Eltvir

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ELTVIR (ELTVIR)

Skład:

Substancje czynne: efawirenz, lamiwudyna, tenofoviru disoproxil fumaran;

1 tabletka zawiera 400 mg efawirenzu, 300 mg lamiwudyny, 300 mg tenofoviru disoproxil fumaranu;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; laktoza, monohydrat; sodowa crospovidona; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu; sodowy laurylosiarczan; tlenek żelaza żółty (E 172); Opadry II White 85F18422 (alkohol poliwinylowy (E 1203); makrogol (E 1521); dwutlenek tytanu (E 171); talk (E 553b)).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka powlekana, od białego do prawie białego koloru, owalna, dwuwypukła ze skośnymi krawędziami, z napisem „H” po jednej stronie i „E 66” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje.

Kod ATX J05A R11.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania. Efavirenz jest nieaktywnym nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNIT)
HIV-1. Efavirenz wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą i blokuje aktywność polimerazy RNA-zależnej i niezależnej od RNA poprzez indukcję zmiany konformacyjnej, która prowadzi do zniszczenia miejsca katalitycznego enzymu. Działanie efavirenzu nie konkuruje z matrycą ani trifosfatanami nukleozydowymi. Efavirenz nie hamuje odwrotnej transkryptazy HIV-2 ani eukariotycznych polimeraz DNA (takich jak polimerazy α, β, γ i δ DNA człowieka). Lamivudyna, negatywny enancjomer 2′-deoksy-3′-tiacytydyny, jest analogiem dideoksynukleozydu. Tenofoviru disoproxil przekształca się in vivo w tenofowir, analog nukleotydowego fosforanu (nukleotydu) monofosforanu adenozyny. Lamivudyna i tenofovir fosforylują się przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio lamivudynę trifosforan i tenofowir difosforan. Lamivudynę trifosforan i tenofowir difosforan hamują w sposób konkurencyjny odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do przerwania łańcuchów wirusowego DNA. Oba związki są aktywne wobec HIV-1 i HIV-2, a także wobec wirusa zapalenia wątroby typu B.

Aktywność przeciwwirusowa. Aktywność przeciwwirusową lamivudyny wobec HIV-1 oceniano za pomocą różnych linii komórkowych, w tym monocytów i PBMC (komórek mononuklearnych krwi obwodowej), metodami standardowych testów wrażliwości. Wartości EC50 wynosiły 0,003–15 µM wobec typów A-G oraz grupy O. Aktywność przeciwwirusową tenofowiru wobec izolatów laboratoryjnych i klinicznych HIV-1 oceniano za pomocą linii komórkowych limfoblastoidalnych typu T, pierwotnych monocytów/makrofagów oraz PBMC. Wartości EC50 tenofowiru wynosiły 0,04–8,5 µM. Wykazano aktywność przeciwwirusową w hodowlach komórkowych wobec typów A, B, C, D, E, F, G i O HIV-1 (wartości EC50 wynosiły 0,5–2,2 µM).

Odporność. U dużej liczby pacjentów, u których wystąpiła wirusologiczna porażka terapii z zastosowaniem efavirenzu, rozwija się oporność na efavirenz. Głównymi mutacjami są K103N, G190S/A/E oraz Y188L; każda z tych mutacji wystarcza do wywołania wysokiego stopnia oporności. Krzyżowa oporność między efavirenzem a nevirapinem lub delawirdyną jest istotna; zatem pacjenci, u których wystąpiła wirusologiczna porażka terapii z zastosowaniem któregoś z tych leków, z dużym prawdopodobieństwem są zakażeni wirusem niewrażliwym również na efavirenz, i odwrotnie. Wraz ze wzrostem liczby mutacji związanych z NNIT zmniejsza się również wrażliwość na etywarynę. Ze względu na długi okres półwydalenia efavirenzu po zakończeniu skutecznej terapii antyretrowirusowej zawierającej efavirenz, trwa okres funkcjonalnej monoterapii efavirenzem. Może to prowadzić do istotnej oporności i zmniejszenia skuteczności efavirenzu, nevirapinu i delawirdyny przy ich przyszłym zastosowaniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W wielu przypadkach porażki leczenia według schematu zawierającego lamivudynę, mutacja M184V pojawia się już na wczesnym etapie. Mutacja M184V powoduje wysoki stopień oporności na lamivudynę (zmniejszenie wrażliwości > 300-krotnie). Replikacja wirusów z mutacją M184V jest gorsza niż replikacja wirusów typu dzikiego. Dane uzyskane in vitro wskazują, że przy kontynuowaniu terapii antyretrowirusowej z lamivudyną pomimo obecności mutacji M184V możliwa jest pozostała aktywność przeciwwirusowa (prawdopodobnie dzięki zmniejszonej zdolności replikacyjnej wirusa). Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Krzyżowa oporność spowodowana mutacją M184V ograniczona jest wyłącznie do leków przeciwwirusowych z klasy inhibitorów nukleozydowych/nukleotydowych. Mutacja M184V powoduje pełną krzyżową oporność na emtrycytabinę. Aktywność przeciwwirusowa zydowudyny i stavudyyny wobec HIV-1 opornego na lamivudynę jest zachowana. Abakawir zachowuje aktywność przeciwwirusową wobec HIV-1 opornego na lamivudynę, wynikającego wyłącznie z mutacji M184V. Mutacja M184V powoduje zmniejszenie wrażliwości na didanozynę o < 4 razy; kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Mutacja K65R pojawia się in vitro podczas hodowli HIV-1 w obecności rosnących stężeń tenofowiru. Może również wystąpić in vivo przy wirusologicznej porażce terapii z zastosowaniem tenofowiru. Mutacja K65R zmniejsza wrażliwość na tenofowir in vitro o około połowę, a także wiąże się z brakiem odpowiedzi na schematy zawierające tenofowir. Mutacja K65R może również wystąpić pod wpływem abakawiru lub didanozyny i prowadzi do zmniejszenia wrażliwości na te leki oraz na lamivudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Wirusy z mutacją K65R zachowują pełną wrażliwość na efavirenz. Dodatkowo, pod wpływem tenofowiru zachodzi substytucja K70E w składzie odwrotnej transkryptazy HIV-1, co prowadzi do nieznacznego zmniejszenia wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, lamivudynę i tenofowir.

U pacjentów z HIV, którzy wyrażają trzy lub więcej analogów tyminy (TAM) z mutacjami M41L lub L210W, obserwowano zmniejszenie wrażliwości na tenofowir.

Wyniki badań klinicznych. Skuteczność indywidualnych składników tego leku kombinowanego o stałych dawkach została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Efavirenz, lamivudyna i tenofowiru disoproxil w formie oddzielnych leków stosowano w różnych schematach terapii kombinowanej. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących kombinacji efavirenzu, lamivudyny i tenofowiru disoproxilu.

Przy stosowaniu tenofowiru disoproxilu i lamivudyny w połączeniu z efavirenzem w leczeniu pacjentów z HIV-1, którzy wcześniej nie byli leczeni, odsetek pacjentów (wymagających leczenia) z RNA-HIV < 50 kopii/ml wynosił 79 % i 68 % po 48 i 144 tygodniach odpowiednio.

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wyników zastosowania kombinacji efavirenzu, lamivudyny i tenofowiru disoproxilu w leczeniu nastolatków.

Farmakokinetyka.

Wpływ pokarmu na efavirenz, lamivudynę i tenofowiru disoproxil fumaran, tabletki, nie był oceniany.

Efavirenz. U pacjentów zakażonych HIV-1 czas osiągnięcia maksymalnej stężenia we krwi wynosił około 3–5 godzin, a równowaga stacjonarna stężenia we krwi osiągana była po 6–10 dniach. Efavirenz wiąże się niemal całkowicie (około 99,5–99,75 %) z białkami osocza krwi, głównie z albuminą. Po podaniu efavirenzu znakowanego 14C, 14–34 % podanej dawki wydzielane było z moczem (głównie w formie metabolitów) oraz 16–61 % wydzielane było z kałem (głównie w niezmienionej formie). Dane badań in vitro wskazują, że CYP3A i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za przemianę metaboliczną efavirenzu. Wykazano, że efavirenz aktywuje systemy enzymatyczne CYP, co prowadzi do aktywacji przemiany metabolicznej samej substancji. Czas trwania okresu terminalnego półwydalenia efavirenzu wynosi 52–76 godzin po podaniu dawki jednorazowej oraz 40–55 godzin przy podawaniu wielokrotnym.

Lamivudyna. Po doustnym podaniu lamivudyny w dawce 2 mg/kg dwa razy dziennie dziewięciu dorosłym pacjentom zakażonym HIV-1, maksymalne stężenie (Cmax) lamivudyny w osoczu krwi wynosiło 1,5 ± 0,5 µg/ml (średnia ± SD). Powierzchnia pod krzywą stężenie we krwi – czas (AUC) oraz Cmax wzrastały proporcjonalnie do dawki doustnej w zakresie 0,25–10 mg/kg, a absolutna biodostępność wynosiła 86 % ± 16 % (średnia ± SD) przy podawaniu 150 mg tabletek przez 12 dorosłych pacjentów oraz 87 % ± 13 % przy podawaniu w formie roztworu doustnego. Wiązanie lamivudyny z białkami osocza krwi jest niskie (< 36 %). Po 12 godzinach od jednorazowego doustnego podania lamivudyny przez sześciu dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, 5,2 % ± 1,4 % (średnia ± SD) podanej dawki wydzielono w formie metabolitów trans-sulfoxidowych z moczem. Większość lamivudyny wydzielana jest z moczem w niezmienionej formie przez białka transportowe kationów organicznych, zaobserwowany czas trwania okresu półwydalenia (t1/2) wynosił 5–7 godzin w większości badań z podaniem jednorazowym, w których próbki osocza pobierano w ciągu 24 godzin po podaniu.

