Elvir
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELTVIR (ELTVIR)
Composición:
Principios activos: efavirenz, lamivudina, tenofovir disoproxilo fumarato;
1 tableta contiene 400 mg de efavirenz, 300 mg de lamivudina y 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato;
Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; hidroxipropilcelulosa; estearato de magnesio; laurilsulfato de sodio; óxido de hierro amarillo (E 172); Opadry II White 85F18422 (alcohol polivinílico (E 1203); macrogol (E 1521); dióxido de titanio (E 171); talco (E 553b)).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Características físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, forma ovalada, biconvexas con bordes biselados, con la inscripción «H» en un lado y «E 66» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones.
Código ATC J05A R11.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción. Efavirenz es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNT) del VIH-1. Efavirenz se une directamente a la transcriptasa inversa e inhibe la actividad de la ADN polimerasa dependiente e independiente de ARN mediante un cambio conformacional que altera el sitio catalítico de la enzima. La actividad de efavirenz no compite con los trifosfatos de nucleósidos ni con la matriz. Efavirenz no inhibe la transcriptasa inversa del VIH-2 ni las ADN polimerasas eucariotas (tales como las polimerasas α, β, γ y δ del ADN humano). Lamivudina, el enantiómero negativo de la 2′-desoxi-3′-tiacitidina, es un análogo de nucleósido desoxi. Tenofovir disoproxilo se convierte in vivo en tenofovir, un análogo del fosfato de nucleótido (nucleótido) del monofosfato de adenosina. Lamivudina y tenofovir se fosforilan por enzimas celulares, formando lamivudina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Lamivudina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, lo que conduce a la terminación de la cadena del ADN viral. Ambas sustancias son activas frente al VIH-1 y VIH-2, así como frente al virus de la hepatitis B.
Actividad antiviral. La actividad antiviral de lamivudina frente al VIH-1 se evaluó utilizando diversas líneas celulares, incluyendo monocitos y células mononucleares de sangre periférica (CMSP), mediante métodos estándar de análisis de sensibilidad. Los valores de CE50 oscilaron entre 0,003 y 15 μM frente a los tipos A-G y virus del grupo O. La actividad antiviral de tenofovir frente a aislados de laboratorio y clínicos del VIH-1 se evaluó utilizando líneas celulares de linfoblastos T, monocitos/macrófagos primarios y CMSP. Los valores de CE50 de tenofovir oscilaron entre 0,04 y 8,5 μM. Se demostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los tipos A, B, C, D, E, F, G y O del VIH-1 (valores de CE50 entre 0,5 y 2,2 μM).
Resistencia. En un gran número de pacientes que experimentan fracaso virológico durante el tratamiento con efavirenz, se desarrolla resistencia al mismo. Las mutaciones principales afectan a K103N, G190S/A/E e Y188L; cada una de estas mutaciones es suficiente para conferir resistencia de alto grado. Existe una resistencia cruzada significativa entre efavirenz, nevirapina y delavirdina; por lo tanto, los pacientes que experimentan fracaso virológico con cualquiera de estos fármacos tienen alta probabilidad de estar infectados con un virus resistente también a efavirenz, y viceversa. A medida que aumenta el número de mutaciones al recibir INNT, la sensibilidad a etravirina también disminuye. Debido al largo período de semivida de eliminación de efavirenz, tras la interrupción de una terapia antirretroviral eficaz que incluye efavirenz, persiste un período de monoterapia funcional con efavirenz. Esto puede conducir a una resistencia significativa y a una reducción de la eficacia de efavirenz, nevirapina y delavirdina en tratamientos futuros (ver sección «Precauciones de uso»).
En muchos casos de fracaso del tratamiento con esquemas que incluyen lamivudina, la mutación M184V ocurre ya en una etapa temprana. La mutación M184V confiere resistencia de alto grado a lamivudina (reducción de la sensibilidad > 300 veces). La replicación de los virus con la mutación M184V es peor que la de los virus de tipo salvaje. Los datos in vitro indican que, al continuar la terapia antirretroviral con lamivudina a pesar de la mutación M184V, puede persistir una actividad antirretroviral residual (probablemente debido a la reducción de la capacidad replicativa del virus). La relevancia clínica de estos datos es desconocida.
La resistencia cruzada provocada por la mutación M184V está limitada únicamente a los antirretrovirales de la clase de inhibidores nucleósidos/nucleotídicos. La mutación M184V confiere resistencia cruzada completa a emtricitabina. La actividad antiviral de zidovudina y estavudina frente al VIH-1 resistente a lamivudina se mantiene. Abacavir conserva su actividad antiviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina debido únicamente a la mutación M184V. La mutación M184V provoca una reducción de la sensibilidad a didanosina en < 4 veces; la relevancia clínica de estos datos es desconocida.
La mutación K65R ocurre in vitro al cultivar el VIH-1 en presencia de tenofovir en concentraciones crecientes. También puede surgir in vivo tras el fracaso virológico del tratamiento con tenofovir. La mutación K65R reduce la sensibilidad a tenofovir in vitro aproximadamente a la mitad, y también se asocia con falta de respuesta a regímenes que contienen tenofovir. La mutación K65R también puede ocurrir bajo la influencia de abacavir o didanosina y conduce a una reducción de la sensibilidad a estos fármacos, así como a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Los virus con la mutación K65R conservan sensibilidad completa a efavirenz. Además, bajo la influencia de tenofovir, ocurre la sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1, lo que provoca una ligera reducción de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.
En pacientes con VIH que expresan tres o más mutaciones de análogos de timidina (MAM), como M41L o L210W, se observó una reducción de la sensibilidad a tenofovir.
Resultados de estudios clínicos. La eficacia de los componentes individuales de este fármaco combinado con dosis fijas ha sido confirmada en varios estudios clínicos. Efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo, como fármacos individuales, se han utilizado en diversas combinaciones terapéuticas. No se han realizado estudios clínicos sobre la combinación de efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo.
Cuando se utiliza tenofovir disoproxilo y lamivudina en combinación con efavirenz en el tratamiento de pacientes con VIH-1 que no han recibido tratamiento previo, la proporción de pacientes con ARN-VIH < 50 copias/ml fue del 79 % y del 68 % a las 48 y 144 semanas, respectivamente.
No se han realizado estudios específicos sobre los resultados de la combinación de efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo en adolescentes.
Farmacocinética.
El efecto de la comida sobre efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato, comprimidos, no se ha evaluado.
Efavirenz. En pacientes infectados con VIH-1, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma fue aproximadamente de 3–5 horas, y el estado de equilibrio dinámico en plasma se alcanzó en 6–10 días. Efavirenz se une casi completamente (aproximadamente 99,5–99,75 %) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Tras la administración de efavirenz marcado con 14C, entre el 14 y el 34 % de la dosis administrada se excretó por orina (principalmente como metabolitos) y entre el 16 y el 61 % por heces (principalmente como sustancia inalterada). Los estudios in vitro indican que CYP3A y CYP2B6 son las principales isoformas responsables de la transformación metabólica de efavirenz. Se ha demostrado que efavirenz activa los sistemas enzimáticos CYP, lo que conduce a la autoinducción del metabolismo de la propia sustancia. La duración del período de semivida terminal de efavirenz es de 52–76 horas tras una dosis única y de 40–55 horas tras la administración múltiple.
Lamivudina. Tras la administración oral de lamivudina a una dosis de 2 mg/kg dos veces al día en nueve adultos infectados con VIH-1, la concentración máxima (Cmax) de lamivudina en suero fue de 1,5 ± 0,5 μg/ml (media ± DE). El área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo (AUC) y la Cmax aumentaron proporcionalmente con la dosis oral en el rango de 0,25–10 mg/kg, y la biodisponibilidad absoluta fue del 86 % ± 16 % (media ± DE) en 12 pacientes adultos que tomaron comprimidos de 150 mg, y del 87 % ± 13 % en forma de solución oral. La unión de lamivudina a las proteínas plasmáticas es baja (< 36 %). Doce horas tras la administración oral única de lamivudina en seis adultos infectados con VIH-1, el 5,2 % ± 1,4 % (media ± DE) de la dosis administrada se excretó en forma de metabolitos trans-sulfóxidos por orina. La mayor parte de lamivudina se excreta por orina sin cambios mediante transportadores de cationes orgánicos, y la duración observada del período de semivida (t1/2) fue de 5–7 horas en la mayoría de los estudios de dosis única, en los que las muestras de suero se obtuvieron durante 24 horas tras la administración.
Tenofovir disoproxilo fumarato. Tras la administración oral única de tenofovir disoproxilo fumarato a una dosis de 300 mg en voluntarios infectados con VIH-1 en ayunas, la concentración máxima (Cmax) en suero se alcanzó a las 1,0 ± 0,4 horas (media ± DE), y los valores de Cmax y AUC fueron de 296 ± 90 ng/ml y 2287 ± 685 ng·h/ml, respectivamente. La biodisponibilidad de tenofovir tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato en ayunas es aproximadamente del 25 %. Menos del 0,7 % de tenofovir se une a las proteínas plasmáticas humanas in vitro, y el grado de unión no depende de la concentración en el rango de 0,01–25 μg/ml. Aproximadamente el 70–80 % de tenofovir se excreta sin cambios por orina tras la administración intravenosa. La excreción de tenofovir se produce mediante filtración glomerular y secreción tubular activa; el aclaramiento renal en adultos con función renal normal es de 243 ± 33 ml/min (media ± DE). Tras la administración oral única, la duración del período de semivida terminal de tenofovir es de aproximadamente 17 horas.
