Eluxa®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ELUXA® (ELUXA)

Skład:

substancja czynna: apixaban;

1 tabletka zawiera 2,5 mg apixabanu;

substancje pomocnicze: laktoza, celuloza mikrokryształowa usilikonizowana, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, sodowy laurylosiarczan, stearyna magnezu;

otoczka filmowa: Opadry II Yellow 85F220087 (alkohol polivinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tlen游戏副本

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Apiksaban to silny, odwracalny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor aktywnej domeny czynnika Xa, przeznaczony do doustnego przyjmowania. Do działania przeciwzakrzepowego nie wymaga obecności antytrombiny III. Apiksaban hamuje wolny oraz związany z zakrzepem czynnik Xa, a także hamuje aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wpływa bezpośrednio na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek krwi indukowaną przez trombinę. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban przeciwdziała tworzeniu się trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu przeprowadzone na zwierzętach wykazały skuteczność działania przeciwzakrzepowego leku w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej po podaniu dawek, które nie zakłócały procesów hemostazy.

Skutki farmakodynamiczne.

Farmakodynamika apiksabanu odzwierciedla jego mechanizm działania (hamowanie czynnika Xa). W wyniku hamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża czasy protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT). Zmiany parametrów krzepnięcia krwi obserwowane po stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmiennicze, dlatego nie zaleca się ich stosowania do oceny właściwości farmakodynamicznych apiksabanu. W badaniach analizy tworzenia się trombiny apiksaban obniżał endogenne potencjał trombiny — ilościowy wskaźnik powstawania trombiny w osoczu krwi człowieka.

Apiksaban wykazuje również aktywność hamowania czynnika Xa, co potwierdzono poprzez obniżenie enzymatycznej aktywności czynnika Xa w wynikach oceny przeprowadzonej przy użyciu różnych komercyjnych testów do wykrywania hamowania aktywności czynnika Xa, choć konkretne wyniki różniły się w zależności od testu. Wyniki badań klinicznych są dostępne wyłącznie dla chromogennego testu Rotachrom® heparin. Aktywność hamowania czynnika Xa wiąże się z stężeniem apiksabanu w osoczu krwi. Zależność ta ma charakter zbliżony do liniowego, a maksymalna aktywność hamowania czynnika Xa obserwowana jest w momencie osiągnięcia szczytowych stężeń apiksabanu w osoczu krwi. Związek pomiędzy stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa ma charakter w przybliżeniu liniowy w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 1 przedstawia przewidywane stężenie równowagowe oraz aktywność hamowania czynnika Xa dla każdego wskazania. U pacjentów, u których stosowano apiksaban w celu zapobiegania żylnej tromboembolii (VTE) po zabiegach endoprotezoplastyki stawu kolanowego lub biodrowego, obserwowano mniej niż 1,6-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowej (NVAF), u których stosowano apiksaban w celu zapobiegania udarom i embolii systemowej, uzyskane wyniki wskazują na mniej niż 1,7-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów, u których stosowano apiksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzepicy tętnicy płucnej (PE) lub w zapobieganiu nawrotom DVT i PE, obserwowano mniej niż 2,2-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym.

Przewidywane stężenie równowagowe apiksabanu oraz aktywność hamowania czynnika Xa

Tabela 1

* Dawkowanie dostosowano dla populacji z uwzględnieniem 2 z 3 kryteriów redukcji dawki w badaniu ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 razy na dobę.

Chociaż leczenie apyksabanem nie wymaga regularnej kontroli ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o poziomie ekspozycji na apyksabana może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można zastosować kalibrowalną metodę ilościowego oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Profilaktyka zatorowości żyłowej (ZTŻp) w przypadku endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego.

Program kliniczny badań apyksabanu został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apyksabanu w profilaktyce zatorowości żyłowej u różnych grup dorosłych pacjentów poddawanych planowej wymianie stawu biodrowego lub kolanowego. Ogółem 8464 pacjentów zostało zrandomizowanych w dwóch podstawowych, podwójnie ślepych, wielonarodowych badaniach porównujących stosowanie 2,5 mg apyksabanu doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów) i enoksaparyny 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów). Do ogólnej liczby wliczono 1262 pacjentów w wieku ≥75 lat (w tym 618 w grupie leczonej apyksabanem), 1004 pacjentów z niską masą ciała (≤60 kg) (w tym 499 w grupie leczonej apyksabanem), 1495 pacjentów z indeksem masy ciała ≥33 kg/m² (w tym 743 w grupie leczonej apyksabanem) oraz 415 pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek (w tym 203 w grupie leczonej apyksabanem).

W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej wymianie stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 uczestniczyło 3057 pacjentów poddawanych planowej wymianie stawu kolanowego. Uczestnicy otrzymywali albo 2,5 mg apyksabanu doustnie dwa razy na dobę (p.o. 2 r. d.), albo 40 mg enoksaparyny raz na dobę podskórnie (s.c. 1 r. d.). Pierwszą dawkę apyksabanu podawano 12–24 godziny po zabiegu, natomiast enoksaparynę zaczynano podawać 9–15 godzin przed rozpoczęciem operacji. Apyksabana i enoksaparynę stosowano w badaniu ADVANCE-3 przez 32–38 dni, a w badaniu ADVANCE-2 – przez 10–14 dni.

Na podstawie wywiadu medycznego 8464 pacjentów uczestniczących w badaniach ADVANCE-3 i ADVANCE-2, u 46% stwierdzono nadciśnienie tętnicze, u 10% – hiperlipidemię, u 9% – cukrzycę, a u 8% – miażdżycę tętnic wieńcowych.

Apyksaban zapewniał istotnie statystycznie większe zmniejszenie częstości występowania punktu końcowego pierwotnego (połączony punkt końcowy obejmujący wszystkie przypadki zakrzepicy żył głębokich i całkowitą śmiertelność) oraz punktu końcowego „Istotne przypadki zatorowości żyłowej” (połączony punkt końcowy obejmujący przypadki zakrzepicy żył głębokich w odcinku proksymalnym, nieśmiertelnej zakrzepicy płucnej oraz zgonów związanych z wystąpieniem zatorowości żyłowej) w porównaniu z enoksaparyną u pacjentów z obu grup – poddawanych planowej wymianie stawu biodrowego i kolanowego (patrz tabela 2).

Wyniki oceny skuteczności w podstawowych badaniach fazy III

Tabela 2

U pacjentów, którym podawano 2,5 mg apyksabanu lub 40 mg enoksaparyny, obserwowano podobne częstości występowania takich punktów końcowych bezpieczeństwa jak silne krwawienie, połączony punkt końcowy silnego oraz klinicznie istotnego niepoważnego krwawienia (KINNK), a także punkt końcowy wszystkich krwawień. Wszystkie kryteria krwawień obejmowały krwawienie z miejsca zabiegu operacyjnego.

W badaniach fazy II i III z udziałem pacjentów, u których przeprowadzano planowane zabiegi wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, ogólna częstość występowania takich niepożądanych zdarzeń jak krwawienie, anemia oraz odchylenia w poziomach transaminaz (np. poziom alaninoaminotransferazy) u pacjentów z grupy leczonych apyksabaniem była liczbowo niższa w porównaniu z grupą leczoną enoksaparyną.

Wśród pacjentów, u których przeprowadzano operacje wymiany stawu kolanowego, w grupie leczonej apyksabaniem w trakcie zaplanowanego okresu leczenia odnotowano 4 przypadki zażylnej embolii płucnej w porównaniu z brakiem przypadków w grupie leczonej enoksaparyną. Nie można wyjaśnić tego zwiększenia liczby przypadków zażylnej embolii płucnej.

Profilaktyka udarów mózgu i zatorów systemowych u dorosłych pacjentów z NFNP.

