Элтвир

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭЛТВИР (ELTVIR)

Состав:

действующие вещества: эфавиренц, ламивудин, тенофововира дизопроксила фумарат;

1 таблетка содержит 400 мг эфавиренца, 300 мг ламивудина, 300 мг тенофововира дизопроксила фумарата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; натрия лаурилсульфат; оксид железа желтый (Е 172); Opadry II White 85F18422 (спирт поливиниловый (Е 1203); макрогол (Е 1521); диоксид титана (Е 171); тальк (Е 553b)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, овальной формы, двояковыпуклые со скругленными краями, с надписью «Н» с одной стороны и «Е 66» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эфавиренц является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и РНК-независимую активность ДНК-полимеразы путем индукции конформационного изменения, которое приводит к разрушению каталитического участка фермента. Активность эфавиренца не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами. Эфавиренц не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и эукариотические ДНК-полимеразы (такие как полимеразы α, β, γ и δ ДНК человека). Ламивудин, негативный энантиомер 2′-дезокси-3′-тиацидитина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофововир дисопроксил превращается in vivo в тенофовир — аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозинмонофосфата. Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием ламивудина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 конкурентным образом, что приводит к обрыву цепей вирусной ДНК. Оба вещества активны в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также вируса гепатита В.

Антивирусная активность. Антивирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали с использованием ряда клеточных линий, включая моноциты и МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови), методами стандартного анализа чувствительности. Значения ЭК50 составляли 0,003–15 мкМ в отношении типов A–G и вирусов группы О. Антивирусную активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали с использованием клеточных линий Т-лимфобластоидов, первичных моноцитов/макрофагов и МКПК. Значения ЭК50 тенофовира составляли 0,04–8,5 мкМ. Продемонстрирована антивирусная активность в клеточных культурах в отношении типов A, B, C, D, E, F, G и О ВИЧ-1 (значения ЭК50 составляли 0,5–2,2 мкМ).

Резистентность. У значительного числа пациентов, у которых произошла вирусологическая неудача терапии с применением эфавиренца, развивается резистентность к эфавиренцу. Основные мутации затрагивают K103N, G190S/A/E и Y188L; каждая из этих мутаций достаточна для развития высокой степени резистентности. Перекрестная резистентность между эфавиренцем и невирапином или делавирдином является существенной; следовательно, пациенты, у которых произошла вирусологическая неудача терапии с применением любого из этих препаратов, с высокой вероят游戏副本

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве полной схемы лечения инфекции вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых и детей с массой тела не менее 35 кг.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эфавиренцу, ламивудину, тенофовиру дизопроксилу фумарату или к любому вспомогательному веществу препарата.

Нарушение функции печени тяжелой степени (стадия С по шкале Чайлда-Пью).

Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином). Конкуренция эфавиренца за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и потенцированию развития серьезных побочных реакций, угрожающих жизни (например, сердечных аритмий, продолжительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с элбасвиром/гразопревиром из-за ожидаемого значительного снижения концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с вориконазолом, поскольку эфавиренц существенно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренца в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Коррекция дозы эфавиренца в составе комбинированного препарата с фиксированными дозами компонентов невозможна (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с дасабувиром + омбитасвир/паритапревир/ритонавиром. При одновременном применении возможно повышение содержания АЛТ, а также ожидается снижение терапевтического эффекта дасабувира + омбитасвира/паритапревира/ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска снижения концентрации в плазме крови и снижения клинического эффекта эфавиренца.

Применение у пациентов с:

• семейным анамнезом внезапной смерти или врожденным удлинением интервала QTc на электрокардиограммах или с любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc;
• наличием в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или с клинически значимой брадикардией или с застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка;
• серьезными нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией.

Одновременное применение с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (противоаритмические средства).

К таким препаратам относятся:

• антиаритмические средства классов IA и III;
• нейролептики, антидепрессанты;
• некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазол и триазольные противогрибковые средства;
• некоторые антигистаминные препараты, не имеющие седативного эффекта (терфенадин, астемизол);
• цизаприд;
• флекаинид;
• некоторые противомалярийные средства;
• метадон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Элтвир с другими препаратами не проводились. Поскольку в состав препарата входят эфавиренц, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат, могут возникать взаимодействия, наблюдавшиеся при применении этих лекарственных средств по отдельности. Исследования взаимодействий для этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов.

Поскольку препарат Элтвир является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же действующие вещества — ламивудин или тенофовир дизопроксил фумарат. Препарат Элтвир не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эфавиренц. Вследствие сходства с ламивудином этот лекарственный препарат не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом или лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид.

Эфавиренц in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов, могут снижать концентрацию эфавиренца в плазме крови при одновременном применении. Эфавиренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; также наблюдалась ингибирование in vitro, а совокупное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснено.

Экспозиция эфавиренца может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например, с ритонавиром) или пищей (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, ингибирующие такие ферменты, могут приводить к снижению концентраций эфавиренца в плазме крови.

Растительные препараты (например, экстракт гинкго билоба или зверобоя), которые индуцируют эти ферменты, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцем. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендуется.

При одновременном применении с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), конкуренция с эфавиренцем за изофермент CYP3A4 может привести к ингибированию метаболизма и возможности развития серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций (таких как сердечные аритмии, более продолжительный седативный эффект или угнетение дыхания).

Элбасвир/гразопревир

Одновременное применение препарата Элтвир с элбасвиром/гразопревиром противопоказано из-за возможности вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир.

Дасабувир + омбитасвир/паритапревир/ритонавир

Одновременное применение препарата Элтвир с дасабувиром + омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром противопоказано, поскольку может привести к повышению содержания АЛТ, а также ожидается снижение терапевтического эффекта дасабувира + омбитасвира/паритапревира/ритонавира.

Вориконазол

Одновременное применение стандартной дозы эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку Элтвир является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, изменить дозу эфавиренца невозможно; поэтому нельзя применять одновременно вориконазол и Элтвир.

Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования взаимодействия свидетельствуют о том, что вероятность взаимодействия, опосредованного изоферментами системы CYP, ламивудина и тенофовира дизопроксила с другими лекарственными препаратами, низка.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Триметоприм/сульфаметоксазол увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови, но клинически значимое влияние не ожидается; необходим мониторинг пациентов с существенным нарушением функции почек или при применении триметоприма/сульфаметоксазола в высокой дозе (например, при пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii) для своевременного выявления признаков токсического действия ламивудина.

