Elvir

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ELTVIR (ELTVIR)

Composizione:

Principi attivi: efavirenz, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa contiene 400 mg di efavirenz, 300 mg di lamivudina, 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; sodio croscarmellosio; idrossipropilcellulosa; magnesio stearato; sodio laurilsolfato; ossido di ferro giallo (E 172); Opadry II White 85F18422 (alcool polivinilico (E 1203); macrogol (E 1521); biossido di titanio (E 171); talco (E 553b)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, di forma ovale, biconvesse con bordi smussati, con l'incisione «H» su un lato e «E 66» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Codice ATC J05A R11.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Elvir è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (INNT) dell'HIV-1. Elvir si lega direttamente alla trascrittasi inversa e blocca l'attività DNA polimerasica dipendente e indipendente dall'RNA, indirizzando un cambiamento conformazionale che altera il sito catalitico dell'enzima. L'attività di Elvir non compete con i tri-fosfati nucleosidici o matriciali. Elvir non inibisce la trascrittasi inversa dell'HIV-2 né le DNA polimerasi eucariotiche (come le polimerasi α, β, γ e δ del DNA umano). Lamivudina, l'enantiomero negativo della 2′-desossi-3′-tiacitidina, è un analogo dei nucleosidi didesossi. Tenofovir disoproxil viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo del monofosfato di adenosina (nucleotide). Lamivudina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari, formando rispettivamente lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato. Lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa dell'HIV-1, causando la terminazione della catena del DNA virale. Entrambe le sostanze sono attive contro l'HIV-1, l'HIV-2 e il virus dell'epatite B.

Attività antivirale. L'attività antivirale della lamivudina contro l'HIV-1 è stata valutata utilizzando diverse linee cellulari, compresi monociti e cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), mediante test standard di sensibilità. I valori di EC50 variavano da 0,003 a 15 μM per i ceppi A-G e per il gruppo O. L'attività antivirale del tenofovir contro isolati clinici e di laboratorio dell'HIV-1 è stata valutata utilizzando linee cellulari di linfoblasti T, monociti/macrofagi primari e PBMC. I valori di EC50 del tenofovir variavano da 0,04 a 8,5 μM. È stata dimostrata attività antivirale in vitro contro i sottotipi A, B, C, D, E, F, G e O dell'HIV-1 (valori di EC50 da 0,5 a 2,2 μM).

Resistenza. In un gran numero di pazienti che hanno sperimentato un fallimento virologico durante la terapia con Elvir, si sviluppa resistenza a Elvir. Le principali mutazioni coinvolte sono K103N, G190S/A/E e Y188L; ciascuna di queste mutazioni è sufficiente a indurre una resistenza di alto grado. La resistenza crociata tra Elvir, nevirapina e delavirdina è significativa; pertanto, i pazienti che hanno fallito la terapia con uno di questi farmaci hanno un'alta probabilità di essere infettati da un virus resistente anche a Elvir, e viceversa. Con l'aumentare del numero di mutazioni associate agli INNT, la sensibilità all'etravirina diminuisce. A causa del lungo emivita di Elvir, dopo l'interruzione di una terapia antiretrovirale efficace contenente Elvir, persiste un periodo di monoterapia funzionale con Elvir. Questo può portare a una resistenza significativa e a una riduzione dell'efficacia di Elvir, nevirapina e delavirdina in trattamenti futuri (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In molti casi di fallimento terapeutico con regimi contenenti lamivudina, la mutazione M184V si verifica precocemente. La mutazione M184V determina una resistenza ad alto grado alla lamivudina (riduzione della sensibilità > 300 volte). La replicazione dei virus con mutazione M184V è inferiore rispetto a quella dei virus di tipo selvaggio. I dati in vitro indicano che, nonostante la mutazione M184V, la continuazione della terapia antiretrovirale con lamivudina può mantenere un'attività residua (probabilmente grazie alla ridotta capacità replicativa del virus). L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

La resistenza crociata indotta dalla mutazione M184V è limitata ai farmaci antiretrovirali della classe degli inibitori nucleosidici/nucleotidici. La mutazione M184V determina resistenza crociata completa all'emtricitabina. L'attività antiretrovirale della zidovudina e della stavudina contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina è preservata. Abacavir mantiene l'attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina in presenza esclusiva della mutazione M184V. La mutazione M184V determina una riduzione della sensibilità alla didanosina inferiore a 4 volte; l'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

La mutazione K65R si verifica in vitro durante la coltivazione dell'HIV-1 in presenza di concentrazioni crescenti di tenofovir. Può anche verificarsi in vivo in caso di fallimento virologico della terapia con tenofovir. La mutazione K65R riduce in vitro la sensibilità al tenofovir di circa due volte ed è associata alla mancata risposta ai regimi contenenti tenofovir. La mutazione K65R può verificarsi anche sotto l'effetto di abacavir o didanosina e determina una riduzione della sensibilità a questi farmaci, oltre che a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. I virus con mutazione K65R mantengono sensibilità completa a Elvir. Inoltre, sotto l'effetto del tenofovir, si verifica la sostituzione K70E nella trascrittasi inversa dell'HIV-1, che determina una lieve riduzione della sensibilità ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

Nei pazienti con HIV che esprimono tre o più mutazioni analoghe alla timidina (TAM), come M41L o L210W, è stata osservata una riduzione della sensibilità al tenofovir.

Risultati degli studi clinici. L'efficacia dei singoli componenti di questo medicinale combinato a dosi fisse è stata confermata in diversi studi clinici. Elvir, lamivudina e tenofovir disoproxil, in forma di farmaci separati, sono stati utilizzati in diversi regimi terapeutici combinati. Non sono stati condotti studi clinici sulla combinazione di Elvir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

Nel trattamento di pazienti naïve all'HIV-1 con tenofovir disoproxil e lamivudina in combinazione con Elvir, la percentuale di pazienti con carica virale HIV-RNA < 50 copie/ml è stata del 79% a 48 settimane e del 68% a 144 settimane.

Non sono stati condotti studi specifici sull'efficacia della combinazione di Elvir, lamivudina e tenofovir disoproxil nei pazienti adolescenti.

Farmacocinetica.

L'effetto del cibo su Elvir, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato, compresse, non è stato valutato.