Pacientes de poblaciones especiales
Edad y sexo
Los parámetros de exposición a tenofovir en adolescentes que toman diariamente tenofovir disoproxilo a una dosis de 245 mg son similares a los observados en adultos que toman diariamente tenofovir disoproxilo a una dosis de 245 mg.
No se han realizado estudios farmacocinéticos que incluyan niños ni personas de edad avanzada (≥ 65 años).
No se ha observado una diferencia significativa o clínicamente importante en las características farmacocinéticas de lamivudina y tenofovir relacionadas con el sexo. Datos limitados sugieren que los parámetros de exposición a efavirenz podrían ser más altos en mujeres, aunque la tolerabilidad de efavirenz en mujeres no se reduce.
Raza
No existen evidencias que indiquen la necesidad de ajustar la dosis de efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxilo fumarato debido a diferencias étnicas en los parámetros farmacocinéticos.
Insuficiencia renal
Las características farmacocinéticas de efavirenz no se han evaluado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se sabe que menos del 1 % de la dosis administrada de efavirenz se excreta por orina sin cambios, por lo que el impacto de la insuficiencia renal sobre los parámetros de efavirenz probablemente sea mínimo.
Los parámetros farmacocinéticos se determinaron tras una dosis única de lamivudina 300 mg y tenofovir disoproxilo 245 mg, administrados como fármacos aislados, en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal no infectados por VIH.
El medicamento Eltvir no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave requieren ajuste de la pauta de dosificación de lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato, lo cual no es posible con el uso del fármaco combinado (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso»).
Insuficiencia hepática
Debe tenerse precaución al utilizar Eltvir en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).
Eltvir no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado grave (ver sección «Contraindicaciones»), y su uso no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado. En un estudio con dosis única de efavirenz, el período de semivida se duplicó en un único paciente con insuficiencia hepática de grado grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte), lo que sugiere la posibilidad de una acumulación considerable. En un estudio con administración múltiple de efavirenz, no se observó un impacto significativo sobre las características farmacocinéticas de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (clase A según Child-Pugh-Turcotte) en comparación con los participantes del grupo control. No hay datos suficientes para evaluar el impacto de la insuficiencia hepática de grado moderado o grave (clase B o C según Child-Pugh-Turcotte) sobre las características farmacocinéticas de efavirenz.
Los parámetros farmacocinéticos de lamivudina no cambian con el deterioro de la función hepática. La seguridad y eficacia de lamivudina en presencia de enfermedad hepática descompensada no se han evaluado.
Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir se evaluaron tras una dosis única de tenofovir disoproxilo 245 mg en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado o grave (clase B o C según Child-Pugh-Turcotte), no infectados por VIH. No se observó una diferencia significativa en las características farmacocinéticas de tenofovir entre estos pacientes y los participantes sin afectación hepática.
Características clínicas.
Indicaciones.
Como régimen completo de tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos y niños con un peso corporal de al menos 35 kg.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al efavirenz, lamivudina, tenofovir disoproxilo fumarato o a cualquier excipiente del medicamento.
Alteración hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh).
Uso concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides del cornezuelo del centeno (por ejemplo ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competencia del efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede provocar la inhibición del metabolismo y potenciar el desarrollo de reacciones adversas graves que amenazan la vida (por ejemplo arritmias cardíacas, efecto sedante prolongado o depresión respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Uso concomitante con elbasvir/grazoprevir debido a la disminución significativa esperada en las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Uso concomitante con voriconazol, ya que el efavirenz reduce significativamente la concentración de voriconazol en plasma, y el voriconazol aumenta significativamente la concentración de efavirenz en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No es posible ajustar la dosis de efavirenz en un medicamento combinado de dosis fijas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Uso concomitante con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Puede producirse un aumento en los niveles de ALT; también se espera una reducción del efecto terapéutico de dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Uso concomitante con productos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum), debido al riesgo de disminución de la concentración plasmática y reducción del efecto clínico del efavirenz.
Uso en pacientes con:
- antecedentes familiares de muerte súbita o prolongación congénita del intervalo QTc en el electrocardiograma, o con cualquier otra condición clínica conocida por prolongar el intervalo QTc;
- antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva asociada a disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo;
- alteraciones electrolíticas graves, por ejemplo hipopotasemia o hipomagnesemia.
Uso concomitante con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc (antiarrítmicos).
Entre estos medicamentos se incluyen:
- antiarrítmicos de clases IA y III;
- neurolépticos, antidepresivos;
- algunos antibióticos, incluyendo agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluorquinolonas, imidazoles y triazoles antifúngicos;
- algunos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol);
- cisaprida;
- flecaína;
- algunos antimaláricos;
- metadona.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios de interacción del medicamento Eltvir con otros medicamentos. Debido a que Eltvir contiene efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato, pueden ocurrir interacciones similares a las observadas cuando estos medicamentos se usan por separado. Los estudios de interacción para estos componentes se realizaron con participación de pacientes adultos.
Dado que Eltvir es un medicamento combinado, no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos: lamivudina o tenofovir disoproxilo fumarato. No debe administrarse Eltvir con medicamentos que contengan efavirenz. Debido a la similitud con lamivudina, este medicamento no debe usarse concomitantemente con otros análogos de citidina, como emtricitabina. Tampoco debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxilo o con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.
El efavirenz induce in vivo CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Los medicamentos que son sustratos de estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática de efavirenz cuando se administran concomitantemente. El efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; también se ha observado inhibición in vitro, y el efecto conjunto al administrar concomitantemente sustratos de estas enzimas no está completamente aclarado.
La exposición al efavirenz puede aumentar al administrarse concomitantemente con medicamentos (por ejemplo ritonavir) o alimentos (por ejemplo zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los medicamentos que inhiben estas enzimas pueden provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de efavirenz.
Los productos a base de plantas (por ejemplo extracto de ginkgo biloba o hipérico), que inducen estas enzimas, pueden provocar una disminución de la concentración plasmática cuando se administran concomitantemente con efavirenz. El uso concomitante de hipérico está contraindicado. No se recomienda el uso concomitante de extracto de ginkgo biloba.
La administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides del cornezuelo del centeno (por ejemplo ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) puede provocar, por competencia con efavirenz por la isoenzima CYP3A4, la inhibición del metabolismo y la posibilidad de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (tales como arritmias cardíacas, efecto sedante más prolongado o depresión respiratoria).
Elbasvir/grazoprevir
La administración concomitante de Eltvir con elbasvir/grazoprevir está contraindicada debido al riesgo de respuesta virológica insuficiente a elbasvir/grazoprevir.
Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
La administración concomitante de Eltvir con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir está contraindicada, ya que puede provocar un aumento en los niveles de ALT y se espera una reducción del efecto terapéutico de dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Voriconazol
La administración concomitante de la dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que Eltvir es un medicamento combinado de dosis fija, no es posible modificar la dosis de efavirenz; por lo tanto, no debe administrarse voriconazol concomitantemente con Eltvir.
Los estudios in vitro y los estudios clínicos de farmacocinética indican que la probabilidad de interacciones mediadas por las isoenzimas del sistema CYP entre lamivudina, tenofovir disoproxilo y otros medicamentos es baja.
Trimetoprim/sulfametoxazol
El trimetoprim/sulfametoxazol aumenta la concentración plasmática de lamivudina, pero no se espera un efecto clínicamente significativo; es necesario monitorear a los pacientes con alteración renal significativa o cuando se administre trimetoprim/sulfametoxazol en dosis alta (por ejemplo, en neumonía por Pneumocystis jirovecii) para detectar oportunamente signos de toxicidad por lamivudina.
Atazanavir/ritonavir
No hay datos suficientes para justificar recomendaciones sobre la dosificación de atazanavir/ritonavir junto con la combinación fija de efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y Eltvir.
Posaconazol
Debe evitarse la administración concomitante de posaconazol y Eltvir, ya que se produce una disminución de la concentración plasmática de posaconazol.
Didanosina
No se recomienda la administración concomitante de Eltvir y didanosina (véase la sección «Precauciones de uso»).
Cladribina
La lamivudina inhibe in vitro la fosforilación intracelular de cladribina, lo que conlleva un riesgo potencial de reducción de la eficacia de cladribina en condiciones clínicas al combinarse ambos medicamentos. También existen datos clínicos que indican una posible interacción entre lamivudina y cladribina. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de lamivudina y cladribina (véase la sección «Precauciones de uso»).
La administración concomitante de solución de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dosis única de 300 mg de solución oral de lamivudina provocó una reducción dependiente de la dosis en la exposición a lamivudina del 14 %, 32 % y 36 % (AUC∞) y del 28 %, 52 % y 55 % en Cmax de lamivudina en adultos. Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante prolongada de lamivudina con medicamentos que contengan sorbitol u otros polialcoholes osmóticos o alcoholes monosacáridos (por ejemplo xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Debe considerarse la posibilidad de un monitoreo más frecuente de la carga viral del VIH-1 cuando no pueda evitarse la administración concomitante prolongada.
Medicamentos excretados por los riñones
Dado que lamivudina y tenofovir se excretan principalmente por los riñones, la administración concomitante de Eltvir con medicamentos que puedan deteriorar la función renal o competir por la secreción tubular activa puede provocar un aumento en la concentración sérica de lamivudina, tenofovir y/o del medicamento concomitante.