Атазанавир/ритонавир

Данных для обоснования рекомендаций по дозировке атазанавира/ритонавира вместе с фиксированной комбинацией эфавиренц/ламивудин/тенофовир дизопроксил фумарат недостаточно. Следовательно, одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Элтвир не рекомендуется.

Позаконазол

Следует избегать одновременного применения позаконазола и препарата Элтвир, поскольку происходит снижение концентрации позаконазола в плазме крови.

Диданозин

Одновременное применение препарата Элтвир и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Кладрибин

Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, в результате чего существует потенциальный риск снижения эффективности кладрибина в клинических условиях при комбинированном применении этих препаратов. Также имеются клинические данные, свидетельствующие о возможности взаимодействия ламивудина и кладрибина. Следовательно, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг перорального раствора ламивудина приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина на 14 %, 32 % и 36 % (AUC∞) и 28 %, 52 % и 55 % Cmax ламивудина у взрослых. По возможности следует избегать длительного одновременного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотически действующие полиспирты или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактитол, мальтит). Следует рассмотреть возможность более частого мониторинга вирусной нагрузки ВИЧ-1, когда невозможно избежать длительного одновременного применения.

Лекарственные средства, выводящиеся почками

Поскольку ламивудин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение препарата Элтвир с лекарственными средствами, способными ухудшать функцию почек или конкурировать за активную канальцевую секрецию, может приводить к увеличению концентрации в сыворотке крови ламивудина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения препарата Элтвир и лекарственных средств нефротоксического действия. Примерами таких средств, без ограничения указанным, являются аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном его применении пациентом с тенофовиром.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды. Эфавиренц не связывается с рецепторами каннабиноидов. Ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды были сообщены с использованием некоторых скрининговых анализов у неинфицированных и ВИЧ-инфицированных субъектов, получавших эфавиренц. В таких случаях рекомендуется подтверждающее тестирование более специфичным инструментальным методом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата Элтвир и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами (отличными от ингибиторов протеазы) и другими препаратами, не относящимися к антиретровирусным, представлены ниже.

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные препараты

(В принципе, этот препарат обеспечивает полную схему антиретровирусной терапии; однако, ниже описаны взаимодействия с другими антиретровирусными препаратами для обеспечения полноты всей соответствующей информации).

Аналоги нуклеозидов

Эмтрицитабин/ламивудин. Эмтрицитабин и Элтвир не следует применять одновременно из-за сходства между эмтрицитабином и ламивудином и, следовательно, ожидаемого отсутствия аддитивных эффектов (см. раздел «Особенности применения»).

Диданозин (400 мг)/тенофовир. Повышение AUC диданозина на 40-60 %. Риск побочных эффектов, связанных с диданозином (например, панкреатит, лактоацидоз), как представляется, повышается, а клетки CD4 могут значительно уменьшаться при одновременном применении. Также диданозин в дозе 250 мг при одновременном применении с тенофовиром в рамках нескольких различных комбинированных антиретровирусных схем ассоциируется с высоким уровнем вирусологической неудачи. Одновременное применение Элтвира и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Невирапин, этравирин. Одновременное применение не рекомендуется из-за аддитивной токсичности и отсутствия пользы с точки зрения эффективности.

Ингибиторы протеазы

Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг)/эфавиренц. Клинически значимого взаимодействия в равновесном состоянии не было при приеме дважды в сутки. Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир/ритонавир (1400/200 мг)/эфавиренц. Снижение Cmin ампренавира на 36 % в равновесном состоянии. Следует избегать одновременного применения препарата Элтвир и фосампренавира один раз в сутки.

Саквинавир/ритонавир (1000/100 мг)/эфавиренц. Клинически значимого взаимодействия выявлено не было. Данных для обоснования рекомендаций по дозировке саквинавира, с ритонавиром или без него, в комбинации с препаратом Элтвир недостаточно. Одновременное применение саквинавира с ритонавиром или без него не рекомендуется.

Индинавир (800 мг)/эфавиренц (200 мг). Одновременное применение неподдерживаемого индинавира не рекомендуется.

Индинавир/ритонавир (800/100 мг)/эфавиренц. Одновременное применение с поддерживаемым индинавиром рекомендуется только при наличии возможности мониторинга концентрации индинавира в плазме крови.

Ритонавир (500 мг)/эфавиренц (600 мг). Исследование взаимодействия свидетельствует об умеренном повышении AUC как ритонавира, так и эфавиренца. Следует избегать одновременного применения с полной дозой ритонавира из-за низкой переносимости.

Лопинавир/ритонавир. Данных для обоснования рекомендаций по дозировке лопинавира/ритонавира в комбинации с препаратом Элтвир недостаточно. Одновременное применение не рекомендуется.

Атазанавир (400 мг). Одновременное применение препарата Элтвир и неподдерживаемого атазанавира не рекомендуется.

Атазанавир/ритонавир (300/100 мг). Одновременное применение с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут приводить к возникновению побочных реакций, включая нарушения функции почек. Одновременное применение с эфавиренцем не рекомендуется. Одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Элтвир не рекомендуется.

Типранавир/ритонавир. Отсутствуют соответствующие данные о взаимодействии типранавира при применении утвержденной схемы дозирования и эфавиренца. Следует избегать применения препарата Элтвир в комбинации с типранавиром/ритонавиром.

Дарунавир/ритонавир (300/100 мг). Взаимодействие с эфавиренцем и тенофовиром: Элтвир в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к субоптимальным уровням Cmin дарунавира. Если препарат Элтвир применяется в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, комбинацию дарунавира/ритонавира следует применять в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Элтвир (см. ритонавир ниже). Может потребоваться мониторинг функции почек, особенно у пациентов с основным системным заболеванием или заболеванием почек, а также у пациентов, которые применяют нефротоксические препараты.

Антагонисты CCR5

Марафлокс. Концентрации эфавиренца и тенофовира не определялись; влияния не ожидается. Следует ознакомиться с инструкцией на препарат, содержащий марафлокс.

Ингибитор переноса цепи интегразой

Ралтегравир (400 мг). Элтвир и ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозировки.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В

Адефовир дипивоксил. Элтвир не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом из-за ожидаемого отсутствия аддитивного эффекта (см. раздел «Особенности применения»).

Энтекавир. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении препарата Элтвир вместе с энтекавиром не ожидается.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА С

Боцепревир (800 мг). Концентрации боцепревира в плазме крови уменьшаются при одновременном применении с эфавиренцем. Клиническое значение такого наблюдаемого снижения минимальной концентрации боцепревира непосредственно не оценивали.