Elvir. In pazienti infetti da HIV-1, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma è di circa 3–5 ore, mentre l'equilibrio dinamico della concentrazione plasmatica si raggiunge in 6–10 giorni. Elvir si lega quasi completamente (circa 99,5–99,75%) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Dopo la somministrazione di Elvir marcato con 14C, il 14–34% della dose somministrata è stato escreto nelle urine (principalmente come metaboliti) e il 16–61% nelle feci (principalmente come sostanza inalterata). Studi in vitro indicano che CYP3A e CYP2B6 sono gli isoformi principali responsabili del metabolismo di Elvir. È stato dimostrato che Elvir induce i sistemi enzimatici CYP, accelerando il proprio metabolismo. L'emivita terminale di Elvir è di 52–76 ore dopo una dose singola e di 40–55 ore con somministrazione ripetuta.

Lamivudina. Dopo somministrazione orale di lamivudina a una dose di 2 mg/kg due volte al giorno in nove adulti infetti da HIV-1, la concentrazione massima (Cmax) nel siero era di 1,5 ± 0,5 μg/ml (media ± DS). L'area sotto la curva concentrazione-plasma-tempo (AUC) e la Cmax aumentavano proporzionalmente alla dose orale nell'intervallo 0,25–10 mg/kg, e la biodisponibilità assoluta era dell'86% ± 16% (media ± DS) in 12 pazienti adulti che assumevano compresse da 150 mg, e dell'87% ± 13% in forma di soluzione orale. Il legame della lamivudina alle proteine plasmatiche è basso (< 36%). Dodici ore dopo una singola dose orale di lamivudina in sei adulti infetti da HIV-1, il 5,2% ± 1,4% (media ± DS) della dose somministrata è stato escreto nelle urine come metaboliti trans-solfossidici. La maggior parte della lamivudina viene escreta nelle urine in forma inalterata tramite trasportatori di cationi organici; l'emivita osservata era di 5–7 ore nella maggior parte degli studi a dose singola, con campionamenti effettuati entro 24 ore dalla somministrazione.

Tenofovir disoproxil fumarato. Dopo somministrazione orale singola di tenofovir disoproxil fumarato a una dose di 300 mg in volontari sani infetti da HIV-1 a digiuno, la concentrazione massima (Cmax) nel siero è stata raggiunta in 1,0 ± 0,4 ore (media ± DS), con valori di Cmax e AUC pari a 296 ± 90 ng/ml e 2287 ± 685 ng•h/ml, rispettivamente. La biodisponibilità orale del tenofovir dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a digiuno è di circa il 25%. Meno dello 0,7% del tenofovir si lega alle proteine plasmatiche umane in vitro, e il grado di legame non dipende dalla concentrazione nell'intervallo 0,01–25 μg/ml. Circa il 70–80% del tenofovir somministrato per via endovenosa viene escreto invariato nelle urine. L'escrezione del tenofovir avviene tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva; la clearance renale negli adulti con funzionalità renale normale è di 243 ± 33 ml/min (media ± DS). Dopo somministrazione orale singola, l'emivita terminale del tenofovir è di circa 17 ore.

Pazienti in popolazioni speciali

Età e sesso

L'esposizione al tenofovir nei pazienti adolescenti che assumono giornalmente tenofovir disoproxil a una dose di 245 mg è simile a quella osservata negli adulti che assumono 245 mg al giorno.

Studi farmacocinetici che includano bambini e pazienti anziani (≥ 65 anni) non sono stati condotti.

Non sono state osservate differenze significative o clinicamente rilevanti nelle caratteristiche farmacocinetiche di lamivudina e tenofovir legate al sesso. Dati limitati suggeriscono che l'esposizione a Elvir potrebbe essere più elevata nelle donne, ma la tollerabilità di Elvir nelle donne non è ridotta.

Etnia

Non ci sono evidenze che richiedano un aggiustamento della dose di Elvir, lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato a causa di differenze etniche nei parametri farmacocinetici.

Insufficienza renale

I parametri farmacocinetici di Elvir non sono stati valutati in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, è noto che meno dell'1% della dose somministrata di Elvir viene escreto nelle urine in forma inalterata; pertanto, l'impatto dell'insufficienza renale sui parametri di Elvir è probabilmente minimo.

I parametri farmacocinetici sono stati determinati dopo una singola dose di lamivudina 300 mg e tenofovir disoproxil 245 mg, somministrati come farmaci isolati, in pazienti non infetti da HIV con diversi gradi di insufficienza renale.

Il medicinale Elvir non è raccomandato per pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave è necessario un aggiustamento del dosaggio di lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato, che non è possibile con un medicinale combinato (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Insufficienza epatica

Deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata con Elvir (vedi sezioni «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Elvir non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni») ed è sconsigliato nei pazienti con insufficienza epatica moderata. In uno studio con dose singola, l'emivita di Elvir è raddoppiata in un singolo paziente con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte), indicando una possibile maggiore accumulazione. In uno studio con somministrazione ripetuta, non è stato osservato un effetto significativo sui parametri farmacocinetici di Elvir in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh-Turcotte) rispetto ai controlli. I dati per valutare l'impatto dell'insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C) sui parametri farmacocinetici di Elvir sono insufficienti.

I parametri farmacocinetici della lamivudina non cambiano con il peggioramento della funzionalità epatica. La sicurezza e l'efficacia della lamivudina in caso di malattia epatica scompensata non sono state valutate.

I parametri farmacocinetici del tenofovir sono stati valutati dopo una dose singola di tenofovir disoproxil 245 mg in pazienti non infetti da HIV con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo Child-Pugh-Turcotte). Non è stata osservata alcuna differenza significativa nei parametri farmacocinetici del tenofovir rispetto ai soggetti senza compromissione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come regime terapeutico completo per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti e nei bambini con peso corporeo non inferiore a 35 kg.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'efavirenz, alla lamivudina, al tenofovir disoproxil fumarato o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Disfunzione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile o alcaloidi dell'ergot (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina). La competizione dell'efavirenz per il citocromo P450 (CYP) 3A4 può portare all'inibizione del metabolismo e potenziare lo sviluppo di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali (ad esempio aritmie cardiache, effetto sedativo prolungato o depressione respiratoria) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Somministrazione concomitante con elbasvir/grazoprevir a causa dell'atteso significativo abbassamento delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Somministrazione concomitante con voriconazolo, poiché l'efavirenz riduce significativamente la concentrazione di voriconazolo nel plasma, mentre il voriconazolo aumenta significativamente la concentrazione di efvirenz nel plasma (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Non è possibile modificare la dose di efvirenz nel medicinale combinato a dosi fisse (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Somministrazione concomitante con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L'uso concomitante può causare un aumento delle transaminasi ALT e si prevede una riduzione dell'effetto terapeutico di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Somministrazione concomitante con preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), a causa del rischio di riduzione della concentrazione plasmatica e della riduzione dell'effetto clinico dell'efavirenz.