W programie klinicznym (badanie ARISTOTLE: apyksaban w porównaniu z warfaryną oraz AVERROES: apyksaban w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym) zrandomizowano 23 799 pacjentów, z których 11 927 przydzielono do grup leczonych apyksabaniem. Program został zaprojektowany w taki sposób, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apyksabanu w profilaktyce udarów mózgu i zatorów systemowych u pacjentów z NFNP i obecnością jednego lub kilku dodatkowych czynników ryzyka, a mianowicie:

• wywiad o udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym (TIA);
• wiek ≥ 75 lat;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca;
• objawowa niewydolność serca (klasa ≥ II wg klasyfikacji NYHA).

Badanie ARISTOTLE.

W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 pacjentów; uczestników przydzielano do grup podwójnie ślepego leczenia apyksabaniem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (4,7 %) w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie, zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”) lub warfaryną (docelowy poziom INR w zakresie 2,0–3,0). Pacjenci otrzymywali badany lek średnio przez 20 miesięcy.

Średni wiek uczestników wynosił 69,1 roku, średni wskaźnik CHADS2 to 2,1. W wywiadzie u 18,9 % pacjentów występował udar mózgu lub TIA.

W tym badaniu leczenie apyksabaniem zapewniło statystycznie istotną przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, jakim była profilaktyka udarów mózgu (krwotocznych lub niedokrwiennych) i zatorów systemowych (zob. tabelę 3) w porównaniu z leczeniem warfaryną.

Skuteczność u pacjentów z fibrylacją przedsionków uczestniczących w badaniu ARISTOTLE

Tabela 3

U pacjentów, którzy zostali przydzieleni do grupy leczenia warfaryną, mediana czasu (%), w którym INR utrzymywało się w zakresie 2,0–3,0 w oknie terapeutycznym, wynosiła 66 %.

Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania udaru i zatoru systemowego (w porównaniu z leczeniem warfaryną) przy różnych wartościach średniego czasu w oknie terapeutycznym. Dla najwyższego kwartyla w stosunku do średniej wartości współczynnika ryzyka dla apiksabanie i warfaryny wynosił on 0,73 (95 % CI 0,38, 1,40).

Główne punkty końcowe silnych krwawień i ogólnej śmiertelności analizowano za pomocą wcześniej wybranej strategii hierarchicznej weryfikacji hipotez w celu kontrolowania całkowitego błędu I rodzaju w badaniu. Dla głównych wtórnych punktów końcowych silnych krwawień i ogólnej śmiertelności uzyskano również istotną statystycznie korzyść (patrz tabela 4). Przy dokładniejszej kontroli wartości INR korzyści apiksabanie nad warfaryną w odniesieniu do ogólnej śmiertelności malały.

Punkty końcowe wtórne u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

Tabela 4

*Silne krwawienie, zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy (ISTH).

Całkowita częstość zaprzestania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu ARISTOTLE wynosiła 1,8% przy stosowaniu apyksabanu i 2,6% przy stosowaniu warfaryny.

Wyniki skuteczności w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak indeks CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, przebyte udary, TIA oraz cukrzyca) były zgodne z pierwotnymi wynikami skuteczności dla populacji ogólnej badania.

Częstość występowania istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (w tym krwawienia z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) wynosiła 0,76% rocznie przy stosowaniu apyksabanu i 0,86% rocznie przy stosowaniu warfaryny.

Wskaźnik częstości silnych krwawień w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak indeks CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, przebyte udary, TIA oraz cukrzyca) był zgodny z wynikami dla populacji ogólnej.

Badanie AVERROES.

Ogółem w badaniu AVERROES zrandomizowano 5598 pacjentów, u których nie można było stosować leczenia antagonistami witaminy K (AVK). Uczestnicy badania byli przydzielani do grup leczonych apyksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (6,4%) w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)) albo kwasem acetylosalicylowym (ASA). ASA stosowano raz dziennie w dawce 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%). Dawkę ustalał badacz. Pacjenci otrzymywali badany lek średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,9 roku, średni indeks CHADS2 – 2,0. 13,6% pacjentów miało w wywiadzie udar lub TIA.

Do typowych przyczyn niemożności stosowania terapii AVK zaliczano: niemożność/niskie prawdopodobieństwo osiągnięcia wymaganych poziomów INR w odpowiednim czasie (42,6%), odmowę pacjenta leczenia AVK (37,4%), indeks CHADS2 = 1 oraz zalecenie lekarza nie stosowania leczenia AVK (21,3%), niemożność zapewnienia przestrzegania przez pacjenta zaleceń dotyczących stosowania AVK (15%) oraz trudności/przewidywane trudności w nawiązaniu kontaktu z pacjentem w razie potrzeby natychmiastowej zmiany dawkowania (11,7%).

Badanie AVERROES zostało zakończone przedwcześnie na rekomendację niezależnego Komitetu Monitorującego Dane z powodu uzyskania przekonujących dowodów na obniżenie częstości występowania udarów i embolii ogólnoustrojowych w połączeniu ze sprzyjającym profilem bezpieczeństwa leku.

Całkowita częstość zaprzestania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu AVERROES wynosiła 1,5% przy stosowaniu apyksabanu i 1,3% przy stosowaniu ASA. W tym badaniu leczenie apyksabanem zapewniało statystycznie istotną przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego zapobiegania udarom (hemoragicznym, niedokrwiennym lub nieokreślonym) lub embolii ogólnoustrojowej (patrz tabela 5) w porównaniu ze stosowaniem ASA.

Kluczowe wyniki skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy brali udział w badaniu AVERROES

Tabela 5

* Ocena za pomocą strategii sekwencyjnej weryfikacji hipotez, zaprojektowanej w sposób umożliwiający kontrolę całkowitego błędu typu I w badaniu.

† Punkt końcowy wtórny.

Statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania silnych krwawień przy stosowaniu apiksabanu i ASA nie stwierdzono.

Pacjenci z NFNP z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani wleczniowemu zabiegowi wieńcowemu (WZW)

W badaniu AUGUSTUS – otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie o czynnikowym układzie 2×2 – włączono 4614 pacjentów z NFNP, którzy mieli OZW (43 %) i/lub byli poddani WZW (56 %). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %), stosowanym zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Pacjentów do 14. dnia po OZW i/lub WZW losowano do otrzymywania apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy dziennie (2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli pacjent spełniał dwa lub więcej kryteriów obniżenia dawki; 10 % otrzymywało niższą dawkę) lub leku przeciwzakrzepowemu (LZK) i ASA (81 mg raz dziennie) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, 94 % losowanych pacjentów miało wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a 47 % pacjentów miało wynik > 3 w skali HAS-BLED. Dla pacjentów losowanych do otrzymywania LZK, proporcja czasu w zakresie terapeutycznym (PTZ) (INR 2–3) wynosiła 56 %, przy czym 32 % miało czas poniżej PTZ, a 12 % czas powyżej PTZ.

Pierwotnym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwotnym punktem końcowym była duża lub mała klinicznie istotna krwawa w kryteriach ISTH. W grupie porównawczej apiksabanu i LZK pierwotny punkt końcowy – duża lub mała klinicznie istotna krwawa po 6 miesiącach według kryteriów ISTH – wystąpiła u 241 (10,5 %) i 332 (14,7 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i LZK (WR = 0,69, 95 % CI: 0,58, 0,82, dwustronne p<0,0001 dla nie-inferiorności oraz p<0,0001 dla superiorności). Dla LZK dodatkowa analiza z wykorzystaniem podgrup PTZ wykazała, że najwyższa częstość krwawień była związana z najniższym kwartylem PTZ. Częstość krwawień była porównywalna przy porównywaniu stosowania apiksabanu z LZK w podgrupie z najwyższego kwartylu PTZ.

Przy porównywaniu ASA z placebo pierwotny punkt końcowy – duża lub mała klinicznie istotna krwawa po 6 miesiącach według kryteriów ISTH – wystąpiła u 367 (16,1 %) i 204 (9,0 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo (WR = 1,88, 95 % CI: 1,58, 2,23, dwustronne p<0,0001).