Телапревир. Если Элтвир и телапревир применять одновременно, доза телапревира должна составлять 1,125 мг с интервалом 8 часов.

Симепревир (150 мг). При одновременном применении симепревира и эфавиренца существенно снижалась концентрация симепревира в плазме крови в результате активации CYP3A эфавиренцем, что может привести к потере терапевтического действия симепревира. Одновременное применение симепревира и препарата Элтвир не рекомендуется.

Элбасвир/гразопревир (50/200 мг). Одновременное применение препарата Элтвир с элбасвиром/гразопревиром противопоказано, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации элбасвира/гразопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4 или P-gp. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции на элбасвир/гразопревир.

Даклатасвир (60 мг). Дозу даклатасвира следует увеличивать до 90 мг один раз в сутки при одновременном применении с препаратом Элтвир.

Дасабувир + омбитасвир/паритапревир/ритонавир. Комбинация схемы, включающей эфавиренц (активатор ферментов) и дасабувир + паритапревир/ритонавир, приводит к повышению содержания АЛТ, вероятно, вследствие активации эфавиренцем. Одновременное применение дасабувира + омбитасвира/паритапревира/ритонавира с препаратом Элтвир противопоказано.

Софосбувир. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия софосбувира с эфавиренцем и тенофовиром отсутствует. Препарат Элтвир и софосбувир можно применять одновременно без коррекции дозы.

Софосбувир/велпатасвир. Одновременное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренца приводит к снижению (примерно на 50 %) системной экспозиции велпатасвира. Одновременное применение со схемами, включающими эфавиренц, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Одновременное применение софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и эфавиренца не рекомендуется, поскольку возможна потеря терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира/воксилапревира.

Ледипасвир/софосбувир. Коррекция дозы не требуется. При увеличении экспозиции тенофовира возможно усиление нежелательных реакций, ассоциированных с тенофовиром дизопроксилом, включая нарушения со стороны почек. Необходим тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТИБИОТИКИ

Кларитромицин (500 мг). Клиническая значимость изменений показателей экспозиции кларитромицина, если и существует, неизвестна. При одновременном применении препаратов у здоровых добровольцев кожные высыпания были частыми. При возможности следует рассмотреть целесообразность замены кларитромицина на азитромицин.

Азитромицин (600 мг). Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий отсутствует. Коррекция дозы обоих препаратов не требуется.

Рифампицин (600 мг). Недостаточно данных для рекомендаций по дозировке рифампицина в комбинации с таблетками Элтвир, поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Рифабутин (300 мг). Дозу рифабутина следует повысить на 50 % при одновременном применении с препаратом Элтвир.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Флуконазол (200 мг). Клинически значимого взаимодействия отсутствует. Коррекция дозы обоих препаратов не требуется.

Итраконазол (200 мг). При взаимодействии с эфавиренцем происходило снижение концентраций итраконазола. Следует рассмотреть возможность применения альтернативного противогрибкового препарата.

Позаконазол (400 мг). При взаимодействии с эфавиренцем (400 мг 1 раз в сутки) происходило значительное снижение AUC и Cmax. Одновременного применения позаконазола и препарата Элтвир следует избегать.

Вориконазол (200 мг). Одновременное применение стандартных доз эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку Элтвир является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно Элтвир и вориконазол.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Хлорохин, мефлохин, прогуанил, сульфадоксин, пириметамин. Официальных исследований взаимодействия нет. Лекарственное взаимодействие и безопасность при одновременном применении с эфавиренцем систематически не оценивались. На теоретической основе клинически значимое лекарственное взаимодействие с эфавиренцем маловероятно.

Амодиахин/Артесунат. Исследование взаимодействия (эфавиренец в состоянии динамического равновесия) было прекращено после того, как у первых двух участников произошло бессимптомное, но существенное повышение печеночных ферментов после трехдневного курса амодиахина. Возможное повышение токсического влияния на печень. Следует избегать одновременного применения амодиахина и препарата Элтвир.

Хинин. Официальных исследований взаимодействия не проводили. Метаболическое превращение хинина происходит с участием изофермента CYP3A. При одновременном применении с эфавиренцем возможно снижение экспозиции хинина и снижение противомалярийного действия. При возможности следует использовать альтернативный препарат, а не хинин, в терапии пациентов, получающих Элтвир.

Лумефантрин/галофантрин. Официальных исследований взаимодействия не проводили. Метаболическое превращение этих препаратов происходит с участием изофермента CYP3A; следовательно, при одновременном применении с эфавиренцем возможно снижение экспозиции. При одновременном применении с препаратом Элтвир возможно снижение противомалярийной эффективности. При одновременном применении необходима осторожность.

Артеметер/лумефантрин. При одновременном применении с препаратом Элтвир возможно снижение противомалярийной эффективности. При одновременном применении необходима осторожность.

Артемизинин и его производные. Официальных исследований взаимодействия не проводили. Метаболическое превращение артемизинина и его производных происходит с участием изофермента CYP3A. Следовательно, возможно снижение экспозиции при одновременном применении с эфавиренцем. Эмпирические данные отсутствуют, возможные клинические последствия неизвестны.

Атоваквон и гидрохлорид прогуанила. Одновременного применения атоваквона/прогуанила с препаратом Элтвир при возможности следует избегать.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Карбамазепин. При взаимодействии с эфавиренцем происходило снижение концентраций карбамазепина (индукция CYP3A4) и снижение концентраций эфавиренца (индукция CYP3A4 и CYP2B6). Одновременного применения с препаратом Элтвир следует избегать, если мониторинг концентрации карбамазепина и эфавиренца в плазме крови невозможен.

Фенилтоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450. Исследование взаимодействия не проводили. При применении с эфавиренцем возможно снижение или увеличение концентрации фенилтоина, фенобарбитала и других противосудорожных препаратов, являющихся субстратами изоферментов системы CYP. Следует избегать одновременного применения, если мониторинг концентрации противосудорожных препаратов и эфавиренца в плазме крови невозможен.

Вальпроевая кислота. Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные указывают на отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Элтвир и вальпроевую кислоту можно применять одновременно без коррекции дозы. За состоянием пациентов необходимо наблюдать в отношении контроля судорог.

Вигабатрин, габапентин. Взаимодействия не изучали. Клинически значимые взаимодействия не ожидается, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся только в неизмененном виде с мочой, поэтому маловероятна конкуренция с эфавиренцем за те же метаболические ферменты и пути выведения. Элтвир и вигабатрин можно применять одновременно без коррекции дозы.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Варфарин, аценокумарол. Взаимодействия не изучали. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально могут повышаться или снижаться эфавиренцем. При одновременном применении с препаратом Элтвир может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Сертралин. При одновременном применении препарата Элтвир дозу сертралина повышать в зависимости от клинического ответа.