Debe evitarse la administración concomitante de Eltvir con medicamentos nefrotóxicos. Ejemplos de tales medicamentos, sin limitarse a ellos, son aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (véase la sección «Precauciones de uso»).
Dado que el tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda un monitoreo cuidadoso cuando se administre concomitantemente con tenofovir.
Interacción con pruebas de detección de cannabinoides. El efavirenz no se une a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos en pruebas de detección de cannabinoides en orina en sujetos no infectados y en infectados por VIH que recibían efavirenz. En tales casos, se recomienda realizar una prueba confirmatoria mediante un método instrumental más específico.
Otras interacciones. Las interacciones entre los componentes de Eltvir y los inhibidores de la proteasa, los agentes antirretrovirales (distintos de los inhibidores de la proteasa) y otros medicamentos no antirretrovirales se presentan a continuación.
AGENTES ANTINFECTIOSOS
Agentes antirretrovirales
(En principio, este medicamento proporciona un régimen completo de terapia antirretroviral; sin embargo, a continuación se describen las interacciones con otros agentes antirretrovirales para completar la información pertinente).
Análogos de nucleósidos
Emtricitabina/lamivudina. No deben administrarse emtricitabina y Eltvir concomitantemente debido a la similitud entre emtricitabina y lamivudina y, por lo tanto, a la ausencia esperada de efectos aditivos (véase la sección «Precauciones de uso»).
Didanosina (400 mg)/tenofovir. Aumento del AUC de didanosina en un 40-60 %. El riesgo de efectos adversos relacionados con didanosina (por ejemplo pancreatitis, acidosis láctica) parece aumentar, y las células CD4 pueden disminuir significativamente con la administración concomitante. Además, la didanosina en dosis de 250 mg se ha asociado con una alta tasa de fracaso virológico cuando se administra concomitantemente con tenofovir en varios regímenes combinados antirretrovirales. No se recomienda la administración concomitante de Eltvir y didanosina (véase la sección «Precauciones de uso»).
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Nevirapina, etravirina. No se recomienda la administración concomitante debido a la toxicidad aditiva y la ausencia de beneficio en cuanto a eficacia.
Inhibidores de la proteasa
Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg)/efavirenz. No se observó interacción clínicamente significativa en estado de equilibrio al administrarse dos veces al día. No se requiere ajuste de dosis.
Fosamprenavir/ritonavir (1400/200 mg)/efavirenz. Disminución del Cmin de amprenavir en un 36 % en estado de equilibrio. Debe evitarse la administración concomitante de Eltvir y fosamprenavir una vez al día.
Saquinavir/ritonavir (1000/100 mg)/efavirenz. No se observó interacción clínicamente significativa. No hay datos suficientes para justificar recomendaciones sobre la dosificación de saquinavir, con o sin ritonavir, en combinación con Eltvir. No se recomienda la administración concomitante de saquinavir con o sin ritonavir.
Indinavir (800 mg)/efavirenz (200 mg). No se recomienda la administración concomitante de indinavir sin potenciar.
Indinavir/ritonavir (800/100 mg)/efavirenz. La administración concomitante con indinavir potenciado solo se recomienda si es posible monitorear la concentración plasmática de indinavir.
Ritonavir (500 mg)/efavirenz (600 mg). Los estudios de interacción indican un aumento moderado del AUC tanto de ritonavir como de efavirenz. Debe evitarse la administración concomitante con la dosis completa de ritonavir debido a la baja tolerabilidad.
Lopinavir/ritonavir. No hay datos suficientes para justificar recomendaciones sobre la dosificación de lopinavir/ritonavir en combinación con Eltvir. No se recomienda la administración concomitante.
Atazanavir (400 mg). No se recomienda la administración concomitante de Eltvir con atazanavir sin potenciar.
Atazanavir/ritonavir (300/100 mg). La administración concomitante con tenofovir provoca un aumento en la exposición a tenofovir. Concentraciones más altas de tenofovir pueden provocar reacciones adversas, incluyendo alteración de la función renal. No se recomienda la administración concomitante con efavirenz. No se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y Eltvir.
Tipranavir/ritonavir. No hay datos adecuados sobre la interacción de tipranavir al administrarse con la pauta de dosificación aprobada y efavirenz. Debe evitarse la administración de Eltvir en combinación con tipranavir/ritonavir.
Darunavir/ritonavir (300/100 mg). Interacción con efavirenz y tenofovir: Eltvir en combinación con darunavir/ritonavir en dosis de 800/100 mg una vez al día puede provocar niveles subóptimos de Cmin de darunavir. Si Eltvir se administra en combinación con darunavir/ritonavir, la combinación de darunavir/ritonavir debe administrarse en dosis de 600/100 mg dos veces al día. Darunavir/ritonavir debe administrarse con precaución en combinación con Eltvir (véase ritonavir más abajo). Puede ser necesario monitorear la función renal, especialmente en pacientes con enfermedad sistémica subyacente o enfermedad renal, así como en aquellos que toman medicamentos nefrotóxicos.
Antagonistas de CCR5
Maraviroc. No se determinaron las concentraciones de efavirenz y tenofovir; no se espera efecto. Consulte la información del medicamento que contiene maraviroc.
Inhibidor del transporte de cadena mediado por integrasa
Raltegravir (400 mg). Eltvir y raltegravir pueden administrarse concomitantemente sin ajuste de dosis.
AGENTES CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS B
Adefovir dipivoxilo. Eltvir no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxilo debido a la ausencia esperada de efecto aditivo (véase la sección «Precauciones de uso»).
Entecavir. No se esperan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar Eltvir junto con entecavir.
AGENTES CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
Boceprevir (800 mg). La concentración plasmática de boceprevir disminuye al administrarse concomitantemente con efavirenz. No se evaluó directamente el significado clínico de esta disminución observada en la concentración mínima de boceprevir.
Telaprevir. Si Eltvir y telaprevir se administran concomitantemente, la dosis de telaprevir debe ser de 1.125 mg cada 8 horas.
Simeprevir (150 mg). Al administrarse concomitantemente con efavirenz, la concentración plasmática de simeprevir disminuye significativamente debido a la inducción de CYP3A por efavirenz, lo que puede provocar pérdida del efecto terapéutico de simeprevir. No se recomienda la administración concomitante de simeprevir y Eltvir.
Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg). La administración concomitante de Eltvir con elbasvir/grazoprevir está contraindicada, ya que puede provocar pérdida de respuesta virológica a elbasvir/grazoprevir. Esta pérdida se explica por la disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de elbasvir/grazoprevir inducida por la inducción de CYP3A4 o P-gp. Para obtener información adicional, consulte las instrucciones del medicamento elbasvir/grazoprevir.
Daclatasvir (60 mg). La dosis de daclatasvir debe aumentarse a 90 mg una vez al día al administrarse concomitantemente con Eltvir.
Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. La combinación de un régimen que incluye efavirenz (inductor enzimático) y dasabuvir + paritaprevir/ritonavir provoca un aumento en los niveles de ALT, probablemente debido a la inducción por efavirenz. La administración concomitante de dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con Eltvir está contraindicada.
Sofosbuvir. No hay interacción farmacocinética clínicamente significativa entre sofosbuvir y efavirenz o tenofovir. Eltvir y sofosbuvir pueden administrarse concomitantemente sin ajuste de dosis.
Sofosbuvir/velpatasvir. La administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir con efavirenz provoca una disminución (aproximadamente del 50 %) en la exposición sistémica a velpatasvir. No se recomienda la administración concomitante con regímenes que incluyan efavirenz (véase la sección «Precauciones de uso»).
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. No se recomienda la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con efavirenz, ya que puede producirse pérdida del efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Ledipasvir/sofosbuvir. No se requiere ajuste de dosis. Debido al posible aumento en la exposición a tenofovir, puede intensificarse la reacción adversa asociada con tenofovir disoproxilo, incluyendo alteraciones renales. Es necesario un monitoreo cuidadoso de la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»).
AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS Y ANTIBIÓTICOS
Claritromicina (500 mg). La importancia clínica de los cambios en los parámetros de exposición a claritromicina, si existe, es desconocida. En estudios con voluntarios sanos, las erupciones cutáneas fueron frecuentes al administrarse concomitantemente. Siempre que sea posible, debe considerarse la sustitución de claritromicina por azitromicina.
Azitromicina (600 mg). No hay interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. No se requiere ajuste de dosis de ninguno de los medicamentos.
Rifampicina (600 mg). No hay datos suficientes para recomendar la dosificación de rifampicina en combinación con Eltvir; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante.
Rifabutina (300 mg). La dosis de rifabutina debe aumentarse en un 50 % al administrarse concomitantemente con Eltvir.
AGENTES ANTIFÚNGICOS
Fluconazol (200 mg). No hay interacción clínicamente significativa. No se requiere ajuste de dosis de ninguno de los medicamentos.
Itraconazol (200 mg). La interacción con efavirenz provocó una disminución en las concentraciones de itraconazol. Debe considerarse la posibilidad de usar un agente antifúngico alternativo.
Posaconazol (400 mg). La interacción con efavirenz (400 mg una vez al día) provocó una disminución significativa del AUC y Cmax. Debe evitarse la administración concomitante de posaconazol y Eltvir.
Voriconazol (200 mg). La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que Eltvir es un medicamento combinado de dosis fija, no es posible modificar la dosis de efavirenz; por lo tanto, no debe administrarse voriconazol concomitantemente con Eltvir.