Non somministrare ai pazienti con:

• storia familiare di esito letale improvviso o prolungamento congenito dell'intervallo QTc all'elettrocardiogramma o con qualsiasi altra condizione clinica nota per causare prolungamento dell'intervallo QTc;
• anamnesi di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente significativa o con insufficienza cardiaca congestizia associata a riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• gravi alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, ad esempio ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Somministrazione concomitante con medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc (farmaci antiaritmici).

Tali medicinali comprendono:

• antiaritmici delle classi IA e III;
• neurolettici, antidepressivi;
• alcuni antibiotici, inclusi alcuni agenti appartenenti alle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, imidazoli e triazoli antifungini;
• alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo);
• cisapride;
• flecainide;
• alcuni farmaci antimalarici;
• metadone.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione del medicinale Elvir con altri medicinali. Poiché il medicinale contiene efvirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato, possono verificarsi interazioni osservate quando questi medicinali sono utilizzati singolarmente. Gli studi di interazione per questi componenti sono stati condotti su pazienti adulti.

Poiché Elvir è un medicinale combinato, non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti le stesse sostanze attive – lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato. Elvir non deve essere somministrato con medicinali contenenti efvirenz. A causa della somiglianza con la lamivudina, questo medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri analoghi della citidina, come l'emtricitabina. Inoltre, il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil o a medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

L'efavirenz in vivo induce CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. I medicinali che sono substrati di questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di efvirenz quando somministrati contemporaneamente. L'efavirenz può essere un induttore di CYP2C19 e CYP2C9; è stata osservata anche inibizione in vitro, ma l'effetto complessivo in caso di somministrazione concomitante di substrati di questi enzimi non è chiaro.

L'esposizione all'efavirenz può aumentare con l'uso concomitante di medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (ad esempio succo di pompelmo) che inibiscono l'attività di CYP3A4 o CYP2B6. I medicinali che inibiscono tali enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efvirenz.

I preparati vegetali (ad esempio estratto di ginkgo biloba o erba di San Giovanni), che inducono questi enzimi, possono causare una riduzione della concentrazione plasmatica quando somministrati contemporaneamente all'efavirenz. La somministrazione concomitante con erba di San Giovanni è controindicata. L'uso concomitante di estratto di ginkgo biloba non è raccomandato.

La somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile o alcaloidi dell'ergot (ad esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) può portare, a causa della competizione con l'efavirenz per l'isoenzima CYP3A4, all'inibizione del metabolismo e alla possibilità di sviluppare reazioni avverse gravi e/o potenzialmente letali (come aritmie cardiache, effetto sedativo prolungato o depressione respiratoria).

Elbasvir/grazoprevir

La somministrazione concomitante del medicinale Elvir con elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa della possibile mancata risposta virologica a elbasvir/grazoprevir.

Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

La somministrazione concomitante del medicinale Elvir con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è controindicata poiché può causare un aumento delle transaminasi ALT e si prevede una riduzione dell'effetto terapeutico di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Voriconazolo

La somministrazione concomitante della dose standard di efvirenz e voriconazolo è controindicata. Poiché Elvir è un medicinale combinato a dose fissa, non è possibile modificare la dose di efvirenz; pertanto, non è possibile somministrare contemporaneamente voriconazolo ed Elvir.

Gli studi in vitro e gli studi clinici di farmacocinetica dimostrano che la probabilità di interazioni mediate dagli isoenzimi del sistema CYP tra lamivudina, tenofovir disoproxil e altri medicinali è bassa.

Trimetoprim/sulfametossazolo

Il trimetoprim/sulfametossazolo aumenta la concentrazione plasmatica di lamivudina, ma non si prevede un effetto clinicamente significativo; è necessario monitorare i pazienti con alterazione renale significativa o quando si somministra trimetoprim/sulfametossazolo a dosi elevate (ad esempio per pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii) per rilevare tempestivamente segni di tossicità della lamivudina.

Atazanavir/ritonavir

I dati per supportare raccomandazioni sul dosaggio di atazanavir/ritonavir in combinazione con la combinazione fissa di efvirenz/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato sono insufficienti. Pertanto, la somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir e del medicinale Elvir non è raccomandata.

Posaconazolo

Si deve evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e del medicinale Elvir, poiché si verifica una riduzione della concentrazione plasmatica di posaconazolo.

Didanosina

La somministrazione concomitante del medicinale Elvir e didanosina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Cladribina

La lamivudina in vitro inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina, con conseguente rischio potenziale di riduzione dell'efficacia della cladribina in condizioni cliniche quando questi medicinali sono somministrati in combinazione. Esistono anche dati clinici che indicano la possibilità di interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina e cladribina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dose singola di 300 mg di soluzione orale di lamivudina ha causato una riduzione dipendente dalla dose dell'esposizione alla lamivudina del 14 %, 32 % e 36 % (AUC∞) e del 28 %, 52 % e 55 % di Cmax di lamivudina negli adulti. Si dovrebbe evitare, per quanto possibile, la somministrazione prolungata concomitante di lamivudina con medicinali contenenti sorbitolo o altri polialcoli osmoticamente attivi o alcoli monosaccaridici (ad esempio xilitolo, mannitolo, lattitolo, maltitolo). Si dovrebbe considerare la possibilità di monitorare più frequentemente il carico virale HIV-1 quando non è possibile evitare la somministrazione prolungata concomitante.

Medicinali eliminati dai reni

Poiché lamivudina e tenofovir sono eliminati principalmente attraverso i reni, la somministrazione concomitante del medicinale Elvir con medicinali in grado di compromettere la funzione renale o competere per la secrezione tubulare attiva può portare a un aumento della concentrazione nel siero di lamivudina, tenofovir e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente.

Si dovrebbe evitare la somministrazione concomitante del medicinale Elvir con medicinali nefrotossici. Esempi di tali medicinali, senza limitazione, includono aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Considerando che il tacrolimus può influenzare la funzione renale, si raccomanda un monitoraggio attento quando viene assunto contemporaneamente al tenofovir.

Interazione con il test per i cannabinoidi. L'efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Sono stati riportati risultati falsamente positivi nei test urinari per i cannabinoidi con alcuni test di screening in soggetti non infetti e infetti da HIV che assumevano efvirenz. In tali casi, si raccomanda un test di conferma con un metodo strumentale più specifico.

Altre interazioni. Le interazioni tra i componenti del medicinale Elvir e inibitori della proteasi, agenti antiretrovirali (diversi dagli inibitori della proteasi) e altri medicinali non antiretrovirali sono riportate di seguito.