Пароксетин. Препарат Элтвир и пароксетин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Флуоксетин. Исследование взаимодействия не проводили. Поскольку метаболический профиль флуоксетина подобен таковому пароксетина, то есть существенное ингибирование изоферментов CYP2D6, можно ожидать отсутствия взаимодействия с флуоксетином. Элтвир и флуоксетин можно применять без коррекции дозы.

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и допамина

Бупропион. Дозу бупропиона следует увеличивать с учетом клинического ответа, однако максимальную рекомендованную дозу бупропиона превышать не следует. Необходимость коррекции дозы эфавиренца отсутствует.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем. Повышение фармакокинетических показателей эфавиренца не считается клинически значимым. При одновременном применении с препаратом Элтвир дозу дилтиазема следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на дилтиазем).

Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин. Исследование взаимодействия не проводили. При одновременном применении с эфавиренцем возможно снижение показателей экспозиции блокатора кальциевых каналов, являющегося субстратом изоферментов CYP3A4. Следует мониторить клинический эффект и увеличивать дозу блокатора кальциевых каналов при необходимости.

ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВНИ ЛИПИДОВ

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Аторвастатин. Необходим регулярный мониторинг содержания холестерина и увеличивать дозу аторвастатина при недостаточной эффективности.

Правастатин. Необходим регулярный мониторинг содержания холестерина и увеличивать дозу правастатина при недостаточной эффективности.

Симвастатин. Необходим регулярный мониторинг содержания холестерина и увеличивать дозу симвастатина при недостаточной эффективности.

Розувастатин. Исследование взаимодействия не проводили. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с калом; следовательно, метаболическое взаимодействие с эфавиренцем не ожидается. Элтвир можно применять одновременно с розувастатином без коррекции дозы.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол + норгестамин/эфавиренц. Изменения экспозиции этинилэстрадиола отсутствуют. Левоноргестрел: AUC ↓ 83 %, Cmax ↓ 80 %, Cmin ↓ 86 % (ингибирование метаболического превращения). Норэлгестромин: AUC ↓ 64 %, Cmax ↓ 46 %, Cmin ↓ 82 %. Эфавиренц: клинически значимого взаимодействия отсутствует. В дополнение к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Депомедроксипрогестерона ацетат (ДМПА). Фармакокинетические характеристики и эффективность ДМПА не изменялись при одновременном применении с эфавиренцем. Поскольку имеющаяся информация очень ограничена, в дополнение к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Левоноргестрел (имплант). В рандомизированном исследовании в параллельных группах было продемонстрировано, что у ВИЧ-инфицированных женщин с имплантатом ЛНГ, получавших ЭФВ в составе АРТ, уровень ЛНГ был снижен на 57 % через 48 недель. Кроме того, отсутствие эффективности контрацепции было отмечено у 15 % (3/20) пациенток этой группы. В дополнение к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Этоногестрел (имплант). Исследование взаимодействия не проводили. Можно ожидать снижения экспозиции этоногестрела вследствие ингибирования изоферментов CYP3A эфавиренцем. В течение пострегистрационного периода поступали отдельные сообщения о случаях отсутствия эффективности контрацепции, обеспечиваемой этоногестрелом, у пациенток, получавших эфавиренц. В дополнение к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

ИММУНОСУПРЕССОРЫ

Иммунносупрессоры, метаболизирующиеся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус). Взаимодействия с эфавиренцем не изучали. Можно ожидать снижения экспозиции иммунносупрессантов (CYP3A). Не ожидается, что иммунносупрессанты повлияют на показатели экспозиции эфавиренца. Существует возможность необходимости коррекции дозы иммунносупрессантов. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации иммунносупрессантов в течение по крайней мере двух недель (до достижения динамического равновесия) после начала или завершения терапии с применением препарата Элтвир.

ОПИОИДЫ

Метадон. Следует избегать одновременного применения метадона с препаратом Элтвир из-за риска удлинения интервала QTc. В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных инъекционных наркозависимых пациентов одновременное применение эфавиренца и метадона приводило к снижению плазменных уровней метадона и появлению признаков отмены опиатов. Для облегчения симптомов отмены дозу метадона повышали в среднем на 22 %. Необходим мониторинг для выявления симптомов отмены, при необходимости следует увеличить дозу метадона.

Бупренорфин. Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с эфавиренцем. Хотя экспозиция бупренорфина снижается, симптомов отмены не наблюдалось. При одновременном применении с препаратом Элтвир корректировка дозы бупренорфина может быть не нужна.

Исследования, проводившиеся с другими препаратами. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий, когда эфавиренц применяли вместе с азитромицином, цетиризином, фозампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, зидовудином, антацидами, содержащими гидроксид магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия эфавиренца с другими азольными противогрибковыми средствами (например, кетоконазолом) не изучалась.

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении ламивудина и ставудина, зидовудина и фамцикловира не было.

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила и эмцитрабина и рибавирина не было.

Особенности применения.

Общая информация

Проверку на наличие антител к ВГВ следует предлагать всем пациентам до начала терапии с применением ламивудина и тенофовира дизопроксила (см. ниже «Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Поскольку препарат Элтвир является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же действующие вещества — эфавиренц, ламивудин или тенофовира дизопроксил фумарат.

Вследствие сходства с ламивудином Элтвир не следует применять одновременно с препаратами, содержащими другие аналоги цитидина, такие как эмтрицитабин. Элтвир не следует применять одновременно с препаратами, содержащими адефовира дипивоксил и тенофовира алафенамид.

Одновременное применение препарата Элтвир и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина значительно повышается при одновременном применении с тенофовиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактацидоза, иногда с летальным исходом.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности одновременного применения эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с экстрактами гинко билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с амодиакином не рекомендуется, поскольку экспозиция амодиакина существенно увеличивается при одновременном применении с эфавиренцом. Наблюдались случаи гепатотоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с бедахилином не рекомендуется, поскольку концентрация бедахилина в плазме крови значительно снижается вследствие индукции эфавиренцом изоферментов CYP3A, что может привести к потере терапевтического эффекта бедахилина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность и эффективность применения препарата Элтвир в терапии пациентов, инфицированных туберкулезом/ВИЧ, получающих рифампицин, не оценивались. Данных для обоснования рекомендаций по дозированию рифампицина в комбинации с препаратом Элтвир недостаточно. Следовательно, одновременное применение рифампицина и препарата Элтвир не рекомендуется.