AGENTES ANTIMALÁRICOS
Cloroquina, mefloquina, proguanil, sulfadoxina, pirimetamina. No hay estudios oficiales de interacción. No se han evaluado sistemáticamente las interacciones medicamentosas ni la seguridad al administrarse concomitantemente con efavirenz. Teóricamente, es poco probable una interacción medicamentosa clínicamente significativa con efavirenz.
Amodiaquina/artesunato. El estudio de interacción (efavirenz en estado de equilibrio) se interrumpió tras observarse un aumento asintomático pero significativo en las enzimas hepáticas en los dos primeros participantes tras un curso de tres días de amodiaquina. Puede aumentar la toxicidad hepática. Debe evitarse la administración concomitante de amodiaquina y Eltvir.
Quinina. No se han realizado estudios oficiales de interacción. El metabolismo de la quinina involucra la isoenzima CYP3A. Al administrarse concomitantemente con efavirenz, puede producirse una disminución en la exposición a quinina y una reducción del efecto antimalárico. Siempre que sea posible, debe usarse un medicamento alternativo a la quinina en el tratamiento de pacientes que reciben Eltvir.
Lumefantrina/halofantrina. No se han realizado estudios oficiales de interacción. El metabolismo de estos medicamentos involucra la isoenzima CYP3A; por lo tanto, al administrarse concomitantemente con efavirenz, puede producirse una disminución en la exposición. Al administrarse concomitantemente con Eltvir, puede producirse una disminución en la eficacia antimalárica. Es necesario tener precaución al administrarse concomitantemente.
Artemeter/lumefantrina. Al administrarse concomitantemente con Eltvir, puede producirse una disminución en la eficacia antimalárica. Es necesario tener precaución al administrarse concomitantemente.
Artemisinina y sus derivados. No se han realizado estudios oficiales de interacción. El metabolismo de la artemisinina y sus derivados involucra la isoenzima CYP3A. Por lo tanto, puede producirse una disminución en la exposición al administrarse concomitantemente con efavirenz. No hay datos empíricos, y las consecuencias clínicas posibles son desconocidas.
Atovaquona y clorhidrato de proguanil. Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante de atovaquona/proguanil con Eltvir.
AGENTES ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina. La interacción con efavirenz provocó una disminución en las concentraciones de carbamazepina (inducción de CYP3A4) y una disminución en las concentraciones de efavirenz (inducción de CYP3A4 y CYP2B6). Debe evitarse la administración concomitante con Eltvir si no es posible monitorear las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y efavirenz.
Fenitoína, fenobarbital y otros agentes anticonvulsivantes que son sustratos de las isoenzimas CYP450. No se han realizado estudios de interacción. Al administrarse con efavirenz, puede producirse una disminución o aumento en las concentraciones de fenitoína, fenobarbital y otros agentes anticonvulsivantes que son sustratos de las isoenzimas del sistema CYP. Debe evitarse la administración concomitante si no es posible monitorear las concentraciones plasmáticas de los agentes anticonvulsivantes y efavirenz.
Ácido valproico. No hay efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de efavirenz. Datos limitados indican ausencia de efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del ácido valproico. Eltvir y ácido valproico pueden administrarse concomitantemente sin ajuste de dosis. Debe monitorearse el control de convulsiones en los pacientes.
Vigabatrina, gabapentina. No se han estudiado interacciones. No se esperan interacciones clínicamente significativas, ya que vigabatrina y gabapentina se excretan únicamente sin cambios en la orina, por lo que es poco probable la competencia con efavirenz por los mismos enzimas metabólicos y vías de excreción. Eltvir y vigabatrina pueden administrarse concomitantemente sin ajuste de dosis.
ANTICOAGULANTES
Warfarina, acenocumarol. No se han estudiado interacciones. Las concentraciones plasmáticas y efectos de warfarina o acenocumarol pueden aumentar o disminuir potencialmente con efavirenz. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de warfarina o acenocumarol al administrarse concomitantemente con Eltvir.
ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Sertralina. Al administrarse concomitantemente con Eltvir, la dosis de sertralina debe aumentarse según la respuesta clínica.
Paroxetina. Eltvir y paroxetina pueden administrarse concomitantemente sin ajuste de dosis.
Fluoxetina. No se han realizado estudios de interacción. Dado que el perfil metabólico de fluoxetina es similar al de paroxetina, es decir, inhibición significativa de las isoenzimas CYP2D6, puede esperarse ausencia de interacción con fluoxetina. Eltvir y fluoxetina pueden administrarse sin ajuste de dosis.
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina
Bupropión. La dosis de bupropión debe aumentarse según la respuesta clínica, aunque no debe excederse la dosis máxima recomendada. No es necesaria la corrección de la dosis de efavirenz.
AGENTES CARDIOVASCULARES
Bloqueadores de canales de calcio
Diltiazem. El aumento en los parámetros farmacocinéticos de efavirenz no se considera clínicamente significativo. Al administrarse concomitantemente con Eltvir, la dosis de diltiazem debe ajustarse según la respuesta clínica (véase las instrucciones de diltiazem).
Verapamilo, felodipino, nifedipino, nicardipino. No se han realizado estudios de interacción. Al administrarse concomitantemente con efavirenz, puede producirse una disminución en los parámetros de exposición del bloqueador de canales de calcio, que es sustrato de las isoenzimas CYP3A4. Debe monitorearse el efecto clínico y aumentarse la dosis del bloqueador de canales de calcio si es necesario.
AGENTES QUE REDUCEN LOS NIVELES DE LÍPIDES
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Atorvastatina. Es necesario un monitoreo regular del colesterol y aumentar la dosis de atorvastatina si la eficacia es insuficiente.
Pravastatina. Es necesario un monitoreo regular del colesterol y aumentar la dosis de pravastatina si la eficacia es insuficiente.
Sinvastatina. Es necesario un monitoreo regular del colesterol y aumentar la dosis de sinvastatina si la eficacia es insuficiente.
Rosuvastatina. No se han realizado estudios de interacción. Rosuvastatina se excreta principalmente sin cambios en las heces; por lo tanto, no se espera interacción metabólica con efavirenz. Eltvir puede administrarse concomitantemente con rosuvastatina sin ajuste de dosis.
CONTRACEPTIVOS HORMONALES
Ethinilestradiol + norgestimina/efavirenz. No hay cambios en la exposición a etinilestradiol. Levonorgestrel: AUC ↓ 83 %, Cmax ↓ 80 %, Cmin ↓ 86 % (inhibición de la transformación metabólica). Norelgestromina: AUC ↓ 64 %, Cmax ↓ 46 %, Cmin ↓ 82 %. Efavirenz: no hay interacción clínicamente significativa. Además de los anticonceptivos hormonales, debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.
Acetato de medroxiprogesterona depot (DMPA). Las características farmacocinéticas y la eficacia de DMPA no se modificaron al administrarse concomitantemente con efavirenz. Dado que la información disponible es muy limitada, además de los anticonceptivos hormonales debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.
Levonorgestrel (implante). En un estudio aleatorizado con grupos paralelos, se demostró que en mujeres VIH positivas con implante de LNG que recibían EFV como parte de TAR, los niveles de LNG se redujeron en un 57 % a las 48 semanas. Además, se observó falta de eficacia anticonceptiva en el 15 % (3/20) de las pacientes de este grupo. Además de los anticonceptivos hormonales debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.
Etonogestrel (implante). No se han realizado estudios de interacción. Puede esperarse una disminución en la exposición a etonogestrel debido a la inhibición de las isoenzimas CYP3A por efavirenz. Durante el período poscomercialización, se han recibido informes aislados de casos de falta de eficacia anticonceptiva proporcionada por etonogestrel en pacientes que recibían efavirenz. Además de los anticonceptivos hormonales debe usarse un método anticonceptivo de barrera confiable.
INMUNOSUPRESORES
Inmunosupresores que se metabolizan por CYP3A4 (por ejemplo ciclosporina, tacrolimus, sirolimus). No se han estudiado interacciones con efavirenz. Puede esperarse una disminución en la exposición a inmunosupresores (CYP3A). No se espera que los inmunosupresores afecten los parámetros de exposición a efavirenz. Existe la posibilidad de necesidad de ajuste de dosis de inmunosupresores. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la concentración de inmunosupresores durante al menos dos semanas (hasta alcanzar el equilibrio dinámico) tras iniciar o finalizar la terapia con Eltvir.
OPIÁCEOS
Metadona. Debe evitarse la administración concomitante de metadona con Eltvir debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc. En un estudio con pacientes VIH positivos adictos por vía inyectable, la administración concomitante de efavirenz y metadona provocó una disminución en los niveles plasmáticos de metadona y aparición de síntomas de abstinencia de opiáceos. Para aliviar los síntomas de abstinencia, la dosis de metadona aumentó en promedio un 22 %. Es necesario monitorear para detectar síntomas de abstinencia; si es necesario, debe aumentarse la dosis de metadona.
Buprenorfina. No hay interacción farmacocinética clínicamente significativa con efavirenz. Aunque la exposición a buprenorfina disminuye, no se observaron síntomas de abstinencia. Al administrarse concomitantemente con Eltvir, puede no ser necesario ajustar la dosis de buprenorfina.
Estudios con otros medicamentos. No se observaron interacciones clínicamente significativas cuando efavirenz se administró junto con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiácidos que contienen hidróxido de magnesio/aluminio, famotidina o fluconazol. No se han estudiado las posibles interacciones de efavirenz con otros antifúngicos azoles (por ejemplo ketoconazol).
No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar lamivudina concomitantemente con estavudina, zidovudina o famciclovir.