Tenofoviru disoproxil fumaran. Po doustnym podaniu tenofowiru disoproxilu fumaranu w dawce jednorazowej 300 mg przez ochotników zakażonych HIV-1 na czczo, maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu krwi osiągane było po 1,0 ± 0,4 godziny (średnia ± SD), a wartości Cmax oraz AUC wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml oraz 2287 ± 685 ng•godz/ml. Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu tenofowiru disoproxilu fumaranu na czczo wynosi około 25 %. Mniej niż 0,7 % tenofowiru wiąże się z białkami osocza krwi człowieka in vitro, a stopień wiązania nie zależy od stężenia w zakresie 0,01–25 µg/ml. Około 70–80 % tenofowiru podanego dożylnie wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Wydalenie tenofowiru zapewnia filtracja kłębuszkowa oraz aktywna sekrecja kanalikowa; klirens nerkowy u dorosłych z normalną funkcją nerek wynosi 243 ± 33 ml/min (średnia ± SD). Po doustnym podaniu dawki jednorazowej czas trwania okresu terminalnego półwydalenia tenofowiru wynosi około 17 godzin.

Pacjenci z populacji specjalnych

Wiek i płeć

Wskaźniki ekspozycji na tenofowir u pacjentów-adolescentów przyjmujących codziennie tenofowiru disoproxil w dawce 245 mg były podobne do wskaźników u dorosłych przyjmujących codziennie tenofowiru disoproxil w dawce 245 mg.

Badania farmakokinetyczne z udziałem dzieci i osób starszych (65 lat i więcej) nie były prowadzone.

Nie wykazano istotnych ani klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych lamivudyny i tenofowiru wynikających z płci. Ograniczone dane wskazują, że wskaźniki ekspozycji na efavirenz mogą być wyższe u kobiet, jednak tolerancja efavirenzu u kobiet nie jest obniżona.

Rasa

Brak dowodów na potrzebę dostosowania dawki efavirenzu, lamivudyny i tenofowiru disoproxilu fumaranu z powodu wpływu cech etnicznych na parametry farmakokinetyczne.

Niewydolność nerek

Parametry farmakokinetyczne efavirenzu nie były oceniane u pacjentów z niewydolnością nerek. Wiadomo jednak, że mniej niż 1 % podanej dawki efavirenzu wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie, zatem wpływ niewydolności nerek na wskaźniki efavirenzu jest prawdopodobnie minimalny.

Parametry farmakokinetyczne określano po jednorazowym podaniu lamivudyny w dawce 300 mg oraz tenofowiru disoproxilu w dawce 245 mg, w formie oddzielnych leków, pacjentom z różnym stopniem niewydolności nerek, niezakażonym HIV.

Lek Eltvir nie jest zalecany pacjentom z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). Pacjentom z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek wymagane jest dostosowanie schematu dawkowania lamivudyny i tenofowiru disoproxilu fumaranu, co jest niemożliwe przy stosowaniu leku kombinowanego (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niewydolność wątroby

Stosowanie leku Eltvir w terapii pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby wymaga ostrożności (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Eltvir nie powinien być stosowany w terapii pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), jego stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. W badaniu z podaniem efavirenzu w dawce jednorazowej okres półwydalenia podwoił się u jednego pacjenta z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte), co wskazuje na możliwość znacznie większego nagromadzenia. W badaniu z wielokrotnym podawaniem efavirenzu nie stwierdzono istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne efavirenzu u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte) w porównaniu z wartościami w grupie kontrolnej. Dane do oceny wpływu umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby (klasa B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte) na parametry farmakokinetyczne efavirenzu są niewystarczające.

Parametry farmakokinetyczne lamivudyny nie zmieniają się przy pogorszeniu funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność lamivudyny przy obecności dekompensowanego schorzenia wątroby nie były oceniane.

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru oceniano po jednorazowym podaniu tenofowiru disoproxilu w dawce 245 mg pacjentom z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte), niezakażonym HIV. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych tenofowiru u pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu z wartościami u uczestników bez uszkodzenia wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Jako kompletny schemat leczenia infekcji wirusem niedoboru odporności człowieka typu 1 (HIV-1) u dorosłych i dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na efawirenz, lamiwudynę, tenofovir disoproxil fumaran lub którykolwiek składnik pomocniczy leku.

Upośledzenie funkcji wątroby w ciężkim stopniu (stopień C według skali Childa-Pugha).

Stosowanie jednoczesne z terfenadyną, astemizolem, cizaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydyłem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metylergonowiną). Konkurencja efawirenzu o cytochrom P450 (CYP) 3A4 może prowadzić do hamowania metabolizmu i nasilenia poważnych, zagrażających życiu reakcji niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, długotrwałego działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na oczekiwane istotne obniżenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z worykonazolem, ponieważ efawirenz istotnie obniża stężenie worykonazolu w osoczu krwi, a worykonazol istotnie zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Korekty dawki efawirenzu w ramach leku kombinowanego o stałych dawkach składników nie można wykonać (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z dasabuwirem + ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem. W przypadku jednoczesnego stosowania możliwe jest zwiększenie zawartości ALAT, a także oczekiwane obniżenie skuteczności terapeutycznej dasabuwiru + ombitaswiru/paritaprewiru/rytonawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele świetlika (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko obniżenia stężenia w osoczu krwi i zmniejszenia skuteczności klinicznej efawirenzu.

Stosowanie u pacjentów z:

• rodowym wywiadem nagłej śmierci lub wrodzonego wydłużenia odcinka QTc w zapisie EKG lub z dowolnym innym stanem klinicznym znanym jako wydłużenie odcinka QTc;
• wywiadem objawowych zaburzeń rytmu serca lub z klinicznie istotną bradykardią lub z niewydolnością serca z przestojem towarzyszącym zmniejszeniu frakcji wyrzutowej lewej komory;
• poważnymi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Stosowanie jednoczesne z lekami, które znane są z wydłużania odcinka QTc (przeciwarhythmiczne).

Do takich leków należą:

• leki przeciwarhythmiczne z klas IA i III;
• neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne;
• niektóre antybiotyki, w tym niektóre środki z następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, imidazole i triazolowe leki przeciwgrzybicze;
• niektóre leki przeciwhistaminowe nieposiadające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol);
• cizapryd;
• flekajdyna;
• niektóre leki przeciwmalaryczne;
• metadon.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leku Eltvir z innymi lekami nie były prowadzone. Ponieważ do leku Eltvir wchodzą efawirenz, lamiwudyna i tenofovir disoproxil fumaran, mogą występować interakcje obserwowane przy stosowaniu tych leków oddzielnie. Badania interakcji dla tych składników prowadzono z udziałem dorosłych pacjentów.

Ponieważ lek Eltvir jest lekiem kombinowanym, nie należy go stosować jednoczesnie z innymi lekami zawierającymi te same substancje czynne – lamiwudynę lub tenofovir disoproxil fumaran. Leku Eltvir nie należy stosować z lekami zawierającymi efawirenz. Z powodu podobieństwa do lamiwudyny ten lek nie powinien być stosowany jednoczesnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto lek nie powinien być stosowany jednoczesnie z adewofirem dipiwoksylolem lub lekami zawierającymi tenofovir alafenamid.

Efawirenz in vivo indukuje CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Leki, które są substratami tych enzymów, mogą obniżać stężenie efawirenzu w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu. Efawirenz może być induktorem CYP2C19 i CYP2C9; obserwowano również hamowanie in vitro, a całkowity wpływ przy jednoczesnym stosowaniu substratów tych enzymów nie jest ustalony.

Eksponowanie na efawirenz może być nasilane przy jednoczesnym stosowaniu z lekami (np. z rytonawirem) lub z pożywieniem (np. z sokiem grejpfrutowym), które hamują aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Leki, które hamują takie enzymy, mogą prowadzić do obniżenia stężenia efawirenzu w osoczu krwi.

Leki roślinne (np. ekstrakt z ginkgo biloba lub świetlika), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do obniżenia stężenia w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Jednoczesne stosowanie świetlika jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie ekstraktu z ginkgo biloba nie jest zalecane.

Przy jednoczesnym stosowaniu z terfenadyną, astemizolem, cizaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydyłem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metylergonowina), konkurencja z efawirenzem o izoenzym CYP3A4 może prowadzić do hamowania metabolizmu i możliwości rozwoju poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji niepożądanych (takich jak zaburzenia rytmu serca, dłuższe działanie uspokajające lub depresja oddechowa).

Elbaswir/grazoprewir

Jednoczesne stosowanie leku Eltvir z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir.

Dasabuwir + ombitaswir/paritaprewir/rytonawir

Jednoczesne stosowanie leku Eltvir z dasabuwirem + ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do zwiększenia zawartości ALAT, a także oczekiwane jest obniżenie skuteczności terapeutycznej dasabuwiru + ombitaswiru/paritaprewiru/rytonawiru.

Worykonazol

Jednoczesne stosowanie standardowej dawki efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Eltvir jest lekiem kombinowanym o stałej dawce, nie można zmienić dawki efawirenzu; dlatego nie można stosować jednoczesnie worykonazolu i Eltvir.

Badania in vitro oraz badania kliniczne farmakokinetycznych interakcji wskazują, że prawdopodobieństwo interakcji pośrednionej przez izoenzymy układu CYP, lamiwudyny i tenofoviru disoproxilu z innymi lekami jest niskie.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Trimetoprim/sulfametoksazol zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu krwi, ale klinicznie istotny wpływ nie jest oczekiwany; konieczny jest monitoring pacjentów z istotnym zaburzeniem funkcji nerek lub przy stosowaniu trimetoprimu/sulfametoksazolu w wysokiej dawce (np. w związku z zapaleniem płuc spowodowanym Pneumocystis jirovecii) w celu wczesnego wykrycia objawów toksycznego wpływu lamiwudyny.

Atazanawir/rytonawir

Dane do uzasadnienia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru/rytonawiru razem z kombinacją stałej dawki efawirenz/lamiwudyna/tenofovir disoproxil fumaran są niewystarczające. Dlatego jednoczesne stosowanie atazanawiru/rytonawiru i leku Eltvir nie jest zalecane.

Pozakonazol

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i leku Eltvir, ponieważ dochodzi do obniżenia stężenia pozakonazolu w osoczu krwi.