Противовирусные препараты против ВГС

Одновременное применение с симепревиром не рекомендуется, поскольку концентрация симепревира в плазме крови существенно снижается вследствие индукции эфавиренцом изоферментов CYP3A, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с софосбувиром/велтасвиром или софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром не рекомендуется, поскольку концентрация велтасвира в плазме крови существенно снижается вследствие индукции эфавиренцом изоферментов CYP3A, что может привести к потере терапевтического эффекта велтасвира. При одновременном применении тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велтасвиром или софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром, как было показано, повышается концентрация тенофовира в плазме крови. Необходим мониторинг пациентов для своевременного выявления нежелательных реакций на тенофовир у пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир и Элтвир.

При одновременном применении глейкапревира/пирентасвира и эфавиренца возможно существенное снижение концентрации глейкапревира/пирентасвира в плазме крови, в результате чего уменьшается терапевтический эффект препарата. Одновременное применение глейкапревира/пирентасвира и эфавиренца не рекомендуется.

Переход от схемы противовирусного лечения, включающей ингибитор протеазы.

Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, включающей ингибитор протеазы, к применению препарата Элтвир может снижаться ответ на терапию. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать в отношении повышения вирусной нагрузки и (поскольку профиль безопасности применения эфавиренца и ингибиторов протеазы различается) побочных реакций.

Заболевания печени.

Фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Элтвир у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Препарат Элтвир противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 (CYP450), следует с осторожностью применять препарат Элтвир пациентам с нарушениями функции печени легкой степени. За состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать в отношении появления побочных эффектов эфавиренца, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печени.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в ходе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени; за состоянием таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При выявлении признаков обострения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть целесообразность приостановления или отмены дальнейшей терапии.

Реакции со стороны печени.

Имеются сообщения о случаях печеночной недостаточности у пациентов, в анамнезе которых отсутствуют заболевания печени или другие известные факторы риска при получении эфавиренца (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть целесообразность мониторинга уровня печеночных ферментов у пациентов без нарушений печеночных функций в анамнезе и других факторов риска.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ.

В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на препараты, которые применяются.

Возможно повышение уровня трансаминаз через месяцы после начала терапии с применением эфавиренца, такие случаи чаще наблюдаются у пациентов с сопутствующей ВГВ и/или ВГС инфекцией.

Ламивудин и тенофовира дизопроксил активны также и в отношении ВГВ. Следовательно, отмена терапии с применением препарата Элтвир пациентам, одновременно инфицированным ВИЧ и ВГВ, может ассоциироваться с тяжелым внезапным обострением гепатита. Пациентам, одновременно инфицированным ВИЧ и ВГВ, после отмены терапии необходим тщательный мониторинг, клинические и лабораторные обследования, по крайней мере, в течение четырех месяцев после завершения терапии. При необходимости может быть показано восстановление специфической терапии против гепатита В. Пациентам с заболеванием печени или циррозом поздней стадии специфическую терапию против гепатита В следует проводить без перерывов.

Обострение гепатита

Обострение на фоне терапии. Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми, они характеризуются временным увеличением содержания АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусной терапии содержание АЛТ в сыворотке крови может повышаться у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени такие увеличения содержания АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождаются ростом концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией заболевания печени. Для пациентов с циррозом риск декомпенсации заболевания печени после обострения гепатита является более высоким, следовательно, необходим тщательный мониторинг таких пациентов в период проведения терапии.

Обострение после завершения терапии. Также имеются сообщения о внезапных обострениях гепатита у пациентов после завершения терапии в связи с гепатитом В. Обострение после завершения терапии, как правило, ассоциируется с увеличением уровня ДНК ВГВ, в большинстве случаев вмешательство не требуется. Тем не менее имеются сообщения и о тяжелых обострениях, включая летальный исход. Необходим регулярный мониторинг печеночных функций, клинические и лабораторные обследования, по крайней мере, в течение шести месяцев после завершения терапии в связи с гепатитом В. При необходимости может быть показано восстановление специфической терапии против гепатита В. Пациентам с заболеванием печени или циррозом поздней стадии перерывы терапии не рекомендованы, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации печеночного заболевания. Обострение печеночного заболевания является серьезным явлением и может быть летальным для пациентов с декомпенсированным печеночным заболеванием.

Удлинение интервала QTc

При применении эфавиренца наблюдалось удлинение интервала QTc. Пациентам с повышенным риском Torsade de Pointes или тем, кто получает лекарства с известным риском Torsade de Pointes, необходимо рассмотреть альтернативы препарату Элтвир.

Реакции со стороны психики.

О побочных реакциях со стороны психики сообщали у пациентов, которые получали лечение эфавиренцом. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщали о тяжелой депрессии, летальном исходе вследствие суицида, бреде и психозоподобном поведении. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренца, и если это подтвердится, определить, превышает ли польза от продолжения лечения риск.

Симптомы со стороны нервной системы.

О симптомах, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сновидения, часто сообщали у пациентов, которые получали эфавиренц в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата. О головной боли сообщали в ходе исследований ламивудина. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренца, обычно возникали в первые 1–2 дня и исчезали, как правило, через 2–4 недели лечения. Пациентов необходимо проинформировать, что вышеуказанные симптомы, которые часто возникают, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предвещают дальнейшего развития каких-либо симптомов со стороны психики, возникающих реже.

Судороги.

При применении эфавиренца судороги наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, которые получают одновременно антиконвульсанты, метаболизирующиеся преимущественно печенью (такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), могут нуждаться в периодическом мониторинге их уровней в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с эфавиренцом. Профилактические меры необходимо принять для всех пациентов с судорогами в анамнезе.

Нарушения функции почек.