No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar tenofovir disoproxilo concomitantemente con emtricitabina o ribavirina.
Características de uso.
Información general
Se recomienda realizar la comprobación de la presencia de anticuerpos contra el VHB en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con lamivudina y tenofovir disoproxilo (ver más abajo «Pacientes con infección concomitante por VIH y virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)»).
Uso concomitante con otros medicamentos.
Dado que Eltvir es un medicamento combinado, no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos: efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxilo fumarato.
Debido a la similitud con lamivudina, Eltvir no debe administrarse concomitantemente con medicamentos que contengan otros análogos de citidina, tales como emtricitabina. Eltvir no debe administrarse concomitantemente con medicamentos que contengan adefovir dipivoxilo o tenofovir alafenamida.
No se recomienda el uso concomitante de Eltvir con didanosina, ya que la exposición a didanosina aumenta significativamente cuando se administra concomitantemente con tenofovir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso concomitante de efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.
No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se recomienda el uso concomitante con extractos de ginkgo biloba (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se recomienda el uso concomitante con amodiaquina, ya que la exposición a amodiaquina aumenta considerablemente cuando se administra concomitantemente con efavirenz. Se han observado casos de hepatotoxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se recomienda el uso concomitante con bedaquilina, ya que la concentración plasmática de bedaquilina disminuye significativamente debido a la inducción por efavirenz de las isoformas CYP3A, lo que puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de bedaquilina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se ha evaluado la seguridad y eficacia del uso del medicamento Eltvir en el tratamiento de pacientes con VIH/tuberculosis que reciben rifampicina. Los datos disponibles no permiten establecer recomendaciones sobre la dosificación de rifampicina en combinación con Eltvir. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de rifampicina y Eltvir.
Medicamentos antivirales contra el VHC
No se recomienda el uso concomitante con simeprevir, ya que la concentración plasmática de simeprevir disminuye considerablemente debido a la inducción por efavirenz de las isoformas CYP3A, lo que puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de simeprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se recomienda el uso concomitante con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, ya que la concentración plasmática de velpatasvir disminuye considerablemente debido a la inducción por efavirenz de las isoformas CYP3A, lo que puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de velpatasvir. Cuando se administra tenofovir disoproxilo con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, se ha demostrado un aumento de la concentración plasmática de tenofovir. Es necesario monitorear a los pacientes para detectar oportunamente reacciones adversas relacionadas con tenofovir en aquellos que reciben ledipasvir/sofosbuvir y Eltvir.
Cuando se administra glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz, puede producirse una disminución significativa de la concentración plasmática de glecaprevir/pibrentasvir, lo que puede reducir el efecto terapéutico del medicamento. No se recomienda el uso concomitante de glecaprevir/pibrentasvir y efavirenz.
Transición desde un régimen de tratamiento antiviral que incluye un inhibidor de proteasa.
Los datos disponibles indican que en pacientes que transicionan desde un régimen de tratamiento antiviral que incluye un inhibidor de proteasa al uso de Eltvir puede disminuir la respuesta al tratamiento. Dichos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en cuanto al aumento de la carga viral y a las reacciones adversas (dado que el perfil de seguridad de efavirenz y los inhibidores de proteasa difiere).
Enfermedad hepática.
La farmacocinética, seguridad y eficacia de Eltvir en pacientes con enfermedad hepática grave concomitante no han sido establecidas. Eltvir está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave y no se recomienda en pacientes con disfunción hepática de grado moderado. Debido a que efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 (CYP450), debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve. Dichos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en cuanto a la aparición de efectos adversos de efavirenz, especialmente síntomas neurológicos. Deben realizarse análisis de laboratorio periódicos para evaluar la evolución de la enfermedad hepática.
En pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis activa crónica, durante la terapia antirretroviral combinada aumenta la frecuencia de alteraciones patológicas de la función hepática; dichos pacientes deben ser monitoreados según la práctica estándar. Si se detectan signos de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de suspender o interrumpir el tratamiento.
Reacciones hepáticas.
Se han notificado casos de insuficiencia hepática en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática ni otros factores de riesgo conocidos durante el tratamiento con efavirenz (ver sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse la conveniencia de monitorear los niveles de enzimas hepáticas en pacientes sin alteraciones hepáticas previas ni otros factores de riesgo.
Pacientes con VIH e infección concomitante por virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)
Los pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente fatales.
El médico debe seguir las recomendaciones actuales sobre el tratamiento del VIH para proporcionar la terapia óptima a pacientes VIH positivos con coinfección por VHB.
En caso de terapia antiviral concomitante contra la hepatitis B o C, debe consultarse la información correspondiente de los medicamentos utilizados.
Puede producirse un aumento de los niveles de transaminasas meses después del inicio del tratamiento con efavirenz; estos casos son más frecuentes en pacientes con infección concomitante por VHB y/o VHC.
Lamivudina y tenofovir disoproxilo también son activos contra el VHB. Por lo tanto, la interrupción del tratamiento con Eltvir en pacientes con infección concomitante por VIH y VHB puede asociarse con una exacerbación aguda y grave de la hepatitis. Dichos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente, con evaluaciones clínicas y de laboratorio, durante al menos cuatro meses tras la finalización del tratamiento. Si es necesario, puede indicarse la reanudación de la terapia específica contra la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática o cirrosis en estadio avanzado, la terapia específica contra la hepatitis B debe continuarse sin interrupciones.
Exacerbación de la hepatitis
Exacerbación durante la terapia. Las exacerbaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por un aumento temporal del nivel de ALT en suero. Tras el inicio de la terapia antiviral, el nivel de ALT en suero puede aumentar en algunos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos del nivel de ALT en suero generalmente no se asocian con un aumento de la concentración de bilirrubina en suero ni con descompensación hepática. En pacientes con cirrosis, el riesgo de descompensación hepática tras la exacerbación de la hepatitis es mayor; por lo tanto, dichos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente durante el tratamiento.
Exacerbación tras la finalización de la terapia. También se han notificado exacerbaciones agudas de la hepatitis en pacientes tras la finalización del tratamiento por hepatitis B. Las exacerbaciones tras la finalización del tratamiento generalmente se asocian con un aumento del nivel de ADN del VHB; en la mayoría de los casos no se requiere intervención. Sin embargo, se han notificado casos de exacerbaciones graves, incluyendo desenlaces fatales. Es necesario un monitoreo regular de la función hepática, con evaluaciones clínicas y de laboratorio, durante al menos seis meses tras la finalización del tratamiento por hepatitis B. Si es necesario, puede indicarse la reanudación de la terapia específica contra la hepatitis B. No se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática o cirrosis en estadio avanzado, ya que la exacerbación de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento puede provocar descompensación hepática. La exacerbación de la enfermedad hepática es un evento grave y puede ser fatal en pacientes con enfermedad hepática descompensada.
Alargamiento del intervalo QTc
Durante el uso de efavirenz se ha observado alargamiento del intervalo QTc. En pacientes con riesgo aumentado de Torsade de Pointes o que reciben medicamentos con riesgo conocido de Torsade de Pointes, debe considerarse el uso de alternativas a Eltvir.
Trastornos psiquiátricos.
Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes que recibieron tratamiento con efavirenz. Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves de este tipo. En particular, la depresión grave ha sido más frecuente en pacientes con antecedentes de depresión. En el período poscomercialización se han notificado casos de depresión grave, desenlaces fatales por suicidio, delirios y comportamiento psicótico. Debe informarse a los pacientes de que, si presentan síntomas de depresión grave, psicosis o pensamientos suicidas, deben consultar inmediatamente a su médico para determinar si estos síntomas están relacionados con la toma de efavirenz y, en caso afirmativo, si los beneficios del tratamiento continúan superando los riesgos.
Síntomas neurológicos.
Con frecuencia se han notificado síntomas, incluyendo (pero no limitándose a) mareo, insomnio, somnolencia, dificultad de concentración y sueños anormales, en pacientes que recibieron efavirenz a la dosis de 600 mg en estudios clínicos. El mareo fue común en estudios clínicos con lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato. El dolor de cabeza se notificó durante estudios con lamivudina. Los síntomas neurológicos asociados con efavirenz generalmente aparecen en los primeros 1-2 días y desaparecen generalmente tras 2-4 semanas de tratamiento. Debe informarse a los pacientes de que estos síntomas frecuentes probablemente desaparecerán con la continuación del tratamiento y no indican el desarrollo posterior de síntomas psiquiátricos menos frecuentes.
Convulsiones.
Durante el uso de efavirenz se han observado convulsiones en pacientes con antecedentes de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente anticonvulsivantes metabolizados principalmente por el hígado (como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) pueden requerir monitoreo periódico de sus niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando se administró concomitantemente con efavirenz. Deben tomarse precauciones para todos los pacientes con antecedentes de convulsiones.
Alteración de la función renal.
Lamivudina y tenofovir disoproxilo se eliminan principalmente por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. Eltvir no se recomienda en pacientes con alteración de la función renal de grado moderado o grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min). En pacientes con estas condiciones, no es posible ajustar la dosis de lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato con tabletas combinadas.
Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteración de la función renal, aumento del nivel de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo en la práctica clínica (ver sección «Reacciones adversas»).