Didanozyna

Jednoczesne stosowanie leku Eltvir i didanozyny nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Kladyrybina

Lamiwudyna in vitro hamuje fosforylację wewnątrzkomórkową kladyrybiny, co może prowadzić do potencjalnego ryzyka obniżenia skuteczności kladyrybiny w warunkach klinicznych przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Istnieją również dane kliniczne wskazujące na możliwość interakcji lamuwudyny i kladyrybiny. Dlatego jednoczesne stosowanie lamuwudyny i kladyrybiny nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Jednoczesne stosowanie roztworu sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) z pojedynczą dawką 300 mg doustnego roztworu lamuwudyny prowadziło do zależnego od dawki obniżenia ekspozycji lamuwudyny o 14 %, 32 % i 36 % (AUC∞) oraz o 28 %, 52 % i 55 % Cmax lamuwudyny u dorosłych. Należy, jeśli to możliwe, unikać długotrwałego jednoczesnego stosowania lamuwudyny z lekami zawierającymi sorbitol lub inne działające osmotycznie polialkohole lub monosacharydowe alkohole (np. ksylitol, manitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć możliwość częstszego monitorowania obciążenia wirusem HIV-1, gdy nie można uniknąć długotrwałego jednoczesnego stosowania.

Leki wydalane przez nerki

Ponieważ lamuwudyna i tenofovir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie leku Eltvir z lekami zdolnymi do pogorszenia funkcji nerek lub konkurencji o aktywną sekrecję kanalikową może prowadzić do wzrostu stężenia w surowicy krwi lamuwudyny, tenofoviru i/lub jednoczesnie stosowanych leków.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Eltvir i leków o działaniu nefrotoksycznym. Przykładami takich leków, bez ograniczenia do wymienionych, są aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Biorąc pod uwagę, że takrolimus może wpływać na funkcje nerek, zalecany jest staranny monitoring przy jednoczesnym stosowaniu z tenofovirem.

Interakcja z testem na kanabinoidy. Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. Fałszywie pozytywne wyniki analizy moczu na kanabinoidy były zgłaszane przy użyciu niektórych testów przesiewowych u poddanych i zakażonych HIV osobach, które przyjmowały efawirenz. W takich przypadkach zaleca się potwierdzenie testem potwierdzającym przy użyciu bardziej specyficznego metody instrumentalnej.

Inne interakcje. Interakcje między składnikami leku Eltvir a inhibitorami proteazy, lekami przeciwwirusowymi (innymi niż inhibitory proteazy) i innymi lekami nieprzeciwwirusowymi przedstawiono poniżej.

LEKI PRZECIWZAKAŻENIOWE

Przeciwwirusowe leki przeciwwirusowe

(W zasadzie ten lek zapewnia pełen schemat terapii przeciwwirusowej; jednakże poniżej opisano interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi w celu zapewnienia pełności całej odpowiedniej informacji).

Analogi nukleozydów

Emtrycytabina/lamiwudyna. Emtrycytabiny i Eltvir nie należy stosować jednoczesnie ze względu na podobieństwo między emtrycytabiną a lamuwudyną i, w związku z tym, oczekiwane brak efektów addytywnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Didanozyna (400 mg)/tenofovir. Zwiększenie AUC didanozyny o 40-60 %. Ryzyko efektów niepożądanych związanych z didanozyną (np. zapalenie trzustki, kwasica mleczanowa) wydaje się zwiększone, a komórki CD4 mogą znacząco się zmniejszać przy jednoczesnym stosowaniu. Ponadto didanozyna w dawce 250 mg przy jednoczesnym stosowaniu z tenofovirem w ramach kilku różnych kombinowanych schematów terapii przeciwwirusowej wiąże się z wysokim poziomem wirusologicznej porażki terapii. Jednoczesne stosowanie Eltvir i didanozyny nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Nevirapin, etravinir. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane ze względu na addytywną toksyczność i brak korzyści z punktu widzenia skuteczności.

Inhibitory proteazy

Fosampranawir/rytonawir (700/100 mg)/efawirenz. Klinicznie istotna interakcja w stanie równowagi była nieobecna przy przyjmowaniu dwa razy dziennie. Korekta dawki nie jest wymagana.

Fosampranawir/rytonawir (1400/200 mg)/efawirenz. Obniżenie Cmin ampranawiru o 36 % w stanie równowagi. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Eltvir i fosampranawiru jeden raz dziennie.

Sakwinawir/rytonawir (1000/100 mg)/efawirenz. Klinicznie istotna interakcja nie została wykryta. Dane do uzasadnienia zaleceń dotyczących dawkowania sakwinawiru, z rytonawirem lub bez, w kombinacji z lekiem Eltvir są niewystarczające. Jednoczesne stosowanie sakwinawiru z rytonawirem lub bez niego nie jest zalecane.

Indynawir (800 mg)/efawirenz (200 mg). Jednoczesne stosowanie niepodsilonego indynawiru nie jest zalecane.

Indynawir/rytonawir (800/100 mg)/efawirenz. Jednoczesne stosowanie z podsilonym indynawirem zalecane jest tylko w przypadku możliwości monitorowania stężenia indynawiru w osoczu krwi.

Rytonawir (500 mg)/efawirenz (600 mg). Badania interakcji wskazują na umiarkowane zwiększenie AUC zarówno rytonawiru, jak i efawirenzu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z pełną dawką rytonawiru ze względu na niską tolerancję.

Lopinawir/rytonawir. Dane do uzasadnienia zaleceń dotyczących dawkowania lopinawiru/rytonawiru w kombinacji z lekiem Eltvir są niewystarczające. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Atazanawir (400 mg). Jednoczesne stosowanie leku Eltvir i niepodsilonego atazanawiru nie jest zalecane.

Atazanawir/rytonawir (300/100 mg). Jednoczesne stosowanie z tenofovirem prowadzi do zwiększenia ekspozycji na tenofovir. Wyższe stężenia tenofoviru mogą prowadzić do wystąpienia reakcji niepożądanych, w tym zaburzeń funkcji nerek. Jednoczesne stosowanie z efawirenzem nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie atazanawiru/rytonawiru i leku Eltvir nie jest zalecane.

Tipranawir/rytonawir. Brak odpowiednich danych o interakcji tipranawiru przy stosowaniu zatwierdzonym schematem dawkowania i efawirenzu. Należy unikać stosowania leku Eltvir w kombinacji z tipranawirem/rytonawirem.

Darunawir/rytonawir (300/100 mg). Interakcja z efawirenzem i tenofovirem: Eltvir w kombinacji z darunawirem/rytonawirem w dawce 800/100 mg raz dziennie może prowadzić do suboptymalnych poziomów Cmin darunawiru. Jeśli lek Eltvir stosuje się w kombinacji z darunawirem/rytonawirem, kombinację darunawiru/rytonawiru należy stosować w dawce 600/100 mg dwa razy dziennie. Darunawir/rytonawir należy stosować z ostrożnością w kombinacji z lekiem Eltvir (patrz rytonawir poniżej). Może być konieczny monitoring funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z podstawowym schorzeniem układowym lub chorobą nerek, a także u pacjentów stosujących leki nefrotoksyczne.

Antagoniści CCR5

Marawirok. Stężenia efawirenzu i tenofoviru nie były określone; wpływ nie jest oczekiwany. Należy zapoznać się z instrukcją dotyczącą leku zawierającego marawirok.

Inhibitor przeniesienia łańcucha integrązy

Raltegrawir (400 mg). Eltvir i raltegrawir można stosować jednoczesnie bez korekty dawkowania.

LEKI PRZECIW WIRUSOWI HEPATYTU B

Adefowiru dipiwoksył. Eltvir nie należy stosować jednoczesnie z adefowirem dipiwoksyłem ze względu na oczekiwany brak efektu addytywnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Entekawir. Klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne przy stosowaniu leku Eltvir razem z entekawirem nie są oczekiwane.

LEKI PRZECIW WIRUSOWI HEPATYTU C

Boceprevir (800 mg). Stężenia bocepreviru w osoczu krwi zmniejszają się przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Kliniczne znaczenie takiego obserwowanego obniżenia minimalnego stężenia bocepreviru nie zostało bezpośrednio ocenione.

Telaprewir. Jeśli Eltvir i telaprewir stosuje się jednoczesnie, dawka telaprewiru powinna wynosić 1125 mg co 8 godzin.

Simeprevir (150 mg). Przy jednoczesnym stosowaniu simepreviru i efawirenzu istotnie zmniejszało się stężenie simepreviru w osoczu krwi w wyniku aktywacji CYP3A przez efawirenz, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego simepreviru. Jednoczesne stosowanie simepreviru i leku Eltvir nie jest zalecane.

Elbaswir/grazoprewir (50/200 mg). Jednoczesne stosowanie leku Eltvir z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir. Ta utrata jest wyjaśniana istotnym obniżeniem stężenia elbaswiru/grazoprewiru w osoczu krwi, spowodowanym indukcją CYP3A4 lub P-gp. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy skonsultować się z instrukcją dotyczącą elbaswiru/grazoprewiru.

Daklataswir (60 mg). Dawkę daklataswiru należy zwiększyć do 90 mg raz dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Eltvir.

Dasabuwir + ombitaswir/paritaprewir/rytonawir. Kombinacja schematu zawierającego efawirenz (aktywator enzymów) i dasabuwir + paritaprewir/rytonawir prowadzi do zwiększenia zawartości ALAT, prawdopodobnie w wyniku aktywacji przez efawirenz. Jednoczesne stosowanie dasabuwiru + ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z lekiem Eltvir jest przeciwwskazane.

Sofosbuvir. Klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna sofosbuviru z efawirenzem i tenofovirem jest nieobecna. Lek Eltvir i sofosbuvir można stosować jednoczesnie bez korekty dawki.

Sofosbuvir/velpataswir. Jednoczesne stosowanie sofosbuviru/velpataswiru i efawirenzu prowadzi do obniżenia (około 50 %) ekspozycji systemowej velpataswiru. Jednoczesne stosowanie ze schematami zawierającymi efawirenz nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Sofosbuvir/velpataswir/woxilaprewir. Jednoczesne stosowanie sofosbuviru/velpataswiru/woxilaprewiru i efawirenzu nie jest zalecane, ponieważ możliwe jest utrata działania terapeutycznego sofosbuviru/velpataswiru/woxilaprewiru.

Ledipaswir/sofosbuvir. Korekta dawki nie jest wymagana. Przy wzroście ekspozycji na tenofovir możliwe jest nasilenie reakcji niepożądanych związanych z tenofovirem disoproxilem, w tym zaburzeń ze strony nerek. Konieczny jest staranny monitoring funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

LEKI PRZECIWMIKROBAKTERIALNE I ANTIBIOTYKI

Klaritromycyna (500 mg). Kliniczne znaczenie zmian wskaźników ekspozycji klaritromycyny, jeśli istnieje, jest nieznane. Przy jednoczesnym stosowaniu leków u zdrowych ochotników wysypki skórne były częste. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastąpienie klaritromycyny azitromycyną.