AGENTI ANTIMICROBICI E ANTIBIOTICI

Agenti antiretrovirali

(In linea di principio, questo medicinale fornisce uno schema terapeutico antiretrovirale completo; tuttavia, di seguito sono descritte le interazioni con altri agenti antiretrovirali per completezza dell'informazione).

Analoghi dei nucleosidi

Emtricitabina/lamivudina. Emtricitabina ed Elvir non devono essere somministrati contemporaneamente a causa della somiglianza tra emtricitabina e lamivudina e, quindi, dell'attesa mancanza di effetti additivi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Didanosina (400 mg)/tenofovir. Aumento dell'AUC della didanosina del 40-60 %. Il rischio di effetti indesiderati associati alla didanosina (ad esempio pancreatite, acidosi lattica) sembra aumentare e le cellule CD4 possono ridursi significativamente con la somministrazione concomitante. Inoltre, la didanosina alla dose di 250 mg in combinazione con tenofovir in diversi regimi antiretrovirali combinati è associata a un alto tasso di fallimento virologico. La somministrazione concomitante di Elvir e didanosina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

Nevirapina, etravirina. La somministrazione concomitante non è raccomandata a causa della tossicità additiva e della mancanza di beneficio in termini di efficacia.

Inibitori della proteasi

Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg)/efavirenz. Non è stata osservata un'interazione clinicamente significativa allo stato stazionario con somministrazione due volte al giorno. Non è necessaria alcuna modifica della dose.

Fosamprenavir/ritonavir (1400/200 mg)/efavirenz. Riduzione del 36 % della Cmin di amprenavir allo stato stazionario. Si dovrebbe evitare la somministrazione concomitante del medicinale Elvir e fosamprenavir una volta al giorno.

Saquinavir/ritonavir (1000/100 mg)/efavirenz. Non è stata osservata un'interazione clinicamente significativa. I dati per supportare raccomandazioni sul dosaggio di saquinavir, con o senza ritonavir, in combinazione con il medicinale Elvir sono insufficienti. La somministrazione concomitante di saquinavir con o senza ritonavir non è raccomandata.

Indinavir (800 mg)/efavirenz (200 mg). La somministrazione concomitante di indinavir non potenziato non è raccomandata.

Indinavir/ritonavir (800/100 mg)/efavirenz. La somministrazione concomitante con indinavir potenziato è raccomandata solo se è possibile monitorare la concentrazione plasmatica di indinavir.

Ritonavir (500 mg)/efavirenz (600 mg). Gli studi di interazione indicano un moderato aumento dell'AUC sia di ritonavir che di efvirenz. Si dovrebbe evitare la somministrazione concomitante con la dose piena di ritonavir a causa della bassa tollerabilità.

Lopinavir/ritonavir. I dati per supportare raccomandazioni sul dosaggio di lopinavir/ritonavir in combinazione con il medicinale Elvir sono insufficienti. La somministrazione concomitante non è raccomandata.

Atazanavir (400 mg). La somministrazione concomitante del medicinale Elvir e atazanavir non potenziato non è raccomandata.

Atazanavir/ritonavir (300/100 mg). La somministrazione concomitante con tenofovir porta a un aumento dell'esposizione al tenofovir. Concentrazioni più elevate di tenofovir possono causare effetti indesiderati, inclusi disturbi renali. La somministrazione concomitante con efvirenz non è raccomandata. La somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir e del medicinale Elvir non è raccomandata.

Tipranavir/ritonavir. Non sono disponibili dati adeguati sull'interazione di tipranavir con il regime di dosaggio approvato e efvirenz. Si dovrebbe evitare l'uso del medicinale Elvir in combinazione con tipranavir/ritonavir.

Darunavir/ritonavir (300/100 mg). Interazione con efvirenz e tenofovir: Elvir in combinazione con darunavir/ritonavir alla dose di 800/100 mg una volta al giorno può portare a livelli subottimali di Cmin di darunavir. Se Elvir viene somministrato in combinazione con darunavir/ritonavir, la combinazione darunavir/ritonavir deve essere somministrata alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Darunavir/ritonavir deve essere somministrato con cautela in combinazione con il medicinale Elvir (vedere ritonavir di seguito). Potrebbe essere necessario monitorare la funzione renale, specialmente nei pazienti con malattia sistemica di base o malattia renale e nei pazienti che assumono medicinali nefrotossici.

Antagonisti CCR5

Maraviroc. Le concentrazioni di efvirenz e tenofovir non sono state determinate; non si prevede alcun effetto. Si consiglia di consultare il foglio illustrativo del medicinale contenente maraviroc.

Inibitore del trasferimento della catena mediato dall'integrasi

Raltegravir (400 mg). Elvir e raltegravir possono essere somministrati contemporaneamente senza modifiche del dosaggio.

AGENTI ANTIVIRALI PER L'EPATITE B

Adefovir dipivoxil. Elvir non deve essere somministrato contemporaneamente con adefovir dipivoxil a causa dell'attesa mancanza di effetto additivo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Entecavir. Non si prevedono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con l'uso concomitante del medicinale Elvir ed entecavir.

AGENTI ANTIVIRALI PER L'EPATITE C

Boceprevir (800 mg). Le concentrazioni plasmatiche di boceprevir diminuiscono con la somministrazione concomitante con efvirenz. Il significato clinico di questa riduzione osservata della concentrazione minima di boceprevir non è stato valutato direttamente.

Telaprevir. Se Elvir e telaprevir sono somministrati contemporaneamente, la dose di telaprevir deve essere di 1.125 mg ogni 8 ore.

Simeprevir (150 mg). La concentrazione plasmatica di simeprevir diminuisce significativamente con la somministrazione concomitante con efvirenz a causa dell'attivazione di CYP3A da parte di efvirenz, il che può portare alla perdita dell'effetto terapeutico di simeprevir. La somministrazione concomitante di simeprevir e del medicinale Elvir non è raccomandata.

Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg). La somministrazione concomitante del medicinale Elvir con elbasvir/grazoprevir è controindicata poiché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir. Questa perdita è spiegata dal significativo abbassamento delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir/grazoprevir causato dall'induzione di CYP3A4 o P-gp. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di elbasvir/grazoprevir.

Daclatasvir (60 mg). La dose di daclatasvir deve essere aumentata a 90 mg una volta al giorno con la somministrazione concomitante con il medicinale Elvir.

Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. La combinazione di uno schema contenente efvirenz (induttore enzimatico) e dasabuvir + paritaprevir/ritonavir porta a un aumento delle transaminasi ALT, probabilmente a causa dell'attivazione da parte di efvirenz. La somministrazione concomitante di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con il medicinale Elvir è controindicata.

Sofosbuvir. Non è presente un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra sofosbuvir, efvirenz e tenofovir. Il medicinale Elvir e sofosbuvir possono essere somministrati contemporaneamente senza modifiche della dose.

Sofosbuvir/velpatasvir. La somministrazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir ed efvirenz porta a una riduzione (circa del 50 %) dell'esposizione sistemica a velpatasvir. La somministrazione concomitante con schemi contenenti efvirenz non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La somministrazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ed efvirenz non è raccomandata poiché è possibile la perdita dell'effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Ledipasvir/sofosbuvir. Non è necessaria alcuna modifica della dose. Con l'aumento dell'esposizione al tenofovir, è possibile un potenziamento degli effetti indesiderati associati al tenofovir disoproxil, inclusi disturbi renali. È necessario un attento monitoraggio della funzione renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

AGENTI ANTIMICOBATTERICI E ANTIBIOTICI

Claritromicina (500 mg). L'importanza clinica delle variazioni dei parametri di esposizione alla claritromicina, se presente, è sconosciuta. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali in volontari sani, l'eruzione cutanea è stata frequente. Se possibile, si dovrebbe considerare la sostituzione della claritromicina con azitromicina.

Azitromicina (600 mg). Non sono presenti interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Non è necessaria alcuna modifica della dose di entrambi i medicinali.

Rifampicina (600 mg). I dati sono insufficienti per raccomandazioni sul dosaggio della rifampicina in combinazione con le compresse Elvir; pertanto, la somministrazione concomitante non è raccomandata.

Rifabutina (300 mg). La dose di rifabutina deve essere aumentata del 50 % con la somministrazione concomitante con il medicinale Elvir.

AGENTI ANTIFUNGINI

Fluconazolo (200 mg). Non è presente un'interazione clinicamente significativa. Non è necessaria alcuna modifica della dose di entrambi i medicinali.

Itraconazolo (200 mg). Con l'interazione con efvirenz si verifica una riduzione delle concentrazioni di itraconazolo. Si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare un agente antifungino alternativo.

Posaconazolo (400 mg). Con l'interazione con efvirenz (400 mg una volta al giorno) si verifica una significativa riduzione di AUC e Cmax. Si dovrebbe evitare la somministrazione concomitante di posaconazolo e del medicinale Elvir.

Voriconazolo (200 mg). La somministrazione concomitante di dosi standard di efvirenz e voriconazolo è controindicata. Poiché Elvir è un medicinale combinato a dose fissa, non è possibile modificare la dose di efvirenz; pertanto, non è possibile somministrare contemporaneamente Elvir e voriconazolo.

AGENTI ANTIMALARICI

Clorochina, meflochina, proguanil, sulfadossina, pirimetamina. Non sono stati condotti studi ufficiali di interazione. L'interazione farmacologica e la sicurezza con la somministrazione concomitante con efvirenz non sono state valutate sistematicamente. Teoricamente, è improbabile un'interazione farmacologica clinicamente significativa con efvirenz.

Amodiaquine/artesunato. Lo studio di interazione (efavirenz allo stato stazionario) è stato interrotto dopo che nei primi due partecipanti si è verificato un aumento asintomatico ma significativo degli enzimi epatici dopo un ciclo di tre giorni di amodiaquine. È possibile un aumento della tossicità epatica. Si dovrebbe evitare la somministrazione concomitante di amodiaquine e del medicinale Elvir.

Chinino. Non sono stati condotti studi ufficiali di interazione. Il metabolismo del chinino avviene tramite l'isoenzima CYP3A. Con la somministrazione concomitante con efvirenz è possibile una riduzione dell'esposizione al chinino e una riduzione dell'effetto antimalarico. Se possibile, si dovrebbe utilizzare un agente alternativo al chinino nel trattamento dei pazienti che assumono Elvir.

Lumefantrina/halofantrina. Non sono stati condotti studi ufficiali di interazione. Il metabolismo di questi agenti avviene tramite l'isoenzima CYP3A; pertanto, con la somministrazione concomitante con efvirenz è possibile una riduzione dell'esposizione. Con la somministrazione concomitante con il medicinale Elvir è possibile una riduzione dell'efficacia antimalarica. È necessaria cautela con la somministrazione concomitante.

Artemether/lumefantrina. Con la somministrazione concomitante con il medicinale Elvir è possibile una riduzione dell'efficacia antimalarica. È necessaria cautela con la somministrazione concomitante.

Artemisinina e suoi derivati. Non sono stati condotti studi ufficiali di interazione. Il metabolismo dell'artemisinina e dei suoi derivati avviene tramite l'isoenzima CYP3A; pertanto, è possibile una riduzione dell'esposizione con la somministrazione concomitante con efvirenz. I dati empirici sono assenti, le conseguenze cliniche possibili sono sconosciute.

Atovaquone e cloridrato di proguanil. Si dovrebbe evitare, se possibile, la somministrazione concomitante di atovaquone/proguanil con il medicinale Elvir.

AGENTI ANTICONVULSIVANTI

Carbamazepina. Con l'interazione con efvirenz si verifica una riduzione delle concentrazioni di carbamazepina (induzione di CYP3A4) e una riduzione delle concentrazioni di efvirenz (induzione di CYP3A4 e CYP2B6). Si dovrebbe evitare la somministrazione concomitante con il medicinale Elvir, se non è possibile monitorare le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed efvirenz.

Fenitoina, fenobarbital e altri agenti anticonvulsivanti substrati degli isoenzimi CYP450. Non sono stati condotti studi di interazione. Con l'uso con efvirenz è possibile una riduzione o un aumento della concentrazione di fenitoina, fenobarbital e altri agenti anticonvulsivanti substrati degli isoenzimi del sistema CYP. Si dovrebbe evitare la somministrazione concomitante, se non è possibile monitorare le concentrazioni plasmatiche degli agenti anticonvulsivanti ed efvirenz.

Acido valproico. Non vi è alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di efvirenz. Dati limitati indicano l'assenza di un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'acido valproico. Elvir e acido valproico possono essere somministrati contemporaneamente senza modifiche della dose. I pazienti devono essere monitorati per il controllo delle convulsioni.

Vigabatrin, gabapentin. Le interazioni non sono state studiate. Non si prevedono interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin sono eliminati solo in forma invariata nell'urina, rendendo improbabile la competizione con efvirenz per gli stessi enzimi metabolici e vie di eliminazione. Elvir e vigabatrin possono essere somministrati contemporaneamente senza modifiche della dose.