W szczególności u pacjentów otrzymujących leczenie apiksabanem duża lub mała klinicznie istotna krwawa wystąpiła u 157 (13,7 %) i 84 (7,4 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo. U pacjentów otrzymujących leczenie LZK duża lub mała klinicznie istotna krwawa wystąpiła u 208 (18,5 %) i 122 (10,8 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo.

Inne efekty leczenia oceniano jako cel wtórny badania z punktami końcowymi złożonymi.

Przy porównywaniu apiksabanu z LZK, złożony punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – wystąpił u 541 (23,5 %) i 632 (27,4 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i LZK. Złożony punkt końcowy – śmierć lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, trombóza stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił u 170 (7,4 %) i 182 (7,9 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i LZK.

Przy porównywaniu ASA z placebo złożony punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – wystąpił u 604 (26,2 %) i 569 (24,7 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo. Złożony punkt końcowy – śmierć lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, trombóza stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił u 163 (7,1 %) i 189 (8,2 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji

EMANATE – otwarte, wieloośrodkowe badanie, w którym wzięło udział 1500 pacjentów z NFNP, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych lub otrzymywali leczenie krócej niż 48 godzin i u których planowano kardiowersję.

Losowanie pacjentów przeprowadzono w stosunku 1:1 do grup przyjmujących apiksaban lub heparynę i/lub LZK w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Kardiowersję elektryczną i/lub farmakologiczną przeprowadzano po co najmniej 5 dawkach apiksabanu 5 mg dwa razy dziennie (lub 2,5 mg dwa razy dziennie u niektórych pacjentów)* lub co najmniej 2 godziny po dawce załadunkowej 10 mg (lub 5 mg dawki załadunkowej u niektórych pacjentów)*, jeśli konieczne było wcześniejsze przeprowadzenie kardiowersji (* patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W grupie leczenia apiksabanem 342 pacjentów otrzymało dawkę załadunkową (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 otrzymało dawkę 5 mg).

W grupie leczenia apiksabanem (n = 753) nie odnotowano przypadków udaru (0 %), w grupie leczenia heparyną i/lub LZK (n = 747, RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64) zaobserwowano 6 przypadków udaru (0,80 %).

Śmierci (bez określenia przyczyny) w grupie leczenia apiksabanem zaobserwowano u 2 pacjentów (0,27 %), w grupie leczenia heparyną i/lub LZK – u 1 pacjenta (0,13 %). O zdarzeniach zatorowych systemowych nie zgłoszono.

Przypadki silnych i klinicznie istotnych nie-silnych krwawień zaobserwowano odpowiednio u 3 (0,41 %) i 11 (1,50 %) pacjentów w grupie leczenia apiksabanem w porównaniu z 6 (0,83 %) i 13 (1,80 %) pacjentami w grupie leczenia heparyną i/lub LZK.

Przeprowadzone badanie poszukujące wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami leczenia apiksabanem a heparyną i/lub LZK podczas kardiowersji.

Leczenie TUG, leczenie ZT i zapobieganie nawrotom TUG i ZT (ZT)

Program kliniczny (AMPLIFY: apiksaban w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną; AMPLIFY-EXT: apiksaban w porównaniu z placebo) został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w leczeniu TUG i/lub ZT (AMPLIFY) oraz rozszerzonych możliwości leku w zapobieganiu nawrotom TUG i/lub ZT po 6–12 miesiącach leczenia TUG i/lub ZT za pomocą leków przeciwzakrzepowych (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, podwójnie ślepymi, międzynarodowymi badaniami równoległymi prowadzonymi wśród pacjentów z objawowym, przynajmniej częściowym TUG lub objawowym ZT. Wszystkie główne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oceniano przez niezależny komitet na podstawie zamaskowanych danych.

Badanie AMPLIFY.

W badaniu AMPLIFY 5395 pacjentów zostało losowanych do: grupy leczenia apiksabanem doustnie 10 mg dwa razy dziennie przez 7 dni, a następnie apiksabanem doustnie 5 mg dwa razy dziennie przez 6 miesięcy; grupy leczenia enoksaparyną 1 mg/kg dwa razy dziennie podskórnie przez co najmniej 5 dni (do osiągnięcia INR ≥ 2) oraz grupy leczenia warfaryną (docelowy zakres INR 2,0–3,0) doustnie przez 6 miesięcy.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8 % losowanych pacjentów wystąpiły niepowikłane zdarzenia ZT.

U pacjentów, którzy weszli do grupy leczenia warfaryną, średni odsetek PTZ INR 2,0–3,0 wynosił 60,9. Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania nawrotowego objawowego ZT lub zgonów związanych z ZT przy różnych wartościach PTZ. Dla najwyższego kwartylu w stosunku do wartości średniej, stosunek ryzyka dla apiksabanu i enoksaparyny/warfaryny wynosił 0,79 (95 % CI 0,39; 1,61).

W tym badaniu wykazano, że apiksaban nie ustępuje enoksaparynie/warfarynie pod względem złożonego pierwotnego punktu końcowego, jakim była zaklasyfikowana nawrotowa objawowa ZT (TUG lub ZT bez zgonów) lub zgon związany z ZT.

Skuteczność apiksabanu podczas wstępnego leczenia ZT była porównywalna u pacjentów, którzy otrzymywali lek w celu leczenia ZT [względne ryzyko 0,9; 95 % CI (0,5, 1,6)] i TUG [względne ryzyko 0,8; 95 % CI (0,5, 1,3)]. Skuteczność w różnych podgrupach, w tym podgrupach sklasyfikowanych według wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), funkcji nerek, wielkości wskaźnika ZT, lokalizacji skrzepliny TUG oraz wcześniejszego stosowania heparyny dożylnej, była ogólnie podobna.

Głównym pierwotnym punktem końcowym analizy bezpieczeństwa była krwawa. W tym badaniu apiksaban wykazał statystycznie istotne korzyści w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwotnego punktu końcowego bezpieczeństwa [względne ryzyko 0,31, 95 % CI (0,17, 0,55), wartość p <0,0001] (patrz tabela 6).

Wyniki analizy krwawień w badaniu AMPLIFY

Tabela 6

Znaczące krwawienia i NCBK w dowolnym miejscu anatomicznym były zazwyczaj mniejsze w grupie leczonej aptyksabanem w porównaniu z grupą leczoną enoksaparyną/warfaryną. U 6 pacjentów (0,2 %) otrzymujących aptyksaban i u 17 pacjentów (0,6 %) leczonych enoksaparyną/warfaryną wystąpiło znaczące krwawienie przewodu pokarmowego sklasyfikowane według systemu ISTH.

Badanie AMPLIFY-EXT.

W badaniu AMPLIFY-EXT 2482 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia aptyksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie doustnie, do grupy leczenia aptyksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie doustnie lub do grupy placebo przez okres 12 miesięcy po zakończeniu wstępnego leczenia przeciwkrzepliwego trwającego od 6 do 12 miesięcy. Spośród nich 836 pacjentów (33,7 %) uczestniczyło wcześniej w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek pacjentów wynosił 56,7 roku, a u 91,7 % pacjentów objętych randomizacją wystąpiły niezainicjowane zdarzenia TWE.

W tym badaniu obie dawki aptyksabanu wykazały istotne statystycznie korzyści w porównaniu z placebo pod względem podstawowego punktu końcowego, jakim była powtarzająca się objawowa TWE (TUG lub TELA bez skutku śmiertelnego) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz tabela 7).

Wyniki oceny skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

Tabela 7

¥ Wartość p <0,0001.

* U pacjentów, u których wystąpiło więcej niż jedno zjawisko będące częścią złożonego punktu końcowego, w raporcie uwzględniano tylko pierwsze zjawisko (np. jeśli u uczestnika badania wystąpiła najpierw TVG, a następnie ZT, w raporcie odnotowano tylko TVG).