Azytromycyna (600 mg). Klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne są nieobecne. Korekta dawki obu leków nie jest wymagana.

Ryfampicyna (600 mg). Brak wystarczających danych do zaleceń dotyczących dawkowania ryfampicyny w kombinacji z tabletkami Eltvir, dlatego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Ryfabutyna (300 mg). Dawkę ryfabutyny należy zwiększyć o 50 % przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Eltvir.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

Flukonazol (200 mg). Klinicznie istotna interakcja jest nieobecna. Korekta dawki obu leków nie jest wymagana.

Itakonazol (200 mg). Przy interakcji z efawirenzem dochodziło do obniżenia stężenia itakonazolu. Należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnego leku przeciwgrzybiczego.

Pozakonazol (400 mg). Przy interakcji z efawirenzem (400 mg raz dziennie) dochodziło do istotnego obniżenia AUC i Cmax. Jednoczesnego stosowania pozakonazolu i leku Eltvir należy unikać.

Worykonazol (200 mg). Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Eltvir jest lekiem kombinowanym o stałej dawce, nie można zmienić dawki efawirenzu; dlatego nie można stosować jednoczesnie Eltvir i worykonazolu.

LEKI PRZECIWMAŁARYCZNE

Chlorochina, meflochina, proguanil, sulfadoksyna, pirymetamina. Brak oficjalnych badań interakcji. Interakcje leków i bezpieczeństwo przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem nie były systematycznie oceniane. Teoretycznie małoprawdopodobna jest klinicznie istotna interakcja leków z efawirenzem.

Amodiachina/artesunat. Badanie interakcji (efawirenz w stanie równowagi dynamicznej) zostało przerwane po tym, jak u pierwszych dwóch uczestników wystąpił bezobjawowy, ale istotny wzrost enzymów wątrobowych po trzydniowym cyklu amodiachiny. Możliwe jest nasilenie toksycznego wpływu na wątrobę. Należy unikać jednoczesnego stosowania amodiachiny i leku Eltvir.

Chinina. Oficjalne badania interakcji nie były prowadzone. Przekształcenie metaboliczne chininy odbywa się przy udziale izoenzymu CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem możliwe jest obniżenie ekspozycji chininy i zmniejszenie działania przeciwmalarycznego. Jeśli to możliwe, należy stosować lek alternatywny zamiast chininy w terapii pacjentów przyjmujących Eltvir.

Lumefantryna/halofantryna. Oficjalne badania interakcji nie były prowadzone. Przekształcenie metaboliczne tych leków odbywa się przy udziale izoenzymu CYP3A; zatem przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem możliwe jest obniżenie ekspozycji. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Eltvir możliwe jest obniżenie skuteczności przeciwmalarycznej. Przy jednoczesnym stosowaniu konieczna jest ostrożność.

Artemeter/lumefantryna. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Eltvir możliwe jest obniżenie skuteczności przeciwmalarycznej. Przy jednoczesnym stosowaniu konieczna jest ostrożność.

Artemizynina i jej pochodne. Oficjalne badania interakcji nie były prowadzone. Przekształcenie metaboliczne artemizyniny i jej pochodnych odbywa się przy udziale izoenzymu CYP3A. Zatem możliwe jest obniżenie ekspozycji przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Dane empiryczne są nieobecne, możliwe konsekwencje kliniczne są nieznane.

Atowakwon i chlorek hydrochlorowy proguanilu. Jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguanilu z lekiem Eltvir, jeśli to możliwe, należy unikać.

LEKI PRZECIWUJŚCIOWE

Karbamazepina. Przy interakcji z efawirenzem dochodziło do obniżenia stężenia karbamazepiny (indukcja CYP3A4) i obniżenia stężenia efawirenzu (indukcja CYP3A4 i CYP2B6). Jednoczesnego stosowania z lekiem Eltvir należy unikać, jeśli niemożliwy jest monitoring stężenia karbamazepiny i efawirenzu w osoczu krwi.

Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwułowe, które są substratami izoenzymów CYP450. Badania interakcji nie były prowadzone. Przy stosowaniu z efawirenzem możliwe jest obniżenie lub zwiększenie stężenia fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwułowych, które są substratami izoenzymów układu CYP. Należy unikać jednoczesnego stosowania, jeśli niemożliwy jest monitoring stężenia leków przeciwułowych i efawirenzu w osoczu krwi.

Kwas walproinowy. Brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczone dane wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę kwasu walproinowego. Eltvir i kwas walproinowy można stosować jednoczesnie bez korekty dawki. Pacjentów należy obserwować pod kątem kontroli napadów.

Wigabatryn, gabapentyna. Interakcje nie były badane. Klinicznie istotne interakcje nie są oczekiwane, ponieważ wigabatryn i gabapentyna są wydalane tylko w niezmienionej formie z moczem, dlatego małoprawdopodobna jest konkurencja z efawirenzem o te same enzymy metaboliczne i drogi wydalania. Eltvir i wigabatryn można stosować jednocesnie bez korekty dawki.

ANTYKOAGULANTY

Warfaryna, acenokumarol. Interakcje nie były badane. Stężenia i efekty warfaryny lub acenokumarolu mogą być potencjalnie zwiększane lub obniżane przez efawirenz. Przy jednocesnym stosowaniu z lekiem Eltvir może być konieczna korekta dawki warfaryny lub acenokumarolu.

ANTYDEPRESYJNE

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

Sertalina. Przy jednocesnym stosowaniu leku Eltvir dawkę sertaliny należy zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Paroksetyna. Lek Eltvir i paroksetynę można stosować jednocesnie bez korekty dawki.

Fluoksetyna. Badania interakcji nie były prowadzone. Ponieważ profil metaboliczny fluoksetyny jest podobny do paroksetyny, tj. istotne hamowanie izoenzymów CYP2D6, można oczekiwać takiej samej braku interakcji z fluoksetyną. Eltvir i fluoksetynę można stosować bez korekty dawki.

Inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i dopaminy

Bupropion. Dawkę bupropionu należy zwiększać z uwzględnieniem odpowiedzi klinicznej, jednak maksymalnej zalecanej dawki bupropionu nie należy przekraczać. Konieczność korekty dawki efawirenzu jest nieobecna.

LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE

Inhibitory kanałów wapniowych

Diltiazen. Zwiększenie wskaźników farmakokinetycznych efawirenzu nie jest uważane za klinicznie istotne. Przy jednocesnym stosowaniu z lekiem Eltvir dawkę diltiazenu należy korygować w zależności od odpowiedzi klinicznej (patrz instrukcja do diltiazenu).

Werapamil, felodypina, nifedypina, nikardypina. Badania interakcji nie były prowadzone. Przy jednocesnym stosowaniu z efawirenzem możliwe jest obniżenie wskaźników ekspozycji inhibitora kanałów wapniowych, który jest substratem izoenzymów CYP3A4. Należy monitorować efekt kliniczny i zwiększać dawkę inhibitora kanałów wapniowych w razie potrzeby.

LEKI OBNIŻAJĄCE POZIOM LIPIDÓW

Inhibitory HMG-CoA reduktazy

Atorwastatyna. Konieczny jest regularny monitoring zawartości cholesterolu i zwiększenie dawki atorwastatyny przy niewystarczającej skuteczności.

Pravastatyna. Konieczny jest regularny monitoring zawartości cholesterolu i zwiększenie dawki pravastatyny przy niewystarczającej skuteczności.

Simwastatyna. Konieczny jest regularny monitoring zawartości cholesterolu i zwiększenie dawki simwastatyny przy niewystarczającej skuteczności.

Rozuwastatyna. Badania interakcji nie były prowadzone. Rozuwastatyna jest wydalana głównie w niezmienionej formie z kałem; zatem interakcja metaboliczna z efawirenzem nie jest oczekiwana. Eltvir można stosować jednocesnie z rozuwastatyną bez korekty dawki.

LEKI HORMONALNE PRZECIWZAPŁODNE

Etynoestradiol + norgestamid/efawirenz. Brak zmiany ekspozycji etynoestradiolu. Lenowogestrel: AUC ↓ 83 %, Cmax ↓ 80 %, Cmin ↓ 86 % (hamowanie przemiany metabolicznej). Noręggestromina: AUC ↓ 64 %, Cmax ↓ 46 %, Cmin ↓ 82 %. Efawirenz: klinicznie istotna interakcja nieobecna. Oprócz środków hormonalnych należy stosować wiarygodną metodę barierową antykoncepcji.

Acetylowany medroksyprogesteronu (DMPA). Właściwości farmakokinetyczne i skuteczność DMPA nie zmieniały się przy jednocesnym stosowaniu z efawirenzem. Ponieważ dostępna informacja jest bardzo ograniczona, oprócz środków hormonalnych należy stosować wiarygodną metodę barierową antykoncepcji.

Lewonorgestrel (implant). W randomizowanym badaniu z grupami równoległymi wykazano, że u zakażonych HIV kobiet z implantem LNG, które przyjmowały EFV w ramach ART, poziom LNG był obniżony o 57 % po 48 tygodniach. Ponadto brak skuteczności antykoncepcji został zauważony u 15 % (3/20) pacjentek tej grupy. Oprócz środków hormonalnych należy stosować wiarygodną metodę barierową antykoncepcji.

Etonogestrel (implant). Badania interakcji nie były prowadzone. Można oczekiwać obniżenia ekspozycji etonogestrelu w wyniku hamowania izoenzymów CYP3A przez efawirenz. W okresie pogwarancyjnym napływały pojedyncze doniesienia o przypadkach braku skuteczności antykoncepcji zapewnianej etonogestrelem u pacjentek przyjmujących efawirenz. Oprócz środków hormonalnych należy stosować wiarygodną metodę barierową antykoncepcji.

IMUNOSUPRESORY

Imunosupresory metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus). Interakcje z efawirenzem nie były badane. Można oczekiwać obniżenia ekspozycji immunosupresantów (CYP3A). Nie oczekuje się, że immunosupresory wpłyną na wskaźniki ekspozycji efawirenzu. Istnieje możliwość konieczności korekty dawki immunosupresantów. Zalecany jest staranny monitoring stężenia immunosupresantów przez co najmniej dwa tygodnie (do osiągnięcia stanu równowagi dynamicznej) po rozpoczęciu lub zakończeniu terapii z zastosowaniem leku Eltvir.