Se recomienda verificar el aclaramiento de creatinina/la estimación calculada de la función glomerular en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento y según las indicaciones clínicas durante el tratamiento con Eltvir. Si es posible realizar controles periódicos del nivel de creatinina, debe determinarse la estimación calculada de la tasa de filtración glomerular antes del inicio del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Si no es posible realizar controles periódicos del nivel de creatinina, el análisis rápido de orina con tiras reactivas es útil para detectar glucosuria o efectos nefrotóxicos graves de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes sin factores de riesgo. Se recomienda encarecidamente verificar el nivel de creatinina en pacientes de alto riesgo (pacientes de edad avanzada, con enfermedad renal concomitante, diabetes en estadio avanzado o hipertensión no controlada, o que reciben concomitantemente inhibidores de proteasa u otros medicamentos nefrotóxicos), para detectar y prevenir el progreso adicional de la insuficiencia renal. Es necesaria una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo. En tales pacientes, siempre que sea posible, también debe verificarse el nivel de fósforo en suero. Si el nivel de fósforo en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba el medicamento, se requiere una reevaluación de la función renal dentro de una semana, incluyendo la verificación de la concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). Dado que Eltvir es un medicamento combinado y no puede modificarse el intervalo de dosificación de sus componentes individuales, debe suspenderse su uso en pacientes con aclaramiento de creatinina confirmado < 50 ml/min o con disminución del nivel de fósforo en suero a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
Debe considerarse la conveniencia de interrumpir el tratamiento también en casos de deterioro progresivo de la función renal si no se identifican otras causas. Si es necesario suspender uno de los componentes del medicamento o modificar la dosis, pueden utilizarse efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo en forma de medicamentos individuales.
Debe evitarse el uso de este medicamento en pacientes que reciben o han recibido recientemente medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos en dosis altas o múltiples dosis, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2). Si no puede evitarse el uso concomitante de Eltvir y medicamentos nefrotóxicos, el monitoreo de la función renal debe realizarse semanalmente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No existe evaluación clínica de los resultados del uso de tenofovir disoproxilo en pacientes que reciben medicamentos cuya eliminación ocurre por las mismas vías renales, incluyendo proteínas transportadoras de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o proteínas asociadas con resistencia a múltiples medicamentos (MRP4) (por ejemplo, cidofovir, medicamento conocido por su efecto nefrotóxico). Dichas proteínas transportadoras renales pueden ser responsables de la secreción tubular y, en parte, de la eliminación renal de tenofovir y cidofovir. Por lo tanto, las características farmacocinéticas de estos medicamentos, que se eliminan por las mismas vías renales, incluyendo las proteínas transportadoras hOAT 1 y 3 o MRP4, pueden alterarse cuando se administran concomitantemente. No se recomienda el uso concomitante de medicamentos que se eliminan por las mismas vías renales, salvo que sea absolutamente necesario; si no puede evitarse el uso concomitante, el monitoreo de la función renal debe realizarse semanalmente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pacientes de edad avanzada
La disminución de la función renal es más probable en pacientes de edad avanzada; por lo tanto, debe tenerse precaución al usar tenofovir disoproxilo en este grupo etario.
Reacciones cutáneas.
Con el uso individual de los componentes de Eltvir se han notificado erupciones de leve a moderada. Las erupciones asociadas con efavirenz generalmente desaparecen con la continuación del tratamiento. El uso de antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados puede mejorar la tolerancia y acelerar la desaparición de la erupción. Se observó una forma grave de erupción, asociada con formación de ampollas, descamación húmeda o úlceras, en más del 1 % de los pacientes tratados con efavirenz. Se observó eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson con una frecuencia del 0,1 %. Eltvir debe suspenderse en pacientes con erupciones graves caracterizadas por ampollas, descamación, afectación de membranas mucosas o fiebre. La experiencia con el uso de efavirenz en pacientes que previamente interrumpieron otro medicamento de la clase de los INNRT es limitada. No se recomienda el uso de Eltvir en pacientes con reacciones cutáneas potencialmente mortales (como el síndrome de Stevens-Johnson) que ocurrieron durante el uso de INNRT.
Efecto sobre los huesos.
En un estudio clínico controlado, se observó una disminución de la densidad mineral ósea de la columna vertebral y cambios en los marcadores biológicos óseos, en comparación con los valores previos al tratamiento, en adultos de ambos grupos, pero estos cambios fueron significativamente mayores en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo que en el grupo que recibió el comparador, estavudina (ambos medicamentos en combinación con lamivudina y efavirenz) tras 144 semanas. La disminución de la densidad mineral ósea del fémur en este grupo fue significativamente mayor durante 96 semanas. Sin embargo, tras 144 semanas no hubo aumento del riesgo de fracturas ni evidencia de anomalías óseas clínicamente significativas.
En adolescentes VIH positivos de 12 años o más del grupo de tenofovir disoproxilo, la tasa media de aumento de la masa ósea fue menor que en los pacientes del grupo placebo. El impacto sobre el crecimiento esquelético (altura) parece ser inexistente. Los marcadores del metabolismo óseo en el grupo de tenofovir disoproxilo indican un metabolismo óseo más activo, lo que concuerda con los efectos observados en adultos. Dado el posible efecto de tenofovir disoproxilo sobre el metabolismo óseo, Eltvir debe usarse en pacientes menores de 18 años solo cuando los beneficios superen los riesgos (ver sección «Reacciones adversas»).
Las anomalías óseas (que a menudo son causa de fracturas) pueden asociarse con la tubulopatía proximal (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de sospecha de anomalías óseas, debe consultarse a un especialista.
Osteonecrosis.
Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal alto), los casos de osteonecrosis se han observado principalmente en pacientes con infección por VIH avanzada y/o con terapia CART prolongada. A los pacientes debe informárseles de la necesidad de consultar al médico si presentan dolor o molestias en las articulaciones, sensación de rigidez o dificultad para mover las articulaciones.
Masa corporal y parámetros metabólicos
Durante la terapia antirretroviral puede observarse aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, en algunos casos hay evidencia del efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de masa corporal no hay pruebas sólidas que lo relacionen con un tratamiento específico. Para el monitoreo de lípidos y glucosa en sangre se hace referencia a las recomendaciones establecidas sobre el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse según las circunstancias clínicas.
Disfunción mitocondrial.
Se ha demostrado que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan disfunción mitocondrial de diferente gravedad in vitro e in vivo. Se han notificado disfunciones mitocondriales en niños VIH negativos expuestos a análogos de nucleósidos durante el desarrollo intrauterino y/o tras el nacimiento. Según los informes, los principales eventos adversos son alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Tales eventos suelen ser transitorios. También se han notificado alteraciones neurológicas tardías (hipertonía, convulsiones, anomalías del comportamiento). Actualmente se desconoce si las alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Cualquier niño expuesto intrauterinamente a nucleósidos y análogos de nucleótidos, incluso si es VIH negativo, debe ser monitoreado posteriormente con evaluaciones clínicas y de laboratorio y someterse a un examen completo para detectar posibles disfunciones mitocondriales. Estos datos no modifican las recomendaciones nacionales actuales sobre la prescripción de terapia antirretroviral a mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Síndrome de reactivación inmune.
En pacientes VIH positivos con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (CART), las reacciones inflamatorias a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales pueden ocurrir con mayor frecuencia y provocar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones se observan principalmente durante las primeras semanas o meses de CART. Un ejemplo importante es la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse si es necesario y debe administrarse el tratamiento adecuado.
También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) durante la reactivación inmune; sin embargo, el período hasta la aparición del trastorno fue variable y estas reacciones pueden ocurrir varios meses tras el inicio del tratamiento.
Pancreatitis
El uso posterior de Eltvir debe suspenderse inmediatamente ante la aparición de signos clínicos, síntomas o anomalías de laboratorio que indiquen el desarrollo de pancreatitis (ver sección «Reacciones adversas»).
Efecto de la ingesta de alimentos.
El uso de Eltvir con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz y provocar un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Se recomienda administrar el medicamento en ayunas, preferiblemente antes de dormir.
Transmisión del VIH.
Debe explicarse al paciente que los medicamentos antirretrovirales, incluyendo Eltvir, no protegen contra el riesgo de transmisión del VIH a otras personas mediante contacto sexual o por sangre. Deben continuarse las medidas de seguridad adecuadas.
Infecciones oportunistas.
En pacientes que reciben terapia antirretroviral pueden desarrollarse infecciones oportunistas u otras complicaciones de la infección por VIH. Por esta razón, el médico debe realizar un seguimiento clínico cuidadoso de los pacientes con enfermedades asociadas al VIH.
Sustancias auxiliares.
Este medicamento contiene monohidrato de lactosa. No deben tomar este medicamento pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Este medicamento contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio por dosis, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta con control de la ingesta de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Efavirenz
Se han notificado casos de defectos del tubo neural en recién nacidos de mujeres que recibieron el medicamento durante el primer trimestre de embarazo. Un análisis sistemático y metaanálisis de datos de estudios observacionales de cohortes indican que no hay aumento del riesgo general de malformaciones congénitas; esta conclusión se basa en más de 2000 casos de uso de efavirenz durante el embarazo comparados con otros medicamentos antirretrovirales. Sin embargo, no pueden descartarse riesgos para el feto. Los estudios con efavirenz en animales indican toxicidad para el sistema reproductivo, incluyendo un efecto teratogénico notable.
Tenofovir disoproxilo y lamivudina
Los estudios en animales no indican un efecto perjudicial directo o indirecto de tenofovir disoproxilo y lamivudina en los parámetros de toxicidad reproductiva. La seguridad de tenofovir disoproxilo en mujeres durante el embarazo no ha sido completamente establecida. Sin embargo, se ha monitoreado un número suficiente de casos de uso durante el primer trimestre de embarazo para detectar al menos un aumento doble del riesgo general de malformaciones congénitas. No se ha observado un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas con el uso de tenofovir disoproxilo y lamivudina en mujeres embarazadas (www.apregistry.com).