† U niektórych osób mogło wystąpić więcej niż jedno zjawisko, które mogło być uwzględnione w obu klasyfikacjach.

Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowi ZT była stabilna w różnych podgrupach, w tym w podgrupach sklasyfikowanych według takich cech jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała i funkcja nerek.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawienie w okresie leczenia. W tym badaniu częstość istotnych krwawień dla obu dawek apiksabanu nie różniła się istotnie statystycznie od placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania istotnych, nieistotnych krwawień, NDSK oraz wszystkich krwawień między grupami stosującymi apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie a placebo.

Znaczące krwawienie przewodu pokarmowego sklasyfikowane według systemu ISTH zaobserwowano u 1 (0,1%) pacjenta przyjmującego apiksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie, nie zaobserwowano u żadnego pacjenta przyjmującego apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie oraz odnotowano u 1 pacjenta (0,1%) przyjmującego placebo.

Dzieci.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań z udziałem pacjentów z jednej lub więcej podgrup dziecięcych w zakresie tromboembolii żylnej lub tętniczej (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Bezwzględna biodostępność apiksabanu po podaniu dawek do 10 mg włącznie wynosi około 50%. Apiksaban jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest 3–4 godziny po przyjęciu tabletki. Podanie z posiłkiem nie wpływa na AUC ani Cmax apiksabanu po dawce 10 mg. Apiksaban można przyjmować z posiłkiem lub bez niego.

Po doustnym podaniu dawek nie przekraczających 10 mg farmakokinetyka apiksabanu wykazuje charakter liniowy z proporcjonalnym wzrostem ekspozycji. W dawkach ≥ 25 mg apiksaban charakteryzuje się wchłanianiem ograniczonym przez rozpuszczalność oraz obniżoną biodostępnością. Parametrom ekspozycji na apiksaban towarzyszy niska lub umiarkowana zmienność, odzwierciedlana wewnętrzną zmiennością u jednego uczestnika w granicach około 20% współczynnika zmienności (CV) oraz zmiennością między wieloma uczestnikami w granicach około 30% CV.

Po doustnym podaniu 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg zawieszonych w 30 ml wody, ekspozycja była porównywalna z ekspozycją po doustnym podaniu 2 całych tabletek po 5 mg. Po doustnym podaniu 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg z 30 g puree jabłecznego, wartości Cmax i AUC były niższe odpowiednio o 20% i 16% w porównaniu z podaniem 2 całych tabletek po 5 mg.

Obniżenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozdrobnionej tabletki apiksabanu 5 mg zawieszonej w 60 ml 5% wodnego roztworu dekstrozy i podanej przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, którym doustnie podano jedną tabletkę apiksabanu 5 mg.

Biorąc pod uwagę przewidywany profil farmakokinetyczny apiksabanu, charakteryzujący się zależnością proporcjonalną od dawki, wyniki przeprowadzonych badań biodostępności są stosowane do niższych dawek apiksabanu.

Rozkład.

Łączenie z białkami osocza krwi u ludzi wynosi około 87%. Objętość rozkładu wynosi około 21 litrów.

Biotransformacja i wydalanie.

Apiksaban jest wydalany z organizmu kilkoma drogami. Około 25% podanej dawki apiksabanu wydalane jest w postaci metabolitów, przy czym większość metabolitów wydalana jest z kałem. Klirens nerkowy apiksabanu stanowi około 27% całkowitego klirensu. W badaniach klinicznych i przedklinicznych zaobserwowano dodatkową rolę żółciowego i bezpośredniego jelitowego wydalania leku.

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania wynosi około 12 godzin.

Główne drogi biotransformacji to O-demetylacja i hydroksylacja jądra 3-oksopiperdyny. Metabolizm apiksabanu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP3A4/5. Niewielką rolę w metabolizmie leku odgrywają CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2J2. W osoczu krwi człowieka niezmieniony apiksaban jest główną krążącą substancją związaną z tym lekiem. W osoczu krwi nie występują krążące aktywne metabolity leku. Apiksaban jest substratem białek transportowych, P-gp oraz białka oporności raka piersi.

Upośledzenie funkcji nerek.

Upośledzenie funkcji nerek nie wpływało na maksymalne stężenie apiksabanu. Na podstawie oceny klirensu kreatyniny stwierdzono, że wzrost ekspozycji na apiksaban koreluje ze spadkiem funkcji nerek. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) upośledzeniem funkcji nerek stężenie apiksabanu w osoczu krwi w porównaniu z osobami z normalnym klirens kreatyniny wzrastało odpowiednio o 16%, 29% i 44%. Upośledzenie funkcji nerek nie miało istotnego wpływu na związek między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a nasileniem hamowania czynnika Xa.

Upośledzenie funkcji wątroby.

W badaniu, w którym 8 uczestników z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha z indeksem 5 (n = 6) i 6 (n = 2)) oraz 8 uczestników z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha z indeksem 7 (n=6) i 8 (n=2)) porównywano z 16 zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, farmakokinetyka i farmakodynamika pojedynczej dawki apiksabanu (5 mg) nie zmieniała się w obecności upośledzenia funkcji wątroby. Zmiany aktywności hamowania czynnika Xa oraz zmiany PT były porównywalne u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci starsi.

U pacjentów starszych (ponad 65 lat) obserwowano wyższe stężenie leku w osoczu krwi w porównaniu z młodszych pacjentami; średnie wartości AUC u pacjentów starszych były wyższe o około 32% przy braku zmiany Cmax.

Płeć.

Poziom ekspozycji na apiksaban u kobiet był o około 18% wyższy niż u mężczyzn.

Pochodzenie etniczne i przynależność rasowa.

Wyniki badań fazy I wskazują na brak istotnej różnicy w parametrach farmakokinetyki apiksabanu u przedstawicieli rasy europejskiej, mongolskiej i negroidalnej. Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej z udziałem pacjentów otrzymujących apiksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wynikami badań fazy I.

Masa ciała.

Porównując ekspozycję na apiksaban u osób o różnej masie ciała, przy masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja była obniżona o około 30% w porównaniu z masą normalną (65–85 kg), a dla masy ciała poniżej 50 kg charakterystyczny był wzrost ekspozycji o około 30%.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny.

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a niektórymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (aktywność hamowania czynnika Xa, PT, APTT, PT) oceniano po podaniu różnych dawek apiksabanu w szerokim zakresie od 0,5 do 50 mg. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Stosunki parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych u pacjentów otrzymujących apiksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wartościami u zdrowych ochotników.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka zatorowości żył głębokich u dorosłych pacjentach poddanych planowej operacji endoprotezoplastyki stawu kolanowego lub biodrowego.

Profilaktyka udarów mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowym, u których występuje jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak wywiad udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego, wiek 75 lat lub więcej, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, objawowa niewydolność serca (klasa II lub wyższa według klasyfikacji New York Heart Association).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych (informacja dotycząca pacjentów z ZTP i niestabilnością hemodynamiczną zawarta jest w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Klinicznie istotne krwawienie aktywne.

Choroby wątroby powodujące zaburzenia krzepnięcia i klinicznie istotne ryzyko krwawienia.

Stan lub patologia powodujące znaczne ryzyko silnego krwawienia (np. obecna lub niedawno przebyta choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, świeże urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub zabiegi okulistyczne, niedawne krwawienia do wnętrza czaszki, rozpoznane lub podejrzewane złośliwe poszerzenie żył przełyku, malformacje arterio-żylne, tętniaki naczyń, wyraźne wewnątrzkrętowe lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyniowe).