OPIOIDY

Metadon. Należy unikać jednocesnego stosowania metadonu z lekiem Eltvir ze względu na ryzyko wydłużenia odcinka QTc. W badaniu z udziałem zakażonych HIV pacjentów uzależnionych od środków iniekcyjnych jednocesne stosowanie efawirenzu i metadonu prowadziło do obniżenia poziomów metadonu w osoczu krwi i wystąpienia objawów odstawienia opioidów. Aby złagodzić objawy odstawienia, dawkę metadonu zwiększono średnio o 22 %. Konieczny jest monitoring w celu wykrycia objawów odstawienia, w razie potrzeby należy zwiększyć dawkę metadonu.

Buprenorfina. Brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej z efawirenzem. Chociaż ekspozycja na buprenorfinę się zmniejsza, objawów odstawienia nie obserwowano. Przy jednocesnym stosowaniu z lekiem Eltvir korekta dawki buprenorfiny może być niepotrzebna.

Badania prowadzone z innymi lekami. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy efawirenz stosowano razem z azytromycyną, ceteryzyną, fosampranawirem/rytonawirem, lorazepanem, zydowudyną, środkami przeciwwymiotnymi zawierającymi wodorotlenek magnezu/aluinium, famotydyną lub flukonazolem. Możliwość interakcji efawirenzu z innymi lekami przeciwwirusowymi (np. ketokonazolem) nie była badana.

Klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne przy jednocesnym stosowaniu lamuwudyny i stawudyyny, zydowudyny i famcyklowiru były nieobecne.

Klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne przy jednocesnym stosowaniu tenofoviru disoproxilu i emtrycytabiny i rybawiryny były nieobecne.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne informacje

Badanie pod kątem obecności przeciwciał przeciwko HBV należy zaproponować wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem lamiwudyny i tenofoviru disoproxilu (patrz poniżej „Pacjenci jednoczesnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby B (HBV) lub C (HCV)ˮ).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

Ponieważ lek Eltvir jest lekiem kombinowanym, nie należy go stosować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi te same substancje czynne – efawirenz, lamiwudyna lub tenofovir disoproxil fumaran.

Ze względu na podobieństwo do lamiwudyny, Eltvir nie powinien być stosowany jednocześnie z lekami zawierającymi inne analogi cytydyny, takie jak emtrycytabina. Eltvir nie powinien być stosowany jednocześnie z lekami zawierającymi adfovir dipiwoksył i tenofovir alafenamid.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Eltvir i didanosyny, ponieważ ekspozycja na didanosynę znacznie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z tenofovirom (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcjiˮ). Pojawiły się doniesienia o rzadkich przypadkach zapalenia trzustki i kwasicy mlekowej, czasem zakończonych śmiercią.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania efawirenzu, lamiwudyny i tenofoviru disoproxilu w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaleca się kombinacji lamiwudyny z kladrybiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcjiˮ).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z ekstraktami ginkgo biloba (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcjiˮ).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z amodiachinem, ponieważ ekspozycja na amodiachin znacznie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Obserwowano przypadki hepatotoksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcjiˮ).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z bedachiliną, ponieważ stężenie bedachiliny we krwi znacznie zmniejsza się w wyniku aktywacji przez efawirenz izoenzymów CYP3A, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania bedachiliny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcjiˮ).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Eltvir w terapii pacjentów zakażonych HIV i gruźlicą, którzy otrzymują ryfampicynę, nie zostały ocenione. Dane uzasadniające rekomendacje dotyczące dawkowania ryfampicyny w połączeniu z lekiem Eltvir są niewystarczające. Dlatego jednoczesne stosowanie ryfampicyny i leku Eltvir nie jest zalecane.

Leki przeciwwirusowe przeciwko HCV

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z simprewirą, ponieważ stężenie simprewiru we krwi znacznie zmniejsza się w wyniku aktywacji przez efawirenz izoenzymów CYP3A, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania simprewiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcjiˮ).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z sofosbuwirem/velpataswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/woxylaprewirem, ponieważ stężenie velpataswiru we krwi znacznie zmniejsza się w wyniku aktywacji przez efawirenz izoenzymów CYP3A, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania velpataswiru. Przy jednoczesnym stosowaniu tenofoviru disoproxilu z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/velpataswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/woxylaprewirem, wykazano wzrost stężenia tenofoviru we krwi. Konieczny jest monitoring pacjentów w celu wczesnego wykrywania niepożądanych reakcji na tenofovir u pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir i Eltvir.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekaprewiru/pibrentaswiru i efawirenzu może dojść do istotnego zmniejszenia stężenia glekaprewiru/pibrentaswiru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia działania terapeutycznego leku. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania glekaprewiru/pibrentaswiru i efawirenzu.

Przejście z schematu leczenia przeciwwirusowego zawierającego inhibitor proteazy.

Dostępne dane wskazują, że u pacjentów przechodzących z terapii przeciwwirusowej zawierającej inhibitor proteazy na lek Eltvir może dojść do zmniejszenia odpowiedzi na terapię. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować pod kątem wzrostu obciążenia wirusem i (ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy różni się) działań niepożądanych.

Choroby wątroby.

Farmakokinetyka, bezpieczeństwo i skuteczność leku Eltvir u pacjentów z ciężkimi współistniejącymi chorobami wątroby nie są ustalone. Lek Eltvir jest przeciwwskazany pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu ciężkim i nie jest zalecany pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu umiarkowanym. Ponieważ efawirenz jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450 (CYP450), należy ostrożnie stosować lek Eltvir u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu lekkim. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych efawirenzu, szczególnie objawów ze strony układu nerwowego. Co pewien czas należy wykonywać badania laboratoryjne w celu oceny przebiegu choroby wątroby.

U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, w trakcie kombinowanej terapii przeciwwirusowej zwiększa się częstość patologicznych zmian funkcji wątroby; należy monitorować tych pacjentów zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku stwierdzenia objawów nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów należy rozważyć możliwość wstrzymania lub odstawienia dalszej terapii.

Reakcje ze strony wątroby.

Pojawiają się doniesienia o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdza się chorób wątroby ani innych znanych czynników ryzyka podczas przyjmowania efawirenzu (patrz sekcja „Działania niepożądaneˮ). Należy rozważyć możliwość monitorowania poziomu enzymów wątrobowych u pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby w wywiadzie i innych czynników ryzyka.

Pacjenci z HIV i współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B (HBV) lub C (HCV)

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C, którzy otrzymują kombinowaną terapię przeciwwirusową, mają zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby.

Lekarz powinien kierować się aktualnymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV w celu prowadzenia optymalnej terapii u pacjentów zakażonych HIV z koинфекциją HBV.

W przypadku jednoczesnej terapii przeciwwirusowej przeciwko zapaleniu wątroby B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowanych leków.

Możliwy jest wzrost poziomu transaminaz kilka miesięcy po rozpoczęciu terapii z wykorzystaniem efawirenzu; takie przypadki występują częściej u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HBV i/lub HCV.

Lamiwudyna i tenofovir disoproxil są również aktywne przeciwko HBV. W związku z tym odstawienie terapii z wykorzystaniem leku Eltvir u pacjentów jednoczesnie zakażonych HIV i HBV może wiązać się z ciężkim nagłym nasileniem zapalenia wątroby. Pacjentom jednoczesnie zakażonym HIV i HBV po odstawieniu terapii konieczny jest dokładny monitoring, badania kliniczne i laboratoryjne przez co najmniej cztery miesiące po zakończeniu terapii. W razie potrzeby może być wskazane wznowienie specyficznego leczenia przeciwko zapaleniu wątroby B. Pacjentom z chorobą wątroby lub zaawansowanym stanem marskości wątroby leczenie przeciwko zapaleniu wątroby B należy prowadzić bez przerw.

Nasilenie zapalenia wątroby

Nasilenie na tle terapii. Samorzutne nasilenie przewlekłego zapalenia wątroby B jest stosunkowo częste, charakteryzuje się tymczasowym wzrostem stężenia ALT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej stężenie ALT w surowicy może wzrosnąć u niektórych pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądaneˮ). U pacjentów z zrekompensowaną chorobą wątroby takie wzrosty stężenia ALT w surowicy zazwyczaj nie są towarzyszone wzrostem stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacją choroby wątroby. Dla pacjentów z marskością wątroby ryzyko dekompensacji choroby wątroby po nasileniu zapalenia wątroby jest większe, dlatego konieczny jest dokładny monitoring tych pacjentów w okresie prowadzenia terapii.

Nasilenie po zakończeniu terapii. Pojawiają się również doniesienia o nagłych nasileniach zapalenia wątroby u pacjentów po zakończeniu terapii z powodu zapalenia wątroby B. Nasilenie po zakończeniu terapii jest zazwyczaj związane ze wzrostem poziomu HBV DNA, w większości przypadków interwencja nie jest wymagana. Mimo to pojawiają się doniesienia o ciężkich nasileniach, w tym zakończonych śmiercią. Konieczny jest regularny monitoring funkcji wątroby, badania kliniczne i laboratoryjne przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu terapii z powodu zapalenia wątroby B. W razie potrzeby może być wskazane wznowienie specyficznego leczenia przeciwko zapaleniu wątroby B. Pacjentom z chorobą wątroby lub zaawansowanym stanem marskości wątroby przerwanie terapii nie jest zalecane, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po odstawieniu terapii może prowadzić do dekompensacji choroby wątroby. Nasilenie choroby wątroby jest poważnym zjawiskiem i może być śmiertelne dla pacjentów z dekompensowaną chorobą wątroby.

Wydłużenie interwału QTc

Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie interwału QTc. Pacjentom z zwiększonym ryzykiem Torsade de Pointes lub tym, którzy otrzymują leki z znanym ryzykiem Torsade de Pointes, należy rozważyć alternatywy dla leku Eltvir.

Objawy ze strony psychiki.