No debe usarse Eltvir durante el embarazo, salvo en casos en que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato.
Lactancia.
Se ha demostrado que efavirenz, lamivudina y tenofovir pasan a la leche materna. La información sobre el efecto de efavirenz, lamivudina y tenofovir en recién nacidos/lactantes es insuficiente. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido; por lo tanto, no debe usarse Eltvir durante la lactancia.
De acuerdo con la norma general, no se recomienda que las mujeres VIH positivas amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH al niño.
Fertilidad.
No existen datos sobre el efecto de Eltvir en humanos. Los estudios en animales no mostraron efecto perjudicial de efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la velocidad de reacción al conducir automóviles o al realizar trabajos con maquinaria. Sin embargo, se han notificado casos de mareo durante el tratamiento con efavirenz y tenofovir disoproxilo fumarato. Efavirenz también puede provocar dificultad de concentración y/o somnolencia. Los pacientes deben saber que, si presentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir automóviles o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
La terapia debe ser administrada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Vía de administración.
El medicamento Eltvir debe administrarse una vez al día.
Las tabletas deben tragarse enteras, con agua. Las tabletas deben tomarse en ayunas.
Se recomienda tomar Eltvir antes de acostarse para mejorar la tolerabilidad del efavirenz, considerando las reacciones adversas a nivel del sistema nervioso (ver sección «Reacciones adversas»).
Dosis.
Adultos y adolescentes
La dosis recomendada del medicamento Eltvir es de 1 tableta (por vía oral) una vez al día.
Grupos de pacientes específicos
Pacientes de edad avanzada. El medicamento Eltvir debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada.
Ajuste de dosis. En caso de que sea necesario interrumpir el tratamiento con alguno de los componentes de Eltvir o modificar la dosis, existen medicamentos disponibles con efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato en formulación individual. (Ver las características breves de estos medicamentos.)
Insuficiencia renal
No se recomienda el uso de Eltvir en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave es necesario ajustar la dosis de lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato, lo cual no es posible con un medicamento combinado (ver sección «Precauciones de uso»).
Insuficiencia hepática
No se recomienda el uso de Eltvir en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, ya que los datos disponibles sobre la necesidad de ajuste de dosis son insuficientes. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte) puede administrarse la dosis recomendada habitual (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»). Es necesario un monitoreo cuidadoso de estos pacientes para detectar precozmente reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con el efavirenz.
Al interrumpir el tratamiento con Eltvir en pacientes coinfectados por VIH y VHB, es necesario un monitoreo cuidadoso para detectar oportunamente una reactivación del virus de la hepatitis (ver sección «Precauciones de uso»).
Al interrumpir el tratamiento con Eltvir, debe tenerse en cuenta el largo periodo de semivida del efavirenz, así como el periodo prolongado de semivida del tenofovir y la lamivudina en las células. Debido a la variabilidad de estos parámetros entre diferentes pacientes y al riesgo de desarrollo de resistencia, se debe consultar las recomendaciones de los protocolos de tratamiento para pacientes con VIH, y también considerar las razones de la interrupción del tratamiento.
Omisión de la dosis y vómito tras la ingestión del medicamento
Es muy importante que el paciente tome el medicamento regularmente según lo indicado. La omisión de dosis aumenta el riesgo de desarrollar resistencia al medicamento Eltvir y reduce su eficacia.
Si el paciente olvida tomar la dosis y han pasado menos de 12 horas desde el momento habitual de la toma, se debe recomendar que tome la dosis lo antes posible. Si han pasado más de 12 horas desde el momento habitual, el paciente no debe tomar la dosis olvidada, sino tomar la siguiente dosis en el horario habitual. No se debe tomar una dosis doble.
Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras tomar Eltvir, debe tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de una hora después de la ingestión, no se debe tomar una dosis adicional, y la siguiente dosis debe tomarse en el horario habitual.
Pacientes pediátricos
No se recomienda el uso de Eltvir en pacientes con peso corporal inferior a 35 kg, ya que los datos disponibles para evaluar la necesidad de ajuste de dosis con un medicamento combinado son insuficientes.
Sobredosis.
Síntomas
Algunos pacientes que tomaron accidentalmente efavirenz a 600 mg dos veces al día informaron un aumento de los síntomas a nivel del sistema nervioso. Un paciente presentó contracciones musculares incontroladas.
No se han identificado síntomas u otros signos específicos tras una sobredosis aguda de lamivudina, además de los descritos en la lista de reacciones adversas.
Tratamiento
En caso de sobredosis, es necesario monitorear al paciente para detectar signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas») y proporcionar el tratamiento de soporte estándar adecuado. Puede ser útil la administración de carbón activado para eliminar el efavirenz no absorbido. No existe un antídoto específico para la sobredosis de efavirenz. Debido a que el efavirenz se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis elimine significativamente el fármaco de la sangre.
Dado que la cantidad de lamivudina eliminada mediante hemodiálisis (4 horas), diálisis peritoneal ambulatoria continua y diálisis peritoneal automática es muy pequeña, no se sabe si la hemodiálisis continua proporcionaría beneficio clínico en caso de sobredosis de lamivudina.
Aproximadamente el 10 % de la dosis de tenofovir se elimina mediante hemodiálisis; la mediana de eliminación del tenofovir disoproxil durante la hemodiálisis es de 134 ml/min. No se sabe si el tenofovir se elimina mediante diálisis peritoneal.
Reacciones adversas.
En estudios clínicos controlados sobre el uso de efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH, se observaron las siguientes reacciones adversas.
Se han notificado reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos (incluyendo depresión grave, suicidios consumados, comportamiento psicótico y convulsiones); trastornos hepáticos graves; pancreatitis y acidosis láctica (a veces con desenlace letal).
También se han notificado casos raros de afectación renal, insuficiencia renal y tubulopatía renal proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi), que en ocasiones condujeron a anomalías óseas (que en algunos casos favorecieron fracturas). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes que reciben Eltvir (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
La administración del medicamento Eltvir junto con alimentos puede provocar un aumento en la exposición a efavirenz, lo que podría resultar en un incremento de la frecuencia de reacciones adversas.
A continuación se presenta una lista de reacciones adversas clasificadas como aquellas que tienen al menos una relación causal posible con el tratamiento, agrupadas por sistema orgánico, clase de órganos y frecuencia. La clasificación de los eventos según frecuencia es la siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000).
Adicionalmente, se incluye información sobre reacciones adversas identificadas durante el período poscomercialización (categoría de frecuencia «frecuencia desconocida»). Dado que los informes de estas reacciones adversas se realizan de forma voluntaria y el tamaño de la población es desconocido, no es posible estimar su frecuencia. Esta información se incluye considerando el posible vínculo con los principios activos presentes en el medicamento Eltvir, así como su gravedad y el número de notificaciones recibidas.
| Frecuencia |
Reacción adversa |
| Del sistema del metabolismo y la nutrición |
|
| Muy frecuente |
hipofosfatemia |
| Frecuente |
hipertrigliceridemia |
| Infrecuente |
hipokalemia, hipercolesterolemia |
| Raro |
acidosis láctica |
| Del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
|
| Infrecuente |
neutropenia, anemia, trombocitopenia |
| Muy raro |
aplasia eritrocitaria verdadera |
| Del sistema vascular |
|
| Infrecuente |
sofocos |
| Del sistema inmunitario |
|
| Infrecuente |
reacciones de hipersensibilidad |
| Del sistema nervioso |
|
| Muy frecuente |
mareo |
| Frecuente |
sueños anormales, insomnio, alteración de la atención, somnolencia, síndrome cerebeloso caracterizado por alteraciones de la coordinación y el equilibrio, cefalea |
| Infrecuente |
agitación, amnesia, ataxia, alteración de la coordinación, confusión, convulsiones, pensamientos anormales, temblor |
| Muy raro |
neuropatía periférica (o parestesia) |
| Frecuencia desconocida |
encefalopatía |
| Del sistema psíquico |
|
| Frecuente |
sueños anormales, ansiedad, depresión, insomnio |
| Infrecuente |
labilidad afectiva, agresividad, estado de ánimo eufórico, alucinaciones, manía, paranoia, intentos de suicidio, pensamientos suicidas, psicosis, catatonía |
| Raro |
neurosis*, alucinaciones*, suicidio completado* |
| Del sistema hepatobiliar |
|
| Frecuente |
aumento de las enzimas hepáticas |
| Infrecuente |
hepatitis aguda |
| Raro |
insuficiencia hepática*, esteatosis hepática |
| De la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Muy frecuente |
erupción cutánea |
| Frecuente |
picor, caída del cabello |
| Infrecuente |
eritema multiforme, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson |
| Raro |
dermatitis fotoalérgica |
| Del aparato osteomuscular y del tejido conjuntivo |
|
| Frecuente |
disminución de la densidad mineral ósea |
| Infrecuente |
rabdomiólisis, debilidad muscular, mialgia, artralgia, miopatía |
| Raro |
osteomalacia (manifestada por dolor óseo, a veces asociada a fracturas)* |
| Del sistema reproductor y de la glándula mamaria |
|
| Infrecuente |
ginecomastia |
| Del órgano de la visión |
|
| Infrecuente |
visión borrosa |
| Del oído y del laberinto |
|
| Infrecuente |
mareo vestibular, acúfenos |
| Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
|
| Frecuente |
tos, síntomas nasales |
| Del tracto gastrointestinal |
|
| Muy frecuente |
diarrea, vómitos, náuseas |
| Frecuente |
dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia |
| Infrecuente |
pancreatitis, aumento de amilasa en suero |
| De los riñones y del sistema urinario |
|
| Infrecuente |
aumento de creatinina, tubulopatía renal proximal, incluyendo síndrome de Fanconi, proteinuria |
| Raro |
insuficiencia renal (aguda y crónica), necrosis aguda de los túbulos, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)*, diabetes insípida nefrogénica |
| Trastornos sistémicos y reacciones en el lugar de administración |
|
| Muy frecuente |
astenia |
| Frecuente |
cansancio, malestar, fiebre |
| Frecuencia desconocida |
síndrome de reactivación inmune (ver sección «advertencias y precauciones especiales de uso») |
| * Estas reacciones adversas fueron identificadas mediante vigilancia poscomercialización con efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil. La categoría de frecuencia se determinó mediante cálculo estadístico considerando el número total de pacientes que recibieron tratamiento, ya sea con uno de los componentes del medicamento, o con el medicamento combinado de dosis fija de los principios activos. |
|
Las siguientes reacciones adversas se han detectado durante el uso poscomercialización de cada uno de los componentes individuales de la combinación fija (efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato). Dado que los informes sobre estas reacciones son voluntarios y provienen de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Estas reacciones se han incluido debido a la combinación de su gravedad, frecuencia de notificación o posible relación causal con efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato.