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych, np. heparyny nierytrowej, heparyn o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itd.), pochodnych heparyny (fondaparynuksu itd.), doustnych leków przeciwzakrzepowych (warczaryna, rywaroksaban, dabigatran itd.), z wyjątkiem konkretnych przypadków zmiany terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”): podawanie heparyny nierytrowej w dawkach koniecznych do zapewnienia przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniulę, lub podawanie heparyny nierytrowej podczas ablacji kaniulacyjnej w celu leczenia migotania przedsionków (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i białka P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ketokonazolu (400 mg raz dziennie), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i białka P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniej AUC oraz 1,6-krotnego zwiększenia średniej Cmax apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania leku Eluxa® u pacjentów otrzymujących leczenie systemowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i białka P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Oczekuje się, że substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory CYP3A4 i białka P-gp (np. amiodaron, klaritromycyna, dyltiazem, fluwkonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą mniej intensywnie zwiększać stężenie apiksabanu we krwi. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki apiksabanu przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub białka P-gp. Na przykład dyltiazem (w dawce 360 mg raz dziennie), który jest uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor białka P-gp, powodował 1,4-krotne zwiększenie średniej AUC i 1,3-krotne zwiększenie średniej Cmax apiksabanu. Naproksen (dawka pojedyncza 500 mg) jest inhibitorem białka P-gp, ale nie wpływa na CYP3A4. Ten lek powodował 1,5-krotne zwiększenie średniej AUC i 1,6-krotne zwiększenie średniej Cmax apiksabanu. Klaritromycyna (500 mg, dwa razy dziennie), inhibitor białka P-gp i silny inhibitor CYP3A4, powodowała 1,6-krotne i 1,3-krotne zwiększenie średniej AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio.

Induktory CYP3A4 i białka P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny (silny induktor CYP3A4 i białka P-gp) prowadziło do zmniejszenia średnich wartości AUC i Cmax apiksabanu o około 54% i 42% odpowiednio. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi lekami indukującymi CYP3A4 i białko P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty z rumiankiem) może również prowadzić do obniżenia stężenia apiksabanu we krwi. Korekta dawki apiksabanu nie jest wymagana przy jednoczesnym stosowaniu z tymi lekami. Jednak w celu zapobiegania ZŻT podczas planowej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowym oraz zapobiegania nawrotom ZŻG i ZTP, apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów jednoczesnie przyjmujących silne induktory CYP3A4 i białka P-gp.

Apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZTP u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie systemowe silnymi induktorami CYP3A4 i białka P-gp, ponieważ jego skuteczność może być naruszona (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny (SNRI) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

Ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane, z wyjątkiem konkretnych sytuacji zmiany terapii przeciwzakrzepowej, gdy heparyna nierytrowa jest podawana w dawkach koniecznych do zapewnienia przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniulę, lub heparyna nierytrowa jest podawana podczas ablacji kaniulacyjnej w celu leczenia migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po połączeniu podania enoksaparyny (dawka pojedyncza 40 mg) i apiksabanu (dawka pojedyncza 5 mg) zaobserwowano efekt addytywny w odniesieniu do aktywności anty-Xa.

Przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego (325 mg raz dziennie) nie zaobserwowano istotnych farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z klopidogrelem (75 mg raz dziennie) lub z kombinacją 75 mg klopidogrelu i 162 mg kwasu acetylosalicylowego raz dziennie, lub z prasugrelem (dawka początkowa – 60 mg, kolejna dawka – 10 mg raz dziennie) w badaniach fazy I nie wykazało istotnego wydłużenia modelowego czasu krwawienia ani dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z leczeniem lekami antytrombocytarnymi bez apiksabanu. Wzrost wskaźników krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) był zgodny z efektem apiksabanu stosowanego jako monoterapia.

Naproxen (500 mg), który jest inhibitorem białka P-gp, powodował 1,5-krotne zwiększenie średniej AUC i 1,6-krotne zwiększenie średniej Cmax apiksabanu. Apiksaban powodował odpowiedni wzrost wskaźników krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie naproksenu i apiksabanu nie zmieniało efektu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną działaniem kwasu arachidonowego i nie prowadziło do klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to u niektórych osób może wystąpić bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna na jednoczesne podanie leków antytrombocytarnych i apiksabanu. Lek Eluxa® należy stosować z ostrożnością w połączeniu z SSRI/SNRI, NLPZ, kwasem acetylosalicylowym i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptorów GPIIb/IIIa, dipyridamolem, dekstranem lub sulfapirazolem) lub środkami trombolytycznymi jest ograniczone. Ponieważ te leki zwiększają ryzyko krwawienia, ich jednoczesne stosowanie z lekiem Eluxa® nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki współużywane.

Przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu z atenololem lub famotydyną nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu i 100 mg atenololu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po kolejnym jednoczesnym podaniu obu leków średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były niższe o 15% i 18% odpowiednio w porównaniu z monoterapią. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie wpływało na wartości AUC ani Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne leki.

Badania in vitro wykazały brak hamującego wpływu apiksabanu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) oraz obecność słabego hamującego wpływu na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) w stężeniach znacznie przekraczających stężenia szczytowe w osoczu pacjentów. Apiksaban w stężeniach do 20 µmol/l nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. Dlatego uważa się, że apiksaban nie będzie zmieniać wskaźników klirensu metabolicznego współużywanych leków, których metabolizm zachodzi przy udziale tych enzymów. Apiksaban nie hamuje istotnie aktywności białka P-gp.

Jak opisano poniżej, w badaniach z udziałem zdrowych ochotników apiksaban nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki derywaty, naproksenu ani atenololu.

Derywata. Jednoczesne stosowanie apiksabanu (20 mg raz dziennie) i derywaty, która jest substratem białka P-gp (0,25 mg raz dziennie), nie zmieniało AUC ani Cmax derywaty. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów przez białko P-gp.

Naproksen. Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego NLPZ naproksenu (500 mg) nie wpływało na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol. Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego beta-blokera atenololu (100 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywowany.

Stosowanie węgla aktywowanego zmniejsza poziomy ekspozycji na apiksaban (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwkrzepliwych, pacjenci przyjmujący lek Eluxa® powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów krwawienia. Lek należy stosować ostrożnie w stanach towarzyszących zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać stosowanie leku Eluxa® (patrz sekcja „Reakcje niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu apiksabanu może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można wykorzystać ilościową metodę oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom® (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Istnieje lek do neutralizacji aktywności inhibitora czynnika Xa.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie pacjentów innymi lekami przeciwkrzepliwymi jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie leku Eluxa® jednocześnie z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci jednocześnie przyjmują leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI) lub hamujące wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy (ASA).

Po zabiegu nie zaleca się jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów z migotaniem przedsionków i stanami wymagającymi monoterapii lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko przed rozpoczęciem łączenia tej terapii z apiksabanem.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększyło ryzyko ciężkiego krwawienia związanego z leczeniem apiksabanem – z 1,8% rocznie do 3,4% rocznie, a ryzyko związane z warfaryną – z 2,7% rocznie do 4,6% rocznie. W tym badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1%) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Do badania klinicznego zakwalifikowano pacjentów z migotaniem przedsionków z zespołem wieńcowym i/lub poddanych interwencji wieńcowej z zaplanowanym okresem leczenia inhibitorem P2Y12, z lub bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwkrzepliwym (apiksaban lub AVK) przez 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów przyjmujących apiksaban zwiększyło ryzyko krwawienia masowego lub nie masowego, ale klinicznie istotnego według kryteriów ISTH z 16,4% do 33,1% rocznie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem po przebytym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, którzy mieli wiele współistniejących chorób kardiologicznych i niekardiologicznych i przyjmowali ASA lub kombinację ASA i klopidogrelu, leczenie apiksabanem wiązało się ze znacznym wzrostem ryzyka ciężkiego krwawienia według klasyfikacji ISTH – 5,13% rocznie w porównaniu z grupą placebo, w której ryzyko wynosiło 2,04% rocznie.

Stosowanie leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego.

Doświadczenie w stosowaniu leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z zastawką serca sztuczną.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Eluxa® nie były badane u pacjentów z zastawką serca sztuczną, z lub bez migotania przedsionków. W związku z tym stosowanie apiksabanu w tym przypadku nie jest zalecane.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym.