O działaniach niepożądanych ze strony psychiki informowano u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie efawirenzem. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie mają większe ryzyko rozwoju ciężkich działań niepożądanych ze strony psychiki. W szczególności ciężka depresja występowała częściej u pacjentów z depresją w wywiadzie. W okresie postmarketingowym informowano o ciężkiej depresji, śmiertelnych przypadkach samobójstw, urojeniach i zachowaniach podobnych do psychozy. Należy informować pacjentów, że w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej depresji, psychozy lub myśli samobójczych powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, aby ustalić, czy te objawy są związane z przyjmowaniem efawirenzu, i jeśli tak, czy korzyści z kontynuacji leczenia przeważają nad ryzykiem.

Objawy ze strony układu nerwowego.

O objawach, w tym (ale nie tylko) zawrotach głowy, bezsenności, senności, pogorszeniu koncentracji uwagi i patologicznych snach, często informowano u pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg w badaniach klinicznych. Zawroty głowy często występowały w badaniach klinicznych stosowania lamiwudyny i tenofoviru disoproxil fumaranu. O bólu głowy informowano w trakcie badań lamiwudyny. O bólu głowy informowano w trakcie badań lamiwudyny. Objawy ze strony układu nerwowego związane ze stosowaniem efawirenzu zazwyczaj pojawiają się w pierwszych 1-2 dniach i znikają zazwyczaj po 2-4 tygodniach leczenia. Pacjentów należy poinformować, że wspomniane powyżej objawy, które często występują, prawdopodobnie znikną przy kontynuacji leczenia i nie zapowiadają dalszego rozwoju rzadziej występujących objawów ze strony psychiki.

Drżenie.

Podczas stosowania efawirenzu drżenie obserwowano u pacjentów z drżeniem w wywiadzie. Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie (takie jak fenytoina, karbamazepina i fenylobarbital), mogą wymagać okresowego monitorowania ich poziomów we krwi. W badaniu interakcji leków stężenia karbamazepiny we krwi zmniejszały się przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny z efawirenzem. Należy zachować ostrożność u wszystkich pacjentów z drżeniem w wywiadzie.

Zaburzenia funkcji nerek.

Lamiwudyna i tenofovir disoproxil są wydalane głównie przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Lek Eltvir nie jest zalecany pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek w stopniu umiarkowanym i ciężkim (klirens kreatyniny <50 ml/min). U pacjentów z takimi stanami niemożliwe jest skorygowanie dawki lamiwudyny i tenofoviru disoproxil fumaranu w przypadku stosowania tabletek kombinowanych.

Pojawiają się doniesienia o przypadkach niewydolności nerek, zaburzeń funkcji nerek, wysokiego stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i patologii kanalików proksymalnych (w tym zespół Fanconiego) podczas stosowania tenofoviru disoproxilu w praktyce klinicznej (patrz sekcja „Działania niepożądaneˮ).

Zaleca się sprawdzenie klirensu kreatyniny/obliczonej oceny funkcji kłębuszkowych u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii i w razie odpowiednich wskazań klinicznych w trakcie terapii z wykorzystaniem leku Eltvir. Jeśli możliwe jest regularne sprawdzanie stężenia kreatyniny, należy określić obliczoną ocenę szybkości filtracji kłębuszkowej przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem tenofoviru disoproxil fumaranu. Jeśli regularne sprawdzanie stężenia kreatyniny jest niemożliwe, szybki test moczu za pomocą pasków wskaźnikowych może być przydatny do wykrywania glikozurii lub ciężkiego nefrotoksycznego wpływu tenofoviru disoproxil fumaranu u pacjentów bez czynników ryzyka. Sprawdzanie stężenia kreatyniny jest zdecydowanie zalecane pacjentom z grup wysokiego ryzyka (pacjenci starsi, z współistniejącą chorobą nerek, zaawansowanym cukrzycą lub niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, jednoczesne przyjmowanie inhibitorów proteazy lub innych leków nefrotoksycznych), w celu wykrycia i zapobieżenia dalszemu postępowi niewydolności nerek. Konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka. W miarę możliwości u tych pacjentów należy również sprawdzić stężenie fosforu w surowicy. Jeśli stężenie fosforu w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny zmniejsza się do < 50 ml/min u dowolnego pacjenta przyjmującego lek, konieczna jest ponowna ocena funkcji nerek w ciągu jednego tygodnia, w tym sprawdzenie stężenia glukozy we krwi, potasu we krwi i glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądaneˮ, patologia kanalików proksymalnych). Ponieważ Eltvir jest lekiem kombinowanym, a interwał dawkowania poszczególnych składników nie może być zmieniony, stosowanie tego leku należy odstawić pacjentom z potwierdzonym klirens kreatyniny < 50 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforu w surowicy do poziomu < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Konieczność przerwania terapii należy rozważyć również w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie zidentyfikowano innych przyczyn. Jeśli konieczne jest odstawienie jednego z składników w składzie leku lub konieczna jest modyfikacja dawki, można stosować efawirenz, lamiwudynę i tenofovir disoproxil w formie oddzielnych leków.

Należy unikać stosowania tego leku w terapii pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują lub niedawno otrzymali leki nefrotoksyczne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne w wysokich dawkach lub wielokrotnych dawkach, aminoglikozydy, amfoterycynę B, foscarnet, gancyklowir, pentamidynę, wancomycynę, cydofowir, interleukinę-2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku Eltvir i leków nefrotoksycznych, monitoring funkcji nerek należy prowadzić cotygodniowo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcjiˮ).

Brak oceny klinicznej wyników stosowania tenofoviru disoproxilu w terapii pacjentów, którzy otrzymują leki wydalane tymi samymi drogami nerkowymi, w tym białkami transportowymi organicznych anionów człowieka (hOAT) 1 i 3 lub białkami związanymi z opornością na wiele leków (MRP4) (np. cydofowir, znany lek nefrotoksyczny). Takie białka nerkowe mogą odpowiadać za sekrecję kanalikową, a także częściowo za wydalanie nerek tenofoviru i cydofowiru. W związku z tym farmakokinetyczne właściwości tych leków wydalanych tymi samymi drogami nerkowymi, w tym białkami transportowymi hOAT 1 i 3 lub MRP 4, mogą ulec zmianie przy ich jednoczesnym stosowaniu. Jednoczesne stosowanie leków wydalanych tymi samymi drogami nerkowymi nie jest zalecane, chyba że jest absolutnie konieczne; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, monitoring funkcji nerek należy prowadzić cotygodniowo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcjiˮ).

Pacjenci starsi

Zmniejszenie funkcji nerek u pacjentów starszych jest bardziej prawdopodobne; w związku z tym przy stosowaniu tenofoviru disoproxilu w terapii pacjentów starszych należy zachować ostrożność.

Reakcje ze strony skóry.

O wysypce od lekkiego do umiarkowanego stopnia informowano przy oddzielnym stosowaniu składników leku Eltvir. Wysypka związana ze stosowaniem efawirenzu zazwyczaj znikała przy kontynuacji leczenia. Stosowanie odpowiednich antyhistamin i/lub kortykosteroidów może poprawić tolerancję i przyspieszyć zniknięcie wysypki. Ciężka forma wysypki, związana z powstawaniem pęcherzy, wilgotnej deskwamacji lub ran, obserwowana była u ponad 1% pacjentów podczas leczenia efawirenzem. Wielopostaciowa erytema lub zespół Stevensa-Johnsona obserwowane były z częstością 0,1%. Lek Eltvir należy odstawić pacjentom z ciężką formą wysypki charakteryzującą się pęcherzami, deskwamacją, zaangażowaniem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie stosowania efawirenzu u pacjentów, u których odstawiono inny lek z klasy NNRTI, jest ograniczone. Leku Eltvir nie zaleca się stosować pacjentom z reakcjami ze strony skóry zagrażającymi życiu (takimi jak zespół Stevensa-Johnsona), które wystąpiły w okresie stosowania NNRTI.

Wpływ na kości.

W kontrolowanym badaniu klinicznym obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany biologicznych markerów kości, w porównaniu z wartościami przed rozpoczęciem leczenia, u dorosłych pacjentów w obu grupach, ale takie zmiany u pacjentów z grupy otrzymującej tenofovir disoproxil były istotnie większe niż u pacjentów z grupy porównawczej otrzymujących stawudydynę (oba leki w kombinacji z lamiwudyną i efawirenzem) po 144 tygodniach. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości udowej u pacjentów z tej grupy było istotnie większe przez 96 tygodni. Mimo to, przez

144 tygodnie nie stwierdzono wzrostu ryzyka złamań i dowodów klinicznie istotnych nieprawidłowości kości.

U podopiecznych zakażonych HIV w wieku od 12 lat z grupy tenofoviru disoproxilu średnia szybkość wzrostu masy kości była mniejsza niż u pacjentów z grupy placebo. Wpływ na wzrost szkieletu (wzrost), jak się wydaje, był nieobecny. Markery metabolizmu kości u pacjentów z grupy tenofoviru disoproxil wskazują na bardziej intensywny metabolizm kości, co jest zgodne z efektami stwierdzonymi u dorosłych. Ze względu na możliwy wpływ tenofoviru disoproxilu na metabolizm kości Eltvir należy stosować w terapii pacjentów w wieku do 18 lat tylko w przypadkach, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz sekcja „Działania niepożądaneˮ).

Nieprawidłowości kości (które często są przyczyną złamań) mogą być związane z patologią kanalików proksymalnych (patrz sekcja „Działania niepożądaneˮ). W przypadku podejrzenia nieprawidłowości kości należy skonsultować się z ekspertem.

Osteonekroza.

Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano głównie u pacjentów z zaawansowanymi objawami zakażenia HIV i/lub po długotrwałej terapii CART. Pacjentom należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu i bólu w stawach, uczucia sztywności lub trudności w poruszaniu się w stawach.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może obserwowany być wzrost masy ciała i poziomu lipidów we krwi i glukozy. Takie zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli choroby i trybu życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody efektu leczenia w niektórych przypadkach, podczas gdy dla wzrostu masy ciała nie ma przekonujących dowodów łączących to z jakimkolwiek konkretnym leczeniem. W celu monitorowania lipidów we krwi i glukozy odwołuje się do ustalonych zaleceń dotyczących leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć zgodnie z warunkami klinicznymi.

Dysfunkcja mitochondrialna.