ANTICOAGULANTI

Warfarin, acenocumarolo. Le interazioni non sono state studiate. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o acenocumarolo possono essere potenzialmente aumentati o ridotti da efvirenz. Con la somministrazione concomitante con il medicinale Elvir potrebbe essere necessaria una modifica della dose di warfarin o acenocumarolo.

ANTIDEPRESSIVI

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)

Sertralina. Con la somministrazione concomitante del medicinale Elvir, la dose di sertralina deve essere aumentata in base alla risposta clinica.

Paroxetina. Il medicinale Elvir e paroxetina possono essere somministrati contemporaneamente senza modifiche della dose.

Fluoxetina. Non sono stati condotti studi di interazione. Poiché il profilo metabolico della fluoxetina è simile a quello della paroxetina, cioè un significativo inibizione degli isoenzimi CYP2D6, si può prevedere l'assenza di interazione con la fluoxetina. Elvir e fluoxetina possono essere somministrati senza modifiche della dose.

Inibitori del reuptake della noradrenalina e della dopamina

Bupropione. La dose di bupropione deve essere aumentata in base alla risposta clinica, ma non si deve superare la dose massima raccomandata. Non è necessaria alcuna modifica della dose di efvirenz.

AGENTI CARDIOVASCOLARI

Blocanti dei canali del calcio

Diltiazem. L'aumento dei parametri farmacocinetici di efvirenz non è considerato clinicamente significativo. Con la somministrazione concomitante con il medicinale Elvir, la dose di diltiazem deve essere modificata in base alla risposta clinica (vedere il foglio illustrativo di diltiazem).

Verapamil, felodipina, nifedipina, nicardipina. Non sono stati condotti studi di interazione. Con la somministrazione concomitante con efvirenz è possibile una riduzione dei parametri di esposizione del bloccante dei canali del calcio, substrato degli isoenzimi CYP3A4. Si dovrebbe monitorare l'effetto clinico e aumentare la dose del bloccante dei canali del calcio se necessario.

AGENTI CHE RIDUCONO I LIVELLI DI LIPIDI

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi

Atorvastatina. È necessario un monitoraggio regolare dei livelli di colesterolo e aumentare la dose di atorvastatina in caso di efficacia insufficiente.

Pravastatina. È necessario un monitoraggio regolare dei livelli di colesterolo e aumentare la dose di pravastatina in caso di efficacia insufficiente.

Simvastatina. È necessario un monitoraggio regolare dei livelli di colesterolo e aumentare la dose di simvastatina in caso di efficacia insufficiente.

Rosuvastatina. Non sono stati condotti studi di interazione. La rosuvastatina è eliminata principalmente in forma invariata nelle feci; pertanto, non si prevede un'interazione metabolica con efvirenz. Elvir può essere somministrato contemporaneamente a rosuvastatina senza modifiche della dose.

CONTRACCETTIVI ORMONALI

Ethinilestradiolo + norgestimina/efavirenz. Non vi è variazione dell'esposizione all'etinilestradiolo. Levonorgestrel: AUC ↓ 83 %, Cmax ↓ 80 %, Cmin ↓ 86 % (inibizione della trasformazione metabolica). Noréthistérone: AUC ↓ 64 %, Cmax ↓ 46 %, Cmin ↓ 82 %). Efavirenz: non è presente un'interazione clinicamente significativa. Oltre ai contraccettivi ormonali, si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.

Acetato di medrossiprogesterone depot (DMPA). Le caratteristiche farmacocinetiche e l'efficacia del DMPA non sono alterate con la somministrazione concomitante con efvirenz. Poiché le informazioni disponibili sono molto limitate, oltre ai contraccettivi ormonali si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.

Levonorgestrel (impianto). In uno studio randomizzato a gruppi paralleli è stato dimostrato che nelle donne sieropositive con impianto di LNG che assumevano EFV come parte della TAR, il livello di LNG era ridotto del 57 % dopo 48 settimane. Inoltre, la mancanza di efficacia contraccettiva è stata osservata nel 15 % (3/20) delle pazienti di questo gruppo. Oltre ai contraccettivi ormonali, si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.

Etonogestrel (impianto). Non sono stati condotti studi di interazione. Si può prevedere una riduzione dell'esposizione a etonogestrel a causa dell'inibizione degli isoenzimi CYP3A da parte di efvirenz. Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati singoli casi di mancanza di efficacia contraccettiva con etonogestrel in pazienti che assumevano efvirenz. Oltre ai contraccettivi ormonali, si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera affidabile.

IMMUNOSOPPRESSORI

Immunosoppressori metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus). Le interazioni con efvirenz non sono state studiate. Si può prevedere una riduzione dell'esposizione agli immunosoppressori (CYP3A). Non si prevede che gli immunosoppressori influenzino i parametri di esposizione di efvirenz. È possibile la necessità di modificare la dose degli immunosoppressori. Si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione degli immunosoppressori per almeno due settimane (fino al raggiungimento dello stato stazionario) dopo l'inizio o la fine della terapia con il medicinale Elvir.

OPPIOIDI

Metadone. Si dovrebbe evitare la somministrazione concomitante di metadone con il medicinale Elvir a causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QTc. In uno studio su pazienti HIV positivi tossicodipendenti per via endovenosa, la somministrazione concomitante di efvirenz e metadone ha portato a una riduzione dei livelli plasmatici di metadone e all'insorgenza di sintomi di astinenza da oppiacei. Per alleviare i sintomi di astinenza, la dose di metadone è stata aumentata in media del 22 %. È necessario monitorare per rilevare sintomi di astinenza e, se necessario, aumentare la dose di metadone.

Buprenorfina. Non vi è alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa con efvirenz. Sebbene l'esposizione a buprenorfina diminuisca, non sono stati osservati sintomi di astinenza. Con la somministrazione concomitante con il medicinale Elvir, la modifica della dose di buprenorfina potrebbe non essere necessaria.

Studi condotti con altri medicinali. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative quando efvirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiacidi contenenti idrossido di magnesio/idrossido di alluminio, famotidina o fluconazolo. La possibilità di interazione di efvirenz con altri agenti antifungini azolici (ad esempio chetocanazolo) non è stata studiata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di lamivudina e stavitidina, zidovudina e famciclovir.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e emtricitabina e ribavirina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Informazioni generali

La verifica della presenza di anticorpi contro l'HBV deve essere offerta a tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia con lamivudina e tenofovir disoproxil (vedi sotto «Pazienti contemporaneamente infetti da HIV e dal virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV)»).