Ламивудин и тенофовира дизопроксил выводятся преимущественно почками путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции. Препарат Элтвир не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно скорректировать дозу ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Сообщали о случаях почечной недостаточности, нарушения функций почек, высокого содержания креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется проверять клиренс креатинина/расчетную оценку клубочковых функций у всех пациентов перед началом терапии и при наличии соответствующих клинических показаний в период проведения терапии с применением препарата Элтвир. Если возможно регулярное проведение проверки содержания креатинина, следует определять расчетную оценку скорости клубочковой фильтрации до начала терапии с применением тенофовира дизопроксила фумарата. Если регулярные проверки содержания креатинина невозможны, экспресс-анализ мочи с использованием индикаторных полосок является полезным для выявления гликозурии или тяжелого нефротоксического воздействия тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов без факторов риска. Проверка содержания креатинина настоятельно рекомендуется пациентам из групп высокого риска (пациенты пожилого возраста, с сопутствующим заболеванием почек, диабетом поздней стадии или неконтролируемой гипертензией, одновременное получение ингибиторов протеазы или других препаратов нефротоксического действия), для выявления и предотвращения дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности. Необходима тщательная оценка соотношения пользы — риска. При возможности у таких пациентов следует проверять также и содержание фосфора в сыворотке крови. Если содержание фосфора в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего препарат, необходима повторная оценка почечных функций в течение одной недели, включая проверку концентрации глюкозы в крови, калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку Элтвир является комбинированным препаратом, и интервал дозирования отдельных компонентов изменен быть не может, дальнейшее применение этого препарата следует отменить пациентам с подтвержденным клиренсом креатинина < 50 мл/мин или снижения содержания фосфора в сыворотке крови до уровня < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Целесообразность перерыва терапии следует рассматривать также и в случаях прогрессирования ухудшения функций почек, если другие причины идентифицированы не были. Если требуется отмена дальнейшего применения одного из компонентов в составе препарата или если необходимо модифицировать дозу, можно применять эфавиренц, ламивудин и тенофовира дизопроксил в форме отдельных препаратов.

Следует избегать применения этого лекарственного препарата в терапии пациентов, которые одновременно получают или получали недавно нефротоксические препараты (например, нестероидные противовоспалительные препараты высокой дозой или многими дозами, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2). Если одновременного применения препарата Элтвир и нефротоксических препаратов избежать невозможно, мониторинг функций почек следует осуществлять еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отсутствует клиническая оценка результатов применения тенофовира дизопроксила в терапии пациентов, которые получают лекарственные препараты, выведение которых происходит теми же почечными путями, включая белки-транспортеры органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или белки, ассоциированные с резистентностью к многим лекарственным средствам (MRP4) (например, цидофовир, известный лекарственный препарат нефротоксического действия). Такие почечные транспортные белки могут отвечать за канальцевую секрецию, а также частично за выведение почками тенофовира и цидофовира. Следовательно, фармакокинетические характеристики этих лекарственных средств, которые выводятся одними почечными путями, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, могут изменяться при их одновременном применении. Без абсолютной необходимости одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними почечными путями, не рекомендуется, если избежать одновременного применения невозможно, мониторинг функций почек следует осуществлять еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Снижение функций почек у пациентов пожилого возраста является более вероятным; следовательно, при применении тенофовира дизопроксила в терапии пожилых пациентов необходима осторожность.

Реакции со стороны кожи.

При отдельном применении компонентов препарата Элтвир сообщали о высыпаниях от легкой до умеренной степени. Высыпания, связанные с применением эфавиренца, обычно исчезали при продолжении лечения. Применение соответствующих антигистаминов и/или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение высыпаний. Тяжелая форма высыпаний, ассоциированная с образованием пузырей, влажной десквамацией или язв, наблюдалась более чем у 1 % пациентов при лечении эфавиренцом. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдались с частотой 0,1 %. Препарат Элтвир следует отменить пациентам с тяжелой формой высыпаний, характеризующейся пузырями, десквамацией, поражением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренца пациентам, которым было отменено другой препарат класса ННИОТ, ограничен. Препарат Элтвир не рекомендуется применять пациентам с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (такими как синдром Стивенса-Джонсона), возникавшими в период применения ННИОТ.

Влияние на кости.

В контролируемом клиническом исследовании снижение минеральной плотности костной ткани позвоночника и изменения биологических маркеров костей, по сравнению с показателями до начала лечения, наблюдались у взрослых пациентов обеих групп, но такие изменения у пациентов из группы получения тенофовира дизопроксила были достоверно больше, чем у пациентов из группы получения препарата сравнения, ставудина (оба препарата — в комбинации с ламивудином и эфавиренцом) через 144 недели. Снижение минеральной плотности костной ткани бедра пациентов этой группы было достоверно больше в течение 96 недель. Тем не менее, в течение 144 недель роста риска переломов и свидетельств клинически значимых аномалий костных тканей не было.

У ВИЧ-инфицированных подростков в возрасте от 12 лет из группы тенофовира дизопроксила средняя скорость увеличения костной массы была меньше, чем у пациентов из группы плацебо. Влияние на рост скелета (рост), как представляется, было отсутствующим. Маркеры обмена костной ткани у пациентов из группы тенофовира дизопроксила свидетельствуют об активном обмене костных тканей, что соответствует эффектам, выявленным у взрослых. С учетом возможного влияния тенофовира дизопроксила на метаболизм костных тканей Элтвир следует применять в терапии пациентов в возрасте до 18 лет только в случаях, когда польза превышает риски (см. раздел «Побочные реакции»).

Аномалии костных тканей (которые нередко являются причиной переломов) могут ассоциироваться с проксимальной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на аномалии костных тканей следует обратиться за консультацией к специалисту.

Остеонекроз.

Хотя считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущения скованности или в случае затруднения движений в суставах.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет весомых доказательств, которые связывают это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные расстройства следует лечить в соответствии с клиническими обстоятельствами.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов, как было показано in vitro и in vivo, вызывают митохондриальные нарушения разной степени тяжести. Имеются сообщения о нарушениях митохондриальных функций у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или после рождения. Согласно сообщениям, основными нежелательными явлениями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Такие явления часто являются временными. Также имеются сообщения о отложенных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномалии поведения). Являются ли неврологические нарушения временными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Любому ребенку, в случае внутриутробного воздействия нуклеозидов и аналогов нуклеотидов, даже ВИЧ-негативному, при наличии соответствующих признаков или симптомов, необходимо дальнейшее наблюдение с определением клинических и лабораторных показателей и полное обследование для выявления возможных нарушений митохондриальных функций. Эти данные не изменяют текущие национальные рекомендации по назначению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострения симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо при необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) при иммунной реактивации; однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Панкреатит

Дальнейшее применение препарата Элтвир следует отменить немедленно при появлении клинических признаков, симптомов или лабораторных аномалий, которые свидетельствуют о развитии панкреатита (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние приема пищи.

Применение препарата Элтвир во время приема пищи может усиливать экспозицию эфавиренца и приводить к росту частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендуется применять натощак, желательно перед сном.

Передача ВИЧ.

Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, в том числе Элтвир, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, которые получают антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение состояния пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Вспомогательные вещества.