Efavirenz
Sistema orgánico general: reacciones alérgicas, astenia, redistribución/acumulación de grasa corporal.
Sistema nervioso: alteraciones de la coordinación, ataxia, encefalopatía, alteraciones de la coordinación y equilibrio cerebeloso, convulsiones, hipoestesia, parestesia, neuropatía, temblor, vértigo.
Sistema endocrino: ginecomastia.
Aparato gastrointestinal: estreñimiento, alteración de la absorción.
Cardiovasculares: sofocos, palpitaciones.
Sistema hepatobiliar: aumento de las enzimas hepáticas, insuficiencia hepática, hepatitis.
Metabolismo y nutrición: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia.
Aparato musculoesquelético: artralgia, mialgia, miopatía.
Psiquis: reacciones agresivas, excitación, delirio, labilidad emocional, manía, neurosis, paranoia, psicosis, suicidio, catatonía.
Aparato respiratorio, tórax y mediastino: disnea.
Piel y tejidos subcutáneos: eritema multiforme, dermatitis fotoalérgica, síndrome de Stevens-Johnson.
Órganos de los sentidos: alteraciones visuales, acúfenos.
Lamivudina
Sistema orgánico general: redistribución/acumulación de grasa corporal.
Sistema endocrino: hiperglucemia.
General: debilidad.
Sistema sanguíneo y linfático: anemia (incluyendo aplasia eritroide pura y anemias graves que progresan durante el tratamiento).
Sistema hepatobiliar: acidosis láctica y esteatosis hepática, exacerbación de la hepatitis B tras el tratamiento.
Hipersensibilidad: anafilaxia, urticaria.
Aparato musculoesquelético: debilidad muscular, aumento de la CPK, rabdomiólisis.
Piel y tejidos subcutáneos: alopecia, prurito.
Tenofovir disoproxilo fumarato
Sistema inmunológico: reacciones alérgicas, incluyendo angioedema.
Metabolismo y nutrición: acidosis láctica, hipokalemia, hipofosfatemia.
Aparato respiratorio, tórax y mediastino: disnea.
Aparato gastrointestinal: pancreatitis, aumento de amilasa, dolor abdominal.
Riñón y sistema urinario: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, necrosis tubular aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatía proximal renal, nefritis intersticial (incluyendo casos agudos), diabetes insípida nefrogénica, proteinuria, aumento de la proteinuria.
Alteraciones hepatobiliares: esteatosis hepática, hepatitis, aumento de enzimas hepáticas (principalmente AST, ALT, GT gamma).
Piel y tejidos subcutáneos: erupción cutánea.
Aparato musculoesquelético y tejido conectivo: disminución de la densidad mineral ósea, rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada como dolor óseo y que puede favorecer fracturas), debilidad muscular, miopatía.
Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: astenia.
Las siguientes reacciones adversas mencionadas anteriormente en las categorías por sistemas orgánicos pueden ocurrir como consecuencia de la tubulopatía renal proximal: rabdomiólisis, osteomalacia, hipokalemia, debilidad muscular, miopatía, hipofosfatemia.
Descripción de reacciones adversas individuales.
Erupción cutánea. En estudios clínicos con efavirenz, la erupción cutánea se caracterizó generalmente por una erupción maculopapular leve a moderada y apareció durante las primeras dos semanas tras iniciar el tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes, la erupción desapareció dentro de un mes continuando el tratamiento con efavirenz. El medicamento Eltvir puede reiniciarse en pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a erupción cutánea. Al reiniciar el tratamiento con Eltvir, se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados.
Alteraciones renales. Dado que Eltvir puede causar daño renal, se recomienda realizar un seguimiento de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). La tubulopatía renal proximal generalmente desaparece o mejora tras la interrupción del tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, la disminución del aclaramiento de creatinina no se revierte completamente, incluso tras la interrupción del tenofovir disoproxilo. Los pacientes con riesgo de insuficiencia renal (como aquellos con factores de riesgo renales iniciales, enfermedad por VIH progresiva o pacientes que toman simultáneamente medicamentos nefrotóxicos) tienen un mayor riesgo de recuperación incompleta de la función renal, incluso tras la interrupción del tenofovir disoproxilo (ver sección «Precauciones de uso»).
Tubulopatía renal. Las siguientes reacciones adversas, indicadas en la lista por sistemas orgánicos, pueden ocurrir como consecuencia de la tubulopatía renal proximal asociada con tenofovir disoproxilo fumarato: rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada como dolor óseo, a veces asociado con fracturas), hipokalemia, debilidad muscular, miopatía e hipofosfatemia. Estos eventos no se clasifican como relacionados causalmente con efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo en ausencia de tubulopatía renal proximal.
Síntomas psiquiátricos. Los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas psiquiátricas graves.
Síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con el uso de efavirenz. En estudios clínicos controlados con efavirenz, los síntomas del sistema nervioso (leves a moderados) ocurrieron en el 19 % de los pacientes (graves en el 2 %), y el 2 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a estos síntomas. Los síntomas generalmente aparecieron durante los primeros 1-2 días de tratamiento con efavirenz y desaparecieron tras 2-4 semanas de tratamiento. Las reacciones pueden ocurrir con mayor frecuencia si Eltvir se toma con alimentos, posiblemente debido al aumento de los niveles plasmáticos de efavirenz. La administración del medicamento antes de dormir mejora la tolerabilidad de estos síntomas.
Insuficiencia hepática con efavirenz. Según la experiencia poscomercialización, la insuficiencia hepática, incluso en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática u otros factores de riesgo, a veces se ha caracterizado por un curso fulminante, progresando en algunos casos hasta requerir trasplante o con desenlace fatal.
Interacción con didanosina. No se recomienda la administración concomitante de Eltvir y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40-60 % en la exposición sistémica a didanosina, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas asociadas con didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.
Parámetros metabólicos. Durante la terapia antirretroviral puede observarse aumento del peso corporal, así como de los niveles de lípidos y glucosa en sangre (ver sección «Precauciones de uso»).
Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave (al inicio de la TARV) pueden desarrollarse reacciones inflamatorias a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves, hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo hasta la aparición del trastorno es variable y estas reacciones pueden ocurrir varios meses tras el inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).
Necrosis ósea. Se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH progresiva o con tratamiento TARV prolongado. La frecuencia de este trastorno es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).
Pacientes de poblaciones especiales
Niños y adolescentes
Las reacciones adversas en niños y adolescentes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo o lamivudina como fármacos individuales fueron similares a las observadas en estudios clínicos con adultos.
Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en niños y adolescentes que recibieron tenofovir disoproxilo. En adolescentes infectados por VIH que recibieron tenofovir disoproxilo, la puntuación Z de DMO fue menor que en los pacientes del grupo placebo. En niños infectados por VIH que cambiaron a tenofovir disoproxilo, la puntuación Z de DMO fue menor que en los pacientes que continuaron con esquemas que incluían estavudina o zidovudina.
Pacientes de edad avanzada
No se han estudiado los resultados del uso de la combinación de efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo en pacientes mayores de 65 años. Se debe tener precaución, ya que en pacientes de edad avanzada es más probable una disminución de la función renal.
Pacientes con VIH y hepatitis B o C concomitante
Solo se incluyó un número limitado de pacientes con hepatitis B o C concomitante en los estudios clínicos. El perfil de reacciones adversas con efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo en pacientes con hepatitis B o C concomitante fue similar al de pacientes infectados por VIH sin infecciones concomitantes.
Sin embargo, como era de esperar en esta población de pacientes, los aumentos de AST y ALT fueron más frecuentes que en la población general de pacientes infectados por VIH.
Exacerbación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento
En pacientes infectados por VIH con infección concomitante por hepatitis B, pueden presentarse signos clínicos y de laboratorio de hepatitis tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar evaluando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, pacientes o sus representantes legales deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Vida útil. 2 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. 30 comprimidos en un recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Hetero Labs Limited.
Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.