Uso concomitante con altri medicinali

Poiché Elvir è un medicinale combinato, non deve essere usato contemporaneamente con altri medicinali contenenti le stesse sostanze attive – efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato.

A causa della somiglianza con la lamivudina, Elvir non deve essere usato contemporaneamente con medicinali contenenti altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Elvir non deve essere usato contemporaneamente con medicinali contenenti adefovir dipivoxil o tenofovir alafenamide.

L'uso concomitante di Elvir e didanosina non è raccomandato poiché l'esposizione alla didanosina aumenta significativamente quando somministrata contemporaneamente al tenofovir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Sono stati riportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante di efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante con estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante con amodiachina non è raccomandato poiché l'esposizione all'amodiachina aumenta notevolmente quando somministrata contemporaneamente all'efavirenz. Sono stati osservati casi di epatotossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante con bedaquilina non è raccomandato poiché la concentrazione plasmatica di bedaquilina si riduce notevolmente a causa dell'induzione da parte dell'efavirenz degli isoenzimi CYP3A, con possibile perdita dell'effetto terapeutico di bedaquilina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Elvir nel trattamento di pazienti con tubercolosi/HIV che ricevono rifampicina non sono state valutate. I dati per supportare raccomandazioni sul dosaggio della rifampicina in combinazione con Elvir sono insufficienti. Pertanto, l'uso concomitante di rifampicina ed Elvir non è raccomandato.

Antivirali contro l'HCV

L'uso concomitante con simprevir non è raccomandato poiché la concentrazione plasmatica di simprevir si riduce notevolmente a causa dell'induzione da parte dell'efavirenz degli isoenzimi CYP3A, con possibile perdita dell'effetto terapeutico di simprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandato poiché la concentrazione plasmatica di velpatasvir si riduce notevolmente a causa dell'induzione da parte dell'efavirenz degli isoenzimi CYP3A, con possibile perdita dell'effetto terapeutico di velpatasvir. Quando tenofovir disoproxil viene usato contemporaneamente a ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato dimostrato un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir. È necessario monitorare i pazienti per rilevare tempestivamente reazioni avverse al tenofovir nei pazienti che ricevono ledipasvir/sofosbuvir ed Elvir.

Quando glecaprevir/pibrentasvir e efavirenz vengono usati contemporaneamente, è possibile una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di glecaprevir/pibrentasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico. L'uso concomitante di glecaprevir/pibrentasvir ed efavirenz non è raccomandato.

Passaggio da uno schema di terapia antivirale che include un inibitore della proteasi.

I dati disponibili indicano che nei pazienti che passano da uno schema di terapia antivirale contenente un inibitore della proteasi all'uso di Elvir, la risposta alla terapia può diminuire. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per un aumento del carico virale e per effetti collaterali (poiché il profilo di sicurezza dell'efavirenz e degli inibitori della proteasi differisce).

Malattie epatiche.

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Elvir nei pazienti con gravi malattie epatiche concomitanti non sono state stabilite. Elvir è controindicato nei pazienti con disfunzione epatica grave ed è sconsigliato nei pazienti con disfunzione epatica moderata. Poiché l'efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 (CYP450), Elvir deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica lieve. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti collaterali dell'efavirenz, specialmente sintomi neurologici. Analisi di laboratorio devono essere effettuati periodicamente per valutare l'andamento della malattia epatica.

Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antivirale combinata si osserva un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica; tali pazienti devono essere monitorati secondo la pratica standard. In caso di segni di peggioramento della malattia epatica, si deve considerare l'opportunità di sospendere o interrompere il trattamento.

Reazioni epatiche.

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica in pazienti senza anamnesi di malattia epatica o altri fattori di rischio noti durante il trattamento con efavirenz (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'opportunità di monitorare i livelli degli enzimi epatici nei pazienti senza alterazioni epatiche preesistenti o altri fattori di rischio.

Pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV)

I pazienti con epatite B o C cronica che ricevono terapia antivirale combinata hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

Il medico deve seguire le raccomandazioni attuali per il trattamento dell'HIV per ottimizzare la terapia nei pazienti con infezione da HIV e HBV concomitante.

Nel caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si deve consultare il foglio illustrativo dei medicinali utilizzati.

È possibile un aumento dei livelli delle transaminasi mesi dopo l'inizio della terapia con efavirenz; tali casi sono più frequenti nei pazienti con infezione concomitante da HBV e/o HCV.

Lamivudina e tenofovir disoproxil sono attivi anche contro l'HBV. Pertanto, l'interruzione della terapia con Elvir in pazienti contemporaneamente infetti da HIV e HBV può essere associata a un grave peggioramento improvviso dell'epatite. Ai pazienti contemporaneamente infetti da HIV e HBV è necessario un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per almeno quattro mesi dopo l'interruzione della terapia. Se necessario, può essere indicata la ripresa di una terapia specifica contro l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica o cirrosi avanzata, la terapia specifica contro l'epatite B deve essere continuata senza interruzioni.

Peggioramento dell'epatite

Peggioramento durante la terapia. I peggioramenti spontanei dell'epatite B cronica sono relativamente comuni e si caratterizzano per un aumento temporaneo dei livelli di ALT nel siero. Dopo l'inizio della terapia antivirale, i livelli di ALT nel siero possono aumentare in alcuni pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con malattia epatica compensata, tali aumenti dei livelli di ALT nel siero sono generalmente privi di aumento della bilirubina nel siero o di scompenso epatico. Nei pazienti con cirrosi, il rischio di scompenso epatico dopo un peggioramento dell'epatite è maggiore; pertanto, tali pazienti devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Peggioramento dopo la fine della terapia. Sono stati riportati anche peggioramenti improvvisi dell'epatite in pazienti dopo la fine della terapia per l'epatite B. I peggioramenti dopo la fine della terapia sono generalmente associati a un aumento del DNA dell'HBV; nella maggior parte dei casi non è necessario un intervento. Tuttavia, sono stati riportati anche peggioramenti gravi, inclusi esiti fatali. È necessario un monitoraggio regolare della funzionalità epatica, esami clinici e di laboratorio, per almeno sei mesi dopo la fine della terapia per l'epatite B. Se necessario, può essere indicata la ripresa di una terapia specifica contro l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica o cirrosi avanzata, le interruzioni della terapia non sono raccomandate poiché il peggioramento dell'epatite dopo l'interruzione della terapia può portare a uno scompenso epatico. Il peggioramento della malattia epatica è un evento grave e può essere fatale nei pazienti con insufficienza epatica scompensata.