Этот лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Данный препарат содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в 1 дозе, что следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с контролем потребления натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Эфавиренц

Имеются сообщения о случаях дефекта нервной трубки у новорожденных, рожденных женщинами, которые получали препарат в течение I триместра беременности. Системный анализ и мета-анализ данных, полученных в когортных обсервационных исследованиях, свидетельствуют об отсутствии увеличения общего риска пороков развития плода, этот вывод основан на результатах более 2000 случаев применения эфавиренца в период беременности по сравнению с результатами при применении других антиретровирусных препаратов. Однако риски для плода не исключены. Исследования эфавиренца на животных свидетельствуют о токсичности для репродуктивной системы, включая выраженный тератогенный эффект.

Тенофовира дизопроксил и ламивудин

Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном воздействии тенофовира дизопроксила и ламивудина по показателям токсичности для репродуктивной системы. Безопасность тенофовира дизопроксила для женщин в период беременности всесторонне не определена. Тем не менее, был осуществлен мониторинг достаточного количества случаев применения в период I триместра беременности, чтобы выявить по крайней мере двукратное увеличение общего риска пороков развития плода. Увеличение частоты случаев пороков развития плода при получении женщинами тенофовира дизопроксила и ламивудина выявлено не было (www.apregistry.com).

Препарат Элтвир не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения эфавиренцем/ламивудином/тенофовира дизопроксила фумаратом.

Кормление грудью.

Было показано, что эфавиренц, ламивудин и тенофовир проникают в грудное молоко. Информация о влиянии эфавиренца, ламивудина и тенофовира на новорожденных/младенцев является недостаточной. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя, поэтому препарат Элтвир не следует применять в период кормления грудью.

Согласно общепринятому правилу, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить детей грудью для исключения передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность.

Отсутствуют данные о влиянии препарата Элтвир на человека. Исследования на животных не показали вредного влияния эфавиренца, ламивудина или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при выполнении работы с другими механизмами не проводили. Однако сообщали о случаях головокружения во время приема эфавиренца и тенофовира дизопроксила фумарата. Эфавиренц может также вызывать ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных занятий, например управления автомобилем или работы с различными механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Способ применения.

Препарат Элтвир применять 1 раз в сутки.

Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Таблетки следует принимать натощак.

Элтвир рекомендуется принимать перед сном для улучшения переносимости эфавиренца с учётом побочных реакций со стороны нервной системы (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозировка.

Взрослые и подростки

Рекомендуемая доза препарата Элтвир составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Препарат Элтвир следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста.

Коррекция дозы. В случае, когда показано прекращение дальнейшей терапии с применением одного из компонентов, входящих в состав препарата Элтвир, или при необходимости модификации дозы, существуют лекарственные средства с изолированным содержанием эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата. (См. Краткие характеристики этих лекарственных средств.)

Почечная недостаточность

Применение препарата Элтвир не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациентам с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированного препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Печёночная недостаточность

Применение препарата Элтвир не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью, поскольку данные для оценки необходимости коррекции дозы являются недостаточными. Пациентам с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс А по классификации Child-Pugh-Turcotte) возможно назначение препарата в обычной рекомендованной дозе (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Необходим тщательный мониторинг пациентов для своевременного выявления нежелательных реакций, в частности, симптомов со стороны нервной системы, связанных с эфавиренцем.

При прекращении дальнейшего применения препарата Элтвир у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и ВГВ, необходим тщательный мониторинг таких пациентов для своевременного выявления обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

При прекращении дальнейшего применения препарата Элтвир следует учитывать длительный период полувыведения эфавиренца, а также длительный период полувыведения тенофовира и ламивудина из клеток. С учётом вариабельности этих показателей у разных пациентов, а также опасений относительно развития резистентности, следует проконсультироваться с рекомендациями в протоколах по лечению пациентов с ВИЧ, а также следует учитывать причины прекращения терапии.

Пропуск очередной дозы и рвота после приёма препарата

Очень важно, чтобы пациент регулярно принимал лекарственное средство, как предписано. Пропуски приёма увеличивают риск развития резистентности к препарату Элтвир, а также снижают его эффективность.

Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата и с момента времени, когда она должна была быть принята, прошло менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат. Если с момента времени приёма прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу — принять в обычное время. Пациентам не следует принимать препарат в двойной дозе.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приёма препарата Элтвир, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приёма препарата, принимать дополнительную таблетку пациенту не следует, следующую дозу — принять в обычное время.

Дети.

Применение препарата Элтвир не рекомендуется пациентам с массой тела менее 35 кг, поскольку данные для оценки необходимости коррекции дозы при применении комбинированного препарата являются недостаточными.

Передозировка.

Симптомы

Некоторые пациенты, случайно принимавшие эфавиренц в дозе 600 мг дважды в сутки, сообщали об усилении симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента возникли неконтролируемые мышечные сокращения.

Специфические симптомы или признаки после острой передозировки ламивудином, помимо указанных в перечне нежелательных явлений, выявлены не были.

Лечение

В случае передозировки необходим мониторинг пациента для выявления признаков токсического воздействия (см. раздел «Побочные реакции»), назначают соответствующее стандартное поддерживающее лечение. Может быть целесообразным применение активированного угля для выведения неабсорбированного эфавиренца. Специфический антидот при передозировке эфавиренцем отсутствует. Поскольку эфавиренц значительно связывается с белками плазмы крови, его существенное выведение из крови путём диализа маловероятно.

Поскольку количество ламивудина, выведенного при (4-часовом) гемодиализе, постоянном амбулаторном перитонеальном диализе и автоматическом перитонеальном диализе, было очень незначительным, неизвестно, обеспечит ли постоянный гемодиализ клиническую пользу при передозировке ламивудина.

Приблизительно 10 % дозы тенофовира выводится при гемодиализе; медиана клиренса тенофовира дизопроксила при гемодиализе составляет 134 мл/мин. Неизвестно, выводится ли тенофовир при перитонеальном диализе.

Побочные реакции.

В контролируемых клинических исследованиях применения эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила в терапии ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдались следующие побочные реакции.

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема, реакциях со стороны нервной и психической систем (включая тяжелую депрессию, завершенные суициды, психозоподобное поведение, судороги); тяжелых печеночных реакциях; панкреатите и лактоацидозе (иногда с летальным исходом).

Также имеются сообщения о редких случаях поражения почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к нарушениям со стороны костей (иногда способствовавшим переломам). Рекомендуется мониторинг функции почек у пациентов, получающих Элтвир (см. раздел «Особенности применения»).

Прием препарата Элтвир во время еды может привести к увеличению экспозиции эфавиренца, что может вызвать повышение частоты побочных реакций.