Doustne leki przeciwkrzepliwe działające bezpośrednio, w tym apiksaban, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zakrzepicy, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów z trzema dodatnimi markerami (antykoagulant watawy, przeciwciała przeciwko kardiolipinie i beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi działającymi bezpośrednio może wiązać się ze zwiększoną częstością nawrotów zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią AVK.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne.

Leczenie lekiem Eluxa® należy przerwać co najmniej 48 godzin przed zaplanowaną operacją lub procedurą inwazyjną z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, w których nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia, oraz procedur, w których ryzyko krwawienia jest nieakceptowalne.

Leczenie lekiem Eluxa® należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zaplanowaną operacją lub procedurą inwazyjną z niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienia są przewidywane jako niewielkie, niegroźne dla danego obszaru lub łatwo kontrolowane.

Jeśli nie można odłożyć operacji lub procedury inwazyjnej, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i stopień pilności zabiegu.

Leczenie lekiem Eluxa® należy wznowić tak szybko, jak to możliwe po zabiegu chirurgicznym lub procedurze inwazyjnej, pod warunkiem że pozwala na to sytuacja kliniczna i podjęto odpowiednie środki zapobiegające krwawieniu (w przypadku kardiowersji patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”).

Pacjentom poddawanym ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków nie trzeba przerywać leczenia lekiem Eluxa® (patrz sekcje „Sposób i dawki stosowania”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Chwilowe przerwanie leczenia lekiem.

Przerywanie leczenia lekami przeciwkrzepliwymi (w tym apiksabanem) z powodu aktywnego krwawienia, planowanej operacji lub procedur inwazyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia zakrzepicy u pacjentów. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli leczenie musi być tymczasowo przerwane (z dowolnego powodu), należy jak najszybciej wznowić przyjmowanie leku.

Analgezja lub punkcja podpajęczynówkowa.

Pacjenci otrzymujący leki przeciwpłytkowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, u których stosuje się analgezję lub punkcję podpajęczynówkową, mają zwiększone ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub podtwardówkowego, który może prowadzić do trwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko wystąpienia tych zjawisk może wzrastać w wyniku stosowania stałych drenów w okresie pooperacyjnym lub jednoczesnego stosowania leków wpływających na krzepnięcie krwi. Stały dren podtwardówkowy lub podpajęczynówkowy należy usunąć co najmniej 5 godzin przed przyjęciem pierwszej dawki leku Eluxa®. Ryzyko może również wzrastać w wyniku traumatycznej lub wielokrotnej punkcji podpajęczynówkowej lub podtwardówkowej. Należy stale monitorować stan pacjentów pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń neurologicznych, należy natychmiast przeprowadzić diagnostykę i leczenie. Przed zabiegiem neuroaksjalnym lekarz powinien rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko dla pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z drenami podtwardówkowymi lub podpajęczynówkowymi. W razie potrzeby takiego stosowania leku należy, opierając się na danych farmakokinetycznych, zachować odstęp czasowy między ostatnim przyjęciem apiksabanu a usunięciem drenu wynoszący 20–30 godzin (czyli dwa razy więcej niż okres półtrwania). Ponadto przed usunięciem drenu należy pominąć co najmniej jedną dawkę apiksabanu. Następną dawkę leku można podać nie wcześniej niż 5 godzin po usunięciu drenu. Jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwkrzepliwych, doświadczenie w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z blokadą neuroaksjalną jest ograniczone. W związku z tym stosowanie apiksabanu u tych pacjentów wymaga szczególnej ostrożności.

Pacjenci z TEP i niestabilnością hemodynamiczną lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej.

Leku Eluxa® nie zaleca się stosować jako alternatywy dla niefrakcjonowanego heparyny u pacjentów z TEP i niestabilnością hemodynamiczną lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową.

Skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu w leczeniu TVG, leczeniu TEP oraz zapobieganiu nawrotom TVG i TEP (VTEl) u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową nie zostały ustalone.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Niektóre dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu we krwi jest podwyższone u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może zwiększać ryzyko krwawienia. W zapobieganiu ZT (VTEp) podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu TVG, leczeniu TEP oraz zapobieganiu nawrotom TVG i TEP (VTEl) apiksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz sekcje „Sposób i dawki stosowania” i „Farmakokinetyka”).

W zapobieganiu udarom i zatorom systemowym u pacjentów z NFNP z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub stężeniem kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg, należy stosować dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania”).

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializę, dlatego apiksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Sposób i dawki stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Z wiekiem może wzrastać ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Lek Eluxa® w połączeniu z ASA należy również stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała.

Obniżona masa ciała (< 60 kg) zwiększa ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Lek Eluxa® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby towarzyszącą zaburzeniom krzepnięcia i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Lek Eluxa® należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B według Childa-Pugha) (patrz sekcje „Sposób i dawki stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza/ aspargianotransferaza (ALT/AST) przekraczające górny limit normy (GLN) więcej niż 2-krotnie) lub z bilirubiną ogólną przekraczającą GLN 1,5-krotnie lub więcej, nie dopuszczano do badań klinicznych. Dlatego lek Eluxa® należy stosować ostrożnie u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i białka P-glikoproteiny (P-gp).

Nie zaleca się przepisywania leku Eluxa® pacjentom, którzy otrzymują systematyczne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te leki mogą dwukrotnie zwiększyć ekspozycję na apiksaban (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) lub nawet więcej przy dodatkowych czynnikach zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenie funkcji nerek).

Interakcje z lekami, które są jednocześnie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie leku Eluxa® z silnymi lekami indukującymi CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenylobarbitalą lub preparatami zioła św. Jana) może prowadzić do obniżenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp obniżało skuteczność antykoagulanta i zwiększało ryzyko krwawienia w porównaniu z monoterapią apiksabanem.

Dla pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują silne induktory CYP3A4 i P-gp, zaleca się poniższe zalecenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”):

• apiksaban należy stosować ostrożnie w zapobieganiu ZT podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom i zatorom systemowym u pacjentów z NFNP oraz w zapobieganiu nawrotom TVG i TEP;
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu TVG i TEP, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona.

Leczenie chirurgiczne złamania kości udowej.

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu u pacjentów poddawanych leczeniu chirurgicznemu złamania kości udowej. W związku z tym stosowanie leku u tych pacjentów nie jest zalecane.

Wskaźniki laboratoryjne.

Wyniki badań krzepnięcia krwi (np. PT, INR i aPTT) zmieniają się zgodnie z mechanizmem działania apiksabanu. Zmiany stwierdzone w wynikach tych badań przy stosowaniu dawek terapeutycznych są niewielkie i bardzo zmienne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Informacja o substancjach pomocniczych.

Lek Eluxa® zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą. Apiksabanu nie zaleca się stosować w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią. Obecnie nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/odrzuceniu leczenia apiksabanem.

Wpływ na funkcję rozrodczą. Badania na zwierzętach, którym podawano apiksaban bezpośrednio, nie wykazały wpływu tego leku na płodność.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów i innych maszyn.

Lek Eluxa® nie wpływa lub prawie nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów i innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Lek Eluxa® należy stosować doustnie, popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.

Dla pacjentów, którzy nie mogą połknąć całych tabletek, tabletki leku Eluxa® można rozdrobnić i zawiesić w wodzie, 5 % roztworze dekstrozy w wodzie lub w soku jabłkowym, a także można zmieszać z puree jabłkowym; następnie lek należy natychmiast zastosować doustnie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletki leku Eluxa® można również rozdrobnić i zawiesić w 60 ml wody lub 5 % roztworze dekstrozy w wodzie i natychmiast podać przez sondę nosowo-żołądkową (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Lek Eluxa® w formie tabletek po rozdrobnieniu jest stabilny w wodzie, 5 % roztworze dekstrozy w wodzie, soku jabłkowym lub puree jabłkowym przez okres do 4 godzin.