Analogi nukleozydów i nukleotydów, jak wykazano in vitro i in vivo, powodują zaburzenia mitochondrialne różnego stopnia ciężkości. Pojawiają się doniesienia o zaburzeniach funkcji mitochondriów u dzieci HIV-negatywnych, które były narażone na analogi nukleozydów w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego i/lub po urodzeniu. Zgodnie z doniesieniami, głównymi niepożądanej zjawiskami są zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Takie zjawiska są często tymczasowe. Pojawiają się również doniesienia o opóźnionych zaburzeniach neurologicznych (hipertonia, drżenie, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy trwałe. Każde dziecko, które było narażone na nukleozydy i analogi nukleotydów w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego, nawet jeśli jest HIV-negatywne, w przypadku wystąpienia odpowiednich objawów lub objawów, wymaga dalszego monitorowania z określeniem wskaźników klinicznych i laboratoryjnych oraz pełnego badania w celu wykrycia możliwych zaburzeń funkcji mitochondriów. Te dane nie zmieniają aktualnych krajowych zaleceń dotyczących przepisywania terapii przeciwwirusowej ciężarnym kobietom w celu zapobieżenia pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie przepisywania kombinowanej terapii przeciwwirusowej (CART) zapalne reakcje na bezobjawowe lub pozostałe patogeny oportunistyczne mogą występować częściej i być przyczyną powstawania ciężkich stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwuje się w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach prowadzenia CART. Ważnym przykładem jest retinitis cytomegalovirusowa, ogólnoustrojowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis. Wszystkie objawy zapalenia należy w razie potrzeby ocenić i przepisać odpowiednie leczenie.

Pojawiają się również doniesienia o zaburzeniach autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) podczas reaktywacji immunologicznej; jednak okres czasu do wystąpienia zaburzenia był różny i takie reakcje mogą występować wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zapalenie trzustki

Stosowanie leku Eltvir należy natychmiast odstawić w przypadku pojawienia się objawów klinicznych, objawów lub nieprawidłowości laboratoryjnych wskazujących na rozwój zapalenia trzustki (patrz sekcja „Działania niepożądaneˮ).

Wpływ przyjmowania pokarmu.

Stosowanie leku Eltvir podczas jedzenia może nasilić ekspozycję na efawirenz i prowadzić do wzrostu częstości występowania działań niepożądanych. Lek zaleca się stosować na pusty żołądek, najlepiej przed snem.

Przekazywanie HIV.

Pacjentowi należy wyjaśnić, że leki przeciwwirusowe, w tym Eltvir, nie chronią przed ryzykiem przekazania HIV innym osobom podczas stosunku seksualnego lub przez krew. Należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków ostrożności.

Infekcje oportunistyczne.

U pacjentów otrzymujących terapię przeciwwirusową mogą rozwijać się infekcje oportunistyczne lub inne powikłania zakażenia HIV. Z tego powodu lekarz powinien prowadzić dokładne kliniczne monitorowanie stanu pacjentów z chorobami związanymi z HIV.

Substancje pomocnicze.

Ten lek zawiera laktozę monohydrat. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera 1 mmol (23,6 mg) sodu w 1 dawce, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowanym spożyciem sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią .

Ciąża

Efawirenz

Pojawiają się doniesienia o przypadkach wady rurki nerwowej u niemowląt urodzonych przez kobiety, które przyjmowały lek w I trymestrze ciąży. Analiza systematyczna i metaanaliza danych uzyskanych w obserwacyjnych badaniach kohortowych wskazują na brak zwiększenia ogólnego ryzyka wad rozwojowych, ten wniosek opiera się na wynikach ponad 2000 przypadków stosowania efawirenzu w okresie ciąży w porównaniu z wynikami przy stosowaniu innych leków przeciwwirusowych. Jednak ryzyka dla płodu nie można wykluczyć. Badania efawirenzu na zwierzętach wskazują na toksyczność dla układu rozrodczego, w tym wyraźny efekt teratogenny.

Tenofovir disoproxil i lamiwudyna

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ tenofoviru disoproxilu i lamiwudyny na toksyczność układu rozrodczego. Bezpieczeństwo tenofoviru disoproxilu dla kobiet w okresie ciąży nie zostało w pełni ustalone. Mimo to, monitorowano wystarczającą liczbę przypadków stosowania w I trymestrze ciąży, aby wykryć co najmniej dwukrotne zwiększenie ogólnego ryzyka wad rozwojowych. Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u kobiet przyjmujących tenofovir disoproxil i lamiwudynę (www.apregistry.com).

Leku Eltvir nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia efawirenzem/lamiwudyną/tenofoviru disoproxil fumaranem.

Karmienie piersią .

Wykazano, że efawirenz, lamiwudyna i tenofovir przenikają do mleka matki. Informacje dotyczące wpływu efawirenzu, lamiwudyny i tenofoviru na noworodków/niemowlęta są niewystarczające. Ryzyko dla noworodka nie można wykluczyć, dlatego lek Eltvir nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Zgodnie z ogólnie przyjętym prawidłem, kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia dzieci piersią w celu wykluczenia przekazania HIV dziecku.

Plodność .

Brak danych dotyczących wpływu leku Eltvir na człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, lamiwudyny lub tenofoviru disoproxil fumaranu na płodność.

Sposobność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu i wykonywaniu pracy z innymi urządzeniami. Jednak informowano o przypadkach zawrotów głowy podczas przyjmowania efawirenzu i tenofoviru disoproxil fumaranu. Efawirenz może również powodować pogorszenie koncentracji uwagi i/lub senność. Pacjenci powinni wiedzieć, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych zajęć, takich jak prowadzenie samochodu lub pracy z różnymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Sposób stosowania

Preparat Eltvir stosować 1 raz na dobę.

Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Tabletki należy przyjmować na czczo.

Eltvir zaleca się przyjmować przed snem w celu poprawienia tolerancji efawirenzu, biorąc pod uwagę działania niepożądane ze strony układu nerwowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dawkowanie

Dorośli i młodzież

Zalecana dawka preparatu Eltvir to 1 tabletka (doustnie) 1 raz na dobę.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Preparat Eltvir należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku.

Korekta dawki
W przypadkach, gdy konieczne jest odstawienie jednego ze składników wchodzących w skład preparatu Eltvir lub modyfikacja dawki, dostępne są leki zawierające pojedynczo efawirenz, lamiwudynę oraz tenofovir disoproxil fumaran. (Patrz charakterystyki tych leków.)

Niewydolność nerek

Stosowanie preparatu Eltvir nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek konieczna jest korekta dawkowania lamiwudyny i tenofoviru disoproxilu, co jest niemożliwe przy stosowaniu leku kombinowanego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby

Stosowanie preparatu Eltvir nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ dane oceniające potrzebę korekty dawki są niewystarczające. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte) można stosować preparat w standardowej zalecanej dawce (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U tych pacjentów konieczna jest staranna kontrola w celu wczesnego wykrycia działań niepożądanych, w szczególności objawów ze strony układu nerwowego związanych z efawirenzem.

W przypadku odstawienia preparatu Eltvir u pacjentów jednoczesnie zakażonych HIV i HBV konieczna jest staranna kontrola tych pacjentów w celu wczesnego wykrycia nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przy odstawianiu preparatu Eltvir należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu, jak również długi okres półtrwania tenofoviru i lamiwudyny w komórkach. Ze względu na zmienność tych parametrów u różnych pacjentów oraz obawy o rozwój oporności, należy zapoznać się z zaleceniami zawartymi w protokołach leczenia pacjentów z HIV, a także wziąć pod uwagę przyczyny odstawienia terapii.

Pominięcie dawki i wymioty po przyjęciu leku

Bardzo ważne jest, aby pacjent przyjmował lek regularnie, zgodnie z zaleceniem. Pomijanie dawek zwiększa ryzyko rozwoju oporności na preparat Eltvir, a także zmniejsza jego skuteczność.

Jeśli pacjent pominął przyjęcie kolejnej dawki i od właściwego czasu przyjęcia minęło mniej niż 12 godzin, należy zalecić mu jak najszybsze przyjęcie leku. Jeśli od czasu przyjęcia minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę należy przyjąć w ustalonym czasie. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki.

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 1 godziny od przyjęcia preparatu Eltvir, powinien on przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpią ponad godzinę po przyjęciu leku, nie należy przyjmować dodatkowej tabletki; następną dawkę należy przyjąć w ustalonym czasie.

Dzieci

Stosowanie preparatu Eltvir nie jest zalecane u pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg, ponieważ dane oceniające potrzebę korekty dawki przy stosowaniu leku kombinowanego są niewystarczające.

Przedawkowanie

Objawy

Niektórzy pacjenci, którzy przypadkowo przyjmowali efawirenz w dawce 600 mg dwa razy na dobę, donosili o nasileniu objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły niekontrolowane skurcze mięśni.

Nie zidentyfikowano specyficznych objawów lub oznak po ostrym przedawkowaniu lamiwudyny poza tymi wymienionymi na liście działań niepożądanych.

Leczenie

W przypadku przedawkowania konieczna jest kontrola pacjenta w celu wykrycia objawów toksycznego działania (patrz sekcja „Działania niepożądane”), należy zastosować odpowiednie standardowe leczenie wspierające. Może być wskazane zastosowanie węgla aktywowanego w celu usunięcia nieabsorbowanego efawirenzu. Nie istnieje specyficzny antydotum na efawirenz. Ze względu na silne wiązanie efawirenzu z białkami osocza, jego istotne usunięcie z krwi za pomocą dializy jest mało prawdopodobne.

Ponieważ ilość lamiwudyny usuwanej podczas (4-godzinnego) hemodializy, ciągłego ambulatoryjnego dializy otrzewnowej (CAPD) oraz automatycznej dializy otrzewnowej (APD) była bardzo niewielka, nie wiadomo, czy ciągła hemodializa zapewni korzyść kliniczną w przypadku przedawkowania lamiwudyny.

Około 10% dawki tenofoviru jest usuwane podczas hemodializy; mediana klirensu tenofoviru disoproxilu podczas hemodializy wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofovir jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.

Efekty uboczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych stosowania efawirenzu, lamiwudyny i tenofoviru disoproksilu w terapii pacjentów zakażonych HIV zaobserwowano następujące efekty uboczne.