Ниже приведен перечень побочных реакций, классифицированных как имеющие по меньшей мере возможную причинно-следственную связь с терапией, с распределением по системам органов, классам органов и по частоте. Классификация явлений по частоте следующая: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Кроме того, приведена информация о побочных реакциях, выявленных в пострегистрационный период (категория по частоте «частота неизвестна»). Поскольку о побочных реакциях сообщают добровольно, а размер популяции неизвестен, оценка частоты невозможна. Информация о данных явлениях включена с учетом их потенциальной связи с действующими компонентами в составе препарата Элтвир, а также их серьезности и количества сообщений.

Следующие побочные реакции были выявлены при применении в пострегистрационный период для каждого из отдельных компонентов фиксированной комбинации (эфавиренц, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат). Поскольку о данных реакциях сообщают добровольно в популяции неизвестного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с препаратом. Эти реакции были включены в список в связи с сочетанием их тяжести, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с эфавиренцом, ламивудином и тенофовиром дизопроксил фумаратом.

Эфавиренц

Общие: аллергические реакции, астения, перераспределение/накопление жира.

Со стороны нервной системы: нарушения координации, атаксия, энцефалопатия, нарушения координации и равновесия мозжечка, судороги, гипестезия, парестезия, нейропатия, тремор, головокружение.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, нарушение всасывания.

Сердечно-сосудистые: приливы, сердцебиение.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, миопатия.

Со стороны психики: агрессивные реакции, возбуждение, бред, эмоциональная лабильность, мания, невроз, паранойя, психоз, суицид, кататония.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, шум в ушах.

Ламивудин

Общие: перераспределение/накопление жира в организме.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.

Общие: слабость.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия (включая чистую аплазию эритроцитов и тяжелые анемии, прогрессирующие во время терапии).

Со стороны гепатобилиарной системы: лактоацидоз и стеатоз печени, обострение гепатита В после лечения.

Повышенная чувствительность: анафилаксия, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, повышение КФК, рабдомиолиз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд.

Тенофовир дизопроксил фумарат

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: лактоацидоз, гипокалиемия, гипофосфатемия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, повышение уровня амилазы, боль в животе.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, синдром Фанкони, проксимальная почечная тубулопатия, интерстициальный нефрит (включая острые случаи), нефрогенный несахарный диабет, повышение протеинурии, повышение протеинурии.

Гепатобилиарные нарушения: стеатоз печени, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов (чаще всего АСТ, АЛТ, гамма-ГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: снижение минеральной плотности костной ткани, рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и может способствовать переломам), мышечная слабость, миопатия.

Общие нарушения и состояния в месте введения: астения.

Следующие побочные реакции, указанные выше в разделах по системам органов, могут возникать в результате проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция, гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, гипофосфатемия.

Описание отдельных побочных реакций.

Сыпь. В клинических исследованиях применения эфавиренца сыпь, как правило, характеризовалась как макулопапулезная сыпь легкой и умеренной степени тяжести и возникала в течение первых двух недель после начала лечения эфавиренцем. У большинства пациентов сыпь исчезала в течение одного месяца при продолжении терапии эфавиренцем. Препарат Элтвир можно возобновить пациентам, которые прекратили лечение из-за появления сыпи. При возобновлении лечения препаратом Элтвир рекомендуется применять соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды.

Нарушения функции почек. Поскольку препарат Элтвир может вызывать поражение почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия, как правило, исчезает или улучшается после прекращения применения тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не полностью исчезает, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском почечной недостаточности (например, пациенты с исходными факторами почечного риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, одновременно принимающие нефротоксичные препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная тубулопатия. Возможны следующие нежелательные реакции, указанные в перечне по системам органов выше, в результате проксимальной почечной тубулопатии, связанной с тенофовиром дизопроксил фумаратом: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, иногда способствует переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти явления не классифицируют как имеющие причинно-следственную связь с эфавиренцом, ламивудином и тенофовиром дизопроксилом при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

Психические симптомы. У пациентов с анамнезом психических расстройств повышен риск развития серьезных психических побочных реакций.

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы часто наблюдаются при применении эфавиренца. В контролируемых клинических исследованиях эфавиренца симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени) возникали у 19 % пациентов (тяжелой степени — у 2 %), а 2 % пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы, как правило, возникали в течение первых 1–2 дней лечения эфавиренцем и исчезали через 2–4 недели лечения. Реакции могут возникать чаще при приеме препарата Элтвир одновременно с пищей, возможно, вследствие повышения уровней эфавиренца в плазме крови. Прием препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов.

Печеночная недостаточность при применении эфавиренца. Согласно постмаркетинговому опыту, печеночная недостаточность, включая случаи у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или других факторов риска, иногда имела фульминантное течение, в некоторых случаях прогрессируя до необходимости трансплантации или летального исхода.

Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение препарата Элтвир и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что ведет к повышению риска связанных с диданозином нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, а также уровней липидов крови и глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако период времени до возникновения нарушений был различным, и такие реакции могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Сообщали о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты особых популяций

Дети и подростки

Нежелательные реакции у детей и подростков, получавших терапию с применением препарата тенофовир дизопроксил или ламивудин в виде изолированных препаратов, были схожи с теми, что наблюдались в клинических исследованиях с участием взрослых.

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей и подростков, получавших тенофовир дизопроксил. У ВИЧ-инфицированных подростков, получавших тенофовир дизопроксил, Z-оценка МПКТ была ниже, чем у пациентов из группы плацебо. У ВИЧ-инфицированных детей, переведенных на тенофовир дизопроксил, Z-оценка МПКТ была ниже, чем у пациентов, продолжавших получать схемы со ставудином или зидовудином.

Пациенты пожилого возраста

Результаты применения комбинации эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила в терапии пациентов в возрасте старше 65 лет не изучались. Необходима осторожность, поскольку у пациентов пожилого возраста с большей вероятностью может наблюдаться снижение почечной функции.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией ВГВ или ВГС

В клинические исследования была включена лишь ограниченная группа пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ или ВГС. Профиль нежелательных реакций на эфавиренц, ламивудин и тенофовир дизопроксил у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ или ВГС был схожим с таковым у пациентов, инфицированных ВИЧ, без сопутствующих инфекций.

Однако, как и следовало ожидать для этой группы пациентов, повышение уровней АСТ и АЛТ было более частым, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострение гепатита после завершения терапии

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ клинические и лабораторные признаки гепатита могут возникать после завершения терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-А, ТСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.