Dawkowanie.

Profilaktyka zakrzepicy żylnej w przypadku planowanej endoprotezoplastyki stawu kolanowego lub biodrowego.

Zalecana dawka leku Eluxa® wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy podać 12–24 godziny po zabiegu.

Wybierając moment pierwszego podania leku w ramach tego okna czasowego, lekarze powinni wziąć pod uwagę potencjalną korzyść z wcześniejszego rozpoczęcia stosowania leków przeciwpłytkowych w celu zapobiegania zakrzepicy żylnej oraz potencjalne ryzyko wystąpienia krwawienia popoercyjnego.

Dla pacjentów, którzy przeszli operację zastąpienia stawu biodrowego, zalecana długość leczenia wynosi 32–38 dni, a dla pacjentów, którzy przeszli operację zastąpienia stawu kolanowego – 10–14 dni.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym.

Zalecana dawka leku Eluxa® wynosi 5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Obniżenie dawki.

Dla pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym i co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), zalecana dawka leku Eluxa® wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Leczenie należy prowadzić przez dłuższy okres czasu.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP.

Zalecana dawka leku Eluxa® w leczeniu ZŻG i ZTP wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, maksymalna dawka dobową – 20 mg. Następnie lek należy stosować w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę, maksymalna dawka dobową – 10 mg. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien uwzględniać czynniki ryzyka, które minęły (np. niedawne zabiegi chirurgiczne, urazy, unieruchomienie).

Zalecana dawka leku Eluxa® w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę, maksymalna dawka dobową – 5 mg. Jeśli pacjentowi wskazano profilaktykę nawrotów ZŻG i ZTP, dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę należy zaczynać stosować po zakończeniu 6-miesięcznego cyklu leczenia lekiem Eluxa® w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub cyklu leczenia innym lekiem przeciwkrzepliwym (patrz także „Farmakodynamika”).

Długość całkowitego cyklu leczenia ustala lekarz indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pominięcie dawki.

Jeśli pominięto przyjmowanie leku, pacjent powinien natychmiast przyjąć lek Eluxa® i kontynuować leczenie w zwykłym trybie dwa razy na dobę.

Zamiana leków.

Przejście z dożylnej aplikacji leków przeciwkrzepliwych na leczenie apiksabanem (i odwrotnie) można przeprowadzić w momencie przyjęcia następnej zaplanowanej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.

Przejście z leczenia antagonistami witaminy K na leczenie lekiem Eluxa®.

W przypadku przejścia pacjentów z leczenia antagonistem witaminy K na leczenie lekiem Eluxa®, należy zakończyć stosowanie warfaryny lub innego antagonisty witaminy K i rozpocząć leczenie lekiem Eluxa®, gdy międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) będą < 2,0.

Przejście z leczenia lekiem Eluxa® na leczenie antagonistami witaminy K.

Przy przejściu pacjentów z leczenia lekiem Eluxa® na leczenie antagonistem witaminy K, należy kontynuować przyjmowanie leku Eluxa® przez co najmniej 2 dni po włączeniu antagonisty witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego przyjmowania apiksabanu i antagonisty witaminy K, przed podaniem następnej dawki leku Eluxa® należy określić międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR). Leczenie skojarzone lekiem Eluxa® i antagonistą witaminy K należy kontynuować, aż do osiągnięcia INR ≥ 2,0.

Zaburzenia funkcji nerek.

Dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek obowiązują następujące zalecenia:

• w profilaktyce zakrzepicy żylnej (ZŻŻ) podczas planowanej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ZŻŻp), w leczeniu ZŻG, ZTP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (ZŻŻl) nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”);
• w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym (MPN) i stężeniem kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu, jak opisano powyżej. W przypadku braku innych kryteriów obniżenia dawki (wiek, masa ciała) korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) należy zastosować poniższe zalecenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”):

• w profilaktyce zakrzepicy żylnej (ZŻŻ) podczas planowanej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ZŻŻp), w leczeniu ZŻG, ZTP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (ZŻŻl) apiksaban należy stosować z ostrożnością;
• w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym (MPN) należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializę, dlatego apiksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Lek Eluxa® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi koagulopatii i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Lek Eluxa® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha); tacy pacjenci nie wymagają korekty dawki leku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (ALT/AST przekraczające górne granice normy (GGN) więcej niż 2-krotnie) lub bilirubiny ogólnej (przekraczającej GGN 1,5-krotnie lub więcej) nie byli dopuszczani do udziału w badaniach klinicznych. Dlatego lek Eluxa® należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie czynności wątroby.

Masa ciała.

Profilaktyka zakrzepicy żylnej podczas planowanej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych: nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Migotanie przedsionków niezastawkowe: nie ma potrzeby korekty dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Profilaktyka zakrzepicy żylnej podczas planowanej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych: nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Migotanie przedsionków niezastawkowe: nie ma potrzeby korekty dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci poddawani ablacji katetrowej

Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu podczas ablacji katetrowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci poddawani kardiowersji

Pacjenci z MPN, u których konieczne jest przeprowadzenie kardiowersji, mogą rozpocząć lub kontynuować przyjmowanie apiksabanu.

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwkrzepliwych, należy wykluczyć obecność skrzepliny w lewym przedsionku za pomocą metod wizualizacji (np. echokardiografia przezprzełykowa (TEE) lub tomografia komputerowa (TK)) przed kardiowersją zgodnie z ustalonymi zaleceniami medycznymi.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem należy przepisać 5 mg leku dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek) przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyższe podsekcje „Obniżenie dawki” i „Zaburzenia funkcji nerek”), dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek).

Jeśli konieczna jest kardiowersja, przed przyjęciem 5 dawek apiksabanu należy podać dawkę załadowczą 10 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zmniejszyć do dawki załadowczej 5 mg, a następnie 2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyższe podsekcje „Obniżenie dawki” i „Zaburzenia funkcji nerek”). Dawkę załadowczą należy przyjąć co najmniej 2 godziny przed kardiowersją (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wszystkim pacjentom poddawanym kardiowersji należy potwierdzić, że przyjmowali apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzję o rozpoczęciu i długości leczenia należy podejmować zgodnie z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwkrzepliwych u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezastawkowym (MPN) lub ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub interwencją wieńcową (PCI)

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apiksabanu w zalecanej dawce u pacjentów z MPN w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi – pacjentom z OZW i/lub tym, którzy poddani zostali PCI po osiągnięciu hemostazy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakodynamika”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Eluxa® u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie apiksabanu może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i przeprowadzić badanie w celu ustalenia źródła krwawienia. Należy rozważyć włączenie odpowiedniego leczenia, np. wykonanie hemostazy chirurgicznej, przetoczenie świeżej mrożonej osocza lub zastosowanie środka neutralizującego inhibitora czynnika Xa.

W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych doustne stosowanie apiksabanu zdrowym ochotnikom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3–7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg jeden raz na dobę przez 3 dni) nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych niepożądanych zjawisk.

U zdrowych ochotników stosowanie węgla aktywowanego 2 i 6 godzin po przyjęciu 20 mg apiksabanu prowadziło do zmniejszenia średniego AUC apiksabanu o 50 % i 27 % odpowiednio i nie wpływało na Cmax leku. Stosowanie węgla aktywowanego 2 lub 6 godzin po przyjęciu apiksabanu prowadziło do skrócenia okresu półwylotu apiksabanu, który przy monoterapii wynosił 13,4 godziny, do 5,3 i 4,9 godziny odpowiednio. W związku z tym stosowanie węgla aktywowanego może być pomocne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub przypadkowego przyjęcia tego leku.