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i wielopostaciowa rumień, objawy ze strony układu nerwowego i psychicznego (w tym ciężką depresję, ukończoną samobójstwem, zachowanie przypominające psychozę, napady padaczki); ciężkie objawy ze strony wątroby; zapalenie trzustki oraz kwasica mleczanowa (niekiedy zakończone śmiertelnie).

Istnieją również doniesienia o rzadkich przypadkach uszkodzenia nerek, niewydolności nerek oraz proksymalnej tubulopatii nerkowej (w tym zespół Fanconiego), które czasem prowadziły do zaburzeń kości (czasem sprzyjających złamanom). Zaleca się monitorowanie funkcji nerek u pacjentów otrzymujących lek Eltvir (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Przyjmowanie leku Eltvir podczas posiłku może prowadzić do wzrostu ekspozycji na efawirenz, co może skutkować zwiększeniem częstości występowania działań niepożądanych.

Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych sklasyfikowanych jako takie, które mogą mieć możliwy związek przyczynowo-skutkowy z terapią, pogrupowanych według układów organizmu, klas narządów oraz częstości występowania. Klasyfikacja działań według częstości jest następująca: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Dodatkowo przedstawiono informacje dotyczące działań niepożądanych zidentyfikowanych w okresie pogoni (kategoria częstości „częstość nieznana”). Ponieważ doniesienia o działaniach niepożądanych są dobrowolne, a rozmiar populacji jest nieznany, nie można oszacować częstości ich występowania. Informacje te uwzględniono ze względu na potencjalny związek z aktywnymi składnikami w leku Eltvir, a także ze względu na ich powagę i liczbę zgłoszeń.

Poniższe działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania w okresie pogwarancyjnym dla każdego z pojedynczych składników stałej kombinacji (efawirenz, lamiwudyna i fumaran tenofo wiru dizoproksylu). Ponieważ o tych reakcjach zgłasza się dobrowolnie z populacji nieznanego rozmiaru, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowo-skutkowy z wpływem leku. Reakcje te zostały wybrane do uwzględnienia ze względu na kombinację ich powagi, częstości zgłoszeń lub potencjalnego związku przyczynowego z efawirenzem, lamiwudyną i fumaranem tenofo wiru dizoproksylu.

Efawirenz

Ogólne: reakcje alergiczne, astenia, przemieszczenie/akumulacja tłuszczu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: zaburzenia koordynacji, ataksja, encefalopatia, zaburzenia koordynacji i równowagi móżdżku, drgawki, hipestezja, parestezje, neuropatia, drżenie, zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego: ginekomastia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: zaparcia, zaburzenia wchłaniania.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe: zaczerwienienie twarzy, kołatanie serca.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony metabolizmu i odżywiania: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia ze strony układu ruchu: artralgia, mięśniowe bóle, miopatia.

Zaburzenia psychiczne: agresywne reakcje, pobudzenie, majaczenia, niestabilność emocjonalna, mania, nerwica, paranoja, psychoza, samobójstwo, katatonia.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: duszność.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: eritema wielopostaciowe, alergiczny zespół fotoalergiczy, zespół Stevensa-Johnsona.

Zaburzenia ze strony narządów zmysłów: zaburzenia wzroku, szumy w uszach.

Lamiwudyna

Ogólne: przemieszczenie/akumulacja tłuszczu w organizmie.

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego: hiperglikemia.

Ogólne: osłabienie.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego: anemia (w tym czysta aplazja czerwonych krwinek i ciężkie, postępujące anemie podczas terapii).

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: kwasica mleczanowa i stłuszczenie wątroby, nasilenie się zapalenia wątroby typu B po leczeniu.

Podwyższona wrażliwość: anafilaksja, pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu ruchu: osłabienie mięśni, podwyższenie CK, rabdomioliza.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: łysienie, świąd.

Fumaran tenofo wiru dizoproksylu

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia ze strony metabolizmu i odżywiania: kwasica mleczanowa, hipokaliemia, hipofosfatemia.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: duszność.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie trzustki, podwyższenie poziomu amylazy, ból brzucha.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, ostry martwiczy zespół nerkowy, zespół Fanconiego, bliznowacenie nerek, nefropatia nerkowa proksymalna, zapalenie nerek typu międzypłytkowego (w tym ostre przypadki), nefrogenny cukrzycy, podwyższenie białkomoczu, podwyższenie białkomoczu.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (najczęściej AST, ALT, gamma GT).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: wysypka.

Zaburzenia ze strony układu ruchu i tkanki łącznej: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i mogąca przyczyniać się do złamań), osłabienie mięśni, miopatia.

Ogólne zaburzenia i stan w miejscu podania: astenia.

Poniższe działania niepożądane wymienione w sekcjach dotyczących układów narządów mogą wystąpić w wyniku proksymalnej nefropatii nerkowej: rabdomioliza, osteomalacja, hipokaliemia, osłabienie mięśni, miopatia, hipofosfatemia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Wysypka. W badaniach klinicznych stosowania efawirenzu wysypka charakteryzowała się zazwyczaj jako makulopapularna, lekkiego i umiarkowanego nasilenia, pojawiająca się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca przy kontynuowaniu terapii efawirenzem. Leczenie preparatem Eltvir może być wznowione u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wystąpienia wysypki. W przypadku wznowienia leczenia preparatem Eltvir zaleca się stosowanie odpowiednich środków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów.

Zaburzenia funkcji nerek. Ponieważ preparat Eltvir może powodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Nefropatia nerkowa proksymalna zazwyczaj ustępuje lub poprawia się po odstawieniu tenofo wiru dizoproksylu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępuje całkowicie, mimo odstawienia tenofo wiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (takich jak pacjenci z początkowymi czynnikami ryzyka nerek, postępującą chorobą HIV lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki nefrotoksyczne) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji funkcji nerek, mimo odstawienia tenofo wiru dizoproksylu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nefropatia nerkowa. Możliwe są następujące niepożądane reakcje, wymienione w powyższej liście według układów narządów, w wyniku proksymalnej nefropatii nerkowej związanej z fumaranem tenofo wiru dizoproksylu: rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości, czasem sprzyjająca złomaniom), hipokaliemia, osłabienie mięśni, miopatia i hipofosfatemia. Te zjawiska nie są klasyfikowane jako mające związek przyczynowo-skutkowy z efawirenzem, lamiwudyną i tenofo wiru dizoproksylem w przypadku braku proksymalnej nefropatii nerkowej.

Objawy psychiczne. Pacjenci z wywiadem zaburzeń psychicznych mają wyższe ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych reakcji psychicznych.

Objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego występują często przy stosowaniu efawirenzu. W kontrolowanych badaniach klinicznych efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego (umiarkowane i ciężkie) występowały u 19% pacjentów (ciężkie – u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia takich objawów. Objawy pojawiały się zazwyczaj w ciągu pierwszych 1–2 dni leczenia efawirenzem i ustępowały po 2–4 tygodniach leczenia. Reakcje mogą występować częściej przy jednoczesnym przyjmowaniu preparatu Eltvir z posiłkiem, prawdopodobnie z powodu wzrostu stężenia efawirenzu we krwi. Przyjmowanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów.

Niewydolność wątroby przy stosowaniu efawirenzu. Według doświadczeń po wprowadzeniu na rynek, niewydolność wątroby, również u pacjentów bez wywiadu choroby wątroby lub innych czynników ryzyka, czasem charakteryzowała się przebiegiem fulminantnym, w niektórych przypadkach postępując do konieczności przeszczepienia lub kończąc się śmiercią.

Interakcja z didanozyną. Jednoczesne stosowanie preparatu Eltvir i didanozyny nie jest zalecane, ponieważ prowadzi do 40–60% wzrostu wskaźników ekspozycji systemowej didanozyny, co zwiększa ryzyko reakcji niepożądanych związanych z didanozyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Istnieją doniesienia o rzadkich przypadkach zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem kończących się śmiercią.

Parametry metaboliczne. Podczas terapii przeciwwirusowej może obserwować się zwiększenie masy ciała oraz poziomu lipidów we krwi i glukozy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności (w momencie rozpoczęcia terapii CART) mogą rozwijać się zapalne reakcje na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunisticzne. Raportowano również zaburzenia autoimmunologiczne (np. chorobę Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zaburzeń był różny, a takie reakcje mogą pojawiać się po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nekroza kości. Raportowano przypadki nekrozy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka, postępującą chorobą HIV lub przy długotrwałym stosowaniu CART. Częstość tego zaburzenia jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z populacji specjalnych

Dzieci i młodzież

Niepożądane reakcje u dzieci i młodzieży otrzymujących terapię z zastosowaniem preparatu tenofo wiru dizoproksylu lub lamiwudyny w formie oddzielnych leków były podobne do tych obserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych.

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości mineralnej kości (BMD) u dzieci i młodzieży otrzymujących tenofo wiru dizoproksyl. U zakażonych HIV nastolatków otrzymujących tenofo wiru dizoproksyl, ocena Z-BMD była niższa niż u pacjentów z grupy placebo. U zakażonych HIV dzieci przesuniętych na tenofo wiru dizoproksyl, ocena Z-BMD była niższa niż u pacjentów kontynuujących terapię z zastosowaniem stawudyny lub zidowudyny.

Pacjenci starsi

Wyników stosowania kombinacji efawirenzu, lamiwudyny i tenofo wiru dizoproksylu w terapii pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie badano. Wymagana jest ostrożność, ponieważ u pacjentów starszych istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszenia funkcji nerek.

Pacjenci zakażeni HIV z współistniejącym zakażeniem HBV lub HCV

Do badań klinicznych włączono tylko ograniczoną liczbę pacjentów z współistniejącym zakażeniem HBV lub HCV. Profil niepożądanych reakcji na efawirenz, lamiwudynę i tenofo wiru dizoproksyl u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HBV lub HCV był podobny do takiego u pacjentów zakażonych HIV bez współistniejących infekcji.

Jednak, jak można się spodziewać dla tej populacji pacjentów, podwyższenie poziomu AST i ALT występowało częściej niż w ogólnej populacji pacjentów zakażonych HIV.

Nasilenie się zapalenia wątroby po zakończeniu terapii

U pacjentów zakażonych HIV z współistniejącym zakażeniem HBV objawy kliniczne i laboratoryjne zapalenia wątroby mogą wystąpić po zakończeniu terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku przez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.