W przypadku konieczności neutralizacji antykoagulacji w przypadku krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub niekontrolowanego krwawienia istnieje środek neutralizujący inhibitora czynnika Xa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Można również rozważyć podanie stężonego kompleksu czynników protrombinowych lub rekombinowanego czynnika VIIa. Odwracalność efektów farmakodynamicznych leku Eluxa®, potwierdzona zmianami w analizie tworzenia się trombiny, była widoczna na końcu infuzji i osiągała wartości wyjściowe u zdrowych ochotników w ciągu 4 godzin po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji stężonego kompleksu 4 czynników protrombinowych. Jednak brakuje doświadczenia klinicznego w stosowaniu stężonego kompleksu 4 czynników protrombinowych w celu wyeliminowania krwawienia u osób przyjmujących lek Eluxa®. Brakuje doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa w leczeniu osób przyjmujących apiksaban. Należy rozważyć możliwość ponownego podania rekombinowanego czynnika VIIa oraz doboru dawki w zależności od normalizacji krwawienia.

W przypadku znaczącego krwawienia należy rozważyć możliwość konsultacji z lekarzem hematologiem.

Po jednorazowym podaniu 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa obniżała AUC apiksabanu o 14 % u pacjentów z nerek w stadium końcowym. Dlatego mało prawdopodobne jest, że hemodializa będzie skuteczną metodą leczenia przedawkowania apiksabanu.

Działania niepożądane.

Bezpieczeństwo apyksabanu oceniano w 7 badaniach klinicznych fazy III z udziałem ponad 21 000 pacjentów: ponad 5 000 pacjentów w badaniach VTEp, ponad 11 000 pacjentów w badaniach NVFP oraz ponad 4 000 pacjentów w badaniach leczenia VTE (VTEl); średnie całkowite okresy stosowania wynosiły odpowiednio 20 dni, 1,7 roku i 221 dni (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Częstymi niepożądanymi reakcjami były krwawienia, siniaki, krwawienia z nosa oraz hematoma (profil niepożądanych zdarzeń i częstość, sklasyfikowane według wskazań, przedstawione poniżej).

W trakcie badań VTEp ogólnie u 11% pacjentów przyjmujących apyksabana w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie obserwowano działania niepożądane. Całkowita częstość działań niepożądanych związanych z krwawieniem w badaniach porównujących apyksabana z enoksaparyną wynosiła 10% w grupie otrzymującej apyksabana.

W badaniach NVFP ogólna częstość niepożądanych działań związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apyksabana wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apyksabana z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apyksabana z ASA. W badaniu porównującym apyksabana z warfaryną częstość istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (w tym z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) u pacjentów otrzymujących apyksabana wynosiła 0,76%/rok. Częstość istotnych krwawień wewnątrzgałowych według klasyfikacji ISTH u pacjentów otrzymujących apyksabana wynosiła 0,18%/rok.

W badaniach VTEl ogólna częstość działań niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apyksabana wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apyksabana z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apyksabana z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas stosowania leku Eluxa® w profilaktyce VTE, NVFP, w leczeniu TEP i ZT oraz w zapobieganiu nawrotom ZT i TEP u dorosłych, sklasyfikowane według klas układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1 000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), nieznane (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych informacji).

Z układy krążenia i chłonnego: anemia – często (VTEp, NVFP*, VTEl); trombocytopenia – często (VTEl), rzadko (VTEp, NVFP*).

Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość, obrzęk alergicznym oraz anafilaksja – rzadko (NVFP*, VTEl), bardzo rzadko (VTEp); świąd – rzadko (VTEp, NVFP*, VTEl (w badaniu CV185057 (długoterminowa profilaktyka VTE) przypadków ogólnego świądu nie obserwowano));

obrzęk naczynioruchowy – nieznane (VTEp, NVFP*, VTEl).

Z układy nerwowego: krwawienie do mózgu† – rzadko (NVFP*), bardzo rzadko (VTEl), nieznane (VTEp).

Z układy wzroku: krwawienie do oka (w tym krwawienie spojówek) – często (NVFP*), rzadko (VTEl), bardzo rzadko (VTEp).

Z układy naczyniowego: krwawienia, hematoma – często (VTEp, NVFP*, VTEl); hipotensja (w tym hipotensja podczas procedur) – często (NVFP*), rzadko (VTEp, VTEl); krwawienie do jamy brzusznej – rzadko (NVFP*), nieznane (VTEp, VTEl).

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: krwawienie z nosa – często (NVFP*, VTEl), rzadko (VTEp); krwawienie z płuc – rzadko (NVFP*, VTEl), bardzo rzadko (VTEp); krwawienia z dróg oddechowych – bardzo rzadko (NVFP*, VTEl), nieznane (VTEp).

Z układy pokarmowego: nudności – często (VTEp, NVFP*, VTEl); krwawienie przewodu pokarmowego – często (NVFP*, VTEl), rzadko (VTEp); hematokiezja – rzadko (VTEp, NVFP*, VTEl);

krwawienia z hemoroidów – rzadko (NVFP*, VTEl), nieznane (VTEp); krwawienia z jamy ustnej – często (VTEl), rzadko (NVFP*), nieznane (VTEp); krwawienie z odbytu, krwawienie z dziąseł – często (NVFP*, VTEl), rzadko (VTEp); krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej – bardzo rzadko (NVFP*), nieznane (VTEp, VTEl).

Z układy wątrobowo-żółciowego: odchylenia wyników badań wątrobowych, podwyższenie stężenia AST, podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi – rzadko (VTEp, NVFP*, VTEl); podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy – często (NVFP*, VTEl), rzadko (VTEp); podwyższenie stężenia ALT – często (VTEl), rzadko – (VTEp, NVFP*).

Z układy skóry i tkanki podskórnej: wysypka – często (VTEl), rzadko (NVFP*), nieznane (VTEp); alopecia – rzadko (NVFP*, VTEl), bardzo rzadko (VTEp); wielopostaciowa rumień – bardzo rzadko (NVFP*), nieznane (VTEp, VTEl); zapalenie naczyń skóry – nieznane (VTEp, NVFP*, VTEl).

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: krwawienie do mięśni – rzadko (VTEl), bardzo rzadko (VTEp, NVFP*).

Zaburzenia nerek i układu moczowego: hematuria – często (NVFP*, VTEl), rzadko (VTEp).

Z układy rozrodczego i gruczołów mlekowych: patologiczne krwawienia pochwy, krwawienia z dróg moczowo-płciowych – często (VTEl), rzadko (VTEp, NVFP*).

Zaburzenia ogólne: krwawienie w miejscu podania leku – rzadko (NVFP*, VTEl), nieznane (VTEp).

Badania laboratoryjne: pozytywny wynik testu na krew utajoną – rzadko (NVFP*, VTEl), nieznane (VTEp).

Urazy, zatrucia i powikłania procedur: siniaki – często (VTEp, NVFP*, VTEl); wydzielanie krwiste z rany po zabiegu medycznym (w tym hematoma po zabiegu medycznym, krwawienie z rany pooperacyjnej, hematoma w miejscu nakłucia naczynia oraz krwawienie z miejsca założenia kaniuli), wydzielanie z rany, krwawienie z miejsca cięcia chirurgicznego (w tym hematoma w miejscu cięcia chirurgicznego), krwawienie operacyjne – rzadko (VTEp, NVFP*, VTEl); krwawienie traumatyczne – rzadko (NVFP*, VTEl), nieznane (VTEp).

* NVFP z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka;

† Termin „Krwawienie do mózgu” obejmuje wszystkie krwawienia śródczaszkowe lub śródpajęczynówkowe (np. udar krwotoczny, krwawienia putamenalne, móżdżkowe, do komór mózgu lub podtwardówkowe).

Stosowanie leku Eluxa® może być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub jawnego z dowolnego tkanki lub narządu, co może prowadzić do anemii popołożeniowej. Objawy i ich nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji oraz nasilenia lub zakresu krwawienia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Prosimy pracowników medycznych o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze. Po 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. A.T. „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska 74.