Allungamento dell'intervallo QTc

Con l'uso di efavirenz è stato osservato un allungamento dell'intervallo QTc. Nei pazienti con rischio aumentato di Torsade de Pointes o in quelli che assumono farmaci con rischio noto di Torsade de Pointes, si deve considerare l'uso di alternative a Elvir.

Effetti psichici.

Sono stati riportati effetti indesiderati psichici in pazienti trattati con efavirenz. I pazienti con disturbi psichici in anamnesi hanno un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati gravi a carico del sistema nervoso centrale. In particolare, la depressione grave si è verificata più frequentemente in pazienti con anamnesi di depressione. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di depressione grave, esito fatale per suicidio, delirio e comportamento psicosi-simile. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di sintomi di depressione grave, psicosi o pensieri suicidi, devono rivolgersi immediatamente al medico per stabilire se tali sintomi sono correlati all'assunzione di efavirenz e, in caso affermativo, se i benefici del proseguimento della terapia superano i rischi.

Effetti sul sistema nervoso.

Sintomi, inclusi (ma non limitati a) capogiri, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e sogni patologici, sono stati spesso riportati in pazienti che assumevano efavirenz alla dose di 600 mg negli studi clinici. Capogiri si sono spesso verificati negli studi clinici con lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato. Cefalea è stata riportata negli studi con lamivudina. Gli effetti sul sistema nervoso associati all'efavirenz si manifestano generalmente nei primi 1-2 giorni e scompaiono generalmente entro 2-4 settimane di trattamento. I pazienti devono essere informati che i sintomi sopra descritti, che si verificano spesso, scompariranno probabilmente proseguendo il trattamento e non preannunciano lo sviluppo di sintomi psichici meno comuni.

Convulsioni.

Convulsioni sono state osservate con efavirenz in pazienti con anamnesi di convulsioni. Pazienti che assumono contemporaneamente anticonvulsivanti metabolizzati principalmente dal fegato (come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) possono richiedere un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici. Negli studi di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando somministrate contemporaneamente a efavirenz. Precauzioni devono essere prese per tutti i pazienti con anamnesi di convulsioni.

Alterazioni della funzionalità renale.

Lamivudina e tenofovir disoproxil sono eliminati principalmente dai reni attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Elvir non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min). Nei pazienti con tali condizioni non è possibile aggiustare la dose di lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato con compresse combinate.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l'uso di tenofovir disoproxil nella pratica clinica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di verificare il clearance della creatinina/la stima calcolata della funzionalità glomerulare in tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia e quando clinicamente indicato durante la terapia con Elvir. Se possibile effettuare regolarmente controlli dei livelli di creatinina, si deve determinare la stima calcolata della velocità di filtrazione glomerulare prima dell'inizio della terapia con tenofovir disoproxil fumarato. Se controlli regolari dei livelli di creatinina non sono possibili, un test rapido delle urine con strisce reattive è utile per rilevare glicosuria o un effetto nefrotossico grave di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti senza fattori di rischio. Il controllo dei livelli di creatinina è fortemente raccomandato nei pazienti ad alto rischio (pazienti anziani, con malattia renale concomitante, diabete avanzato o ipertensione non controllata, assunzione concomitante di inibitori della proteasi o altri farmaci nefrotossici), per rilevare e prevenire il progressivo peggioramento dell'insufficienza renale. È necessaria una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio. Ove possibile, in tali pazienti si deve anche controllare il livello di fosforo nel siero. Se il livello di fosforo nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o il clearance della creatinina scende a < 50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento, è necessaria una rivalutazione della funzionalità renale entro una settimana, inclusi controlli della glicemia, potassio ematico e glicosuria (vedi sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Poiché Elvir è un medicinale combinato e l'intervallo di dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato, l'ulteriore uso di questo medicinale deve essere interrotto nei pazienti con confermato clearance della creatinina < 50 ml/min o riduzione del livello di fosforo nel siero a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

L'opportunità di interrompere la terapia deve essere considerata anche in caso di peggioramento progressivo della funzionalità renale se non sono state identificate altre cause. Se è necessario interrompere uno dei componenti o se è necessaria una modifica del dosaggio, efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil possono essere usati come medicinali singoli.

Si deve evitare l'uso di questo medicinale nel trattamento di pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto medicinali nefrotossici (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei in dosi elevate o multiple, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di Elvir e medicinali nefrotossici, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato settimanalmente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Non vi è valutazione clinica dei risultati dell'uso di tenofovir disoproxil in pazienti che ricevono medicinali eliminati attraverso gli stessi percorsi renali, inclusi i trasportatori organici anionici umani (hOAT) 1 e 3 o le proteine associate alla resistenza a molti farmaci (MRP4) (ad esempio, cidofovir, noto medicinale nefrotossico). Tali proteine renali di trasporto possono essere responsabili della secrezione tubulare e parzialmente dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, le caratteristiche farmacocinetiche di questi medicinali, eliminati attraverso gli stessi percorsi renali, inclusi i trasportatori hOAT 1 e 3 o MRP4, possono essere alterate quando somministrati contemporaneamente. L'uso concomitante di medicinali eliminati attraverso gli stessi percorsi renali non è raccomandato se non strettamente necessario; se non è possibile evitarlo, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato settimanalmente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

La compromissione renale è più probabile nei pazienti anziani; pertanto, è necessaria cautela nell'uso di tenofovir disoproxil nei pazienti anziani.

Reazioni cutanee.

Con l'uso separato dei componenti di Elvir sono stati riportati eruzioni cutanee da lievi a moderate. L'eruzione cutanea associata all'efavirenz di solito scompare proseguendo il trattamento. L'uso di antistaminici e/o corticosteroidi appropriati può migliorare la tollerabilità e accelerare la scomparsa dell'eruzione. Una forma grave di eruzione cutanea, associata a formazione di bolle, desquamazione umida o ulcere, è stata osservata in oltre l'1% dei pazienti in trattamento con efavirenz. Sono stati osservati eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson con frequenza dello 0,1%. Elvir deve essere interrotto nei pazienti con forme gravi di eruzione cutanea caratterizzate da bolle, desquamazione, coinvolgimento delle mucose o febbre. L'esperienza con efavirenz in pazienti a cui è stato precedentemente interrotto un altro farmaco della classe degli NNRTI è limitata. Elvir non è raccomandato nei pazienti con reazioni cutanee pericolose per la vita (come la sindrome di Stevens-Johnson) che si sono verificate durante il trattamento con NNRTI.

Effetti sulle ossa.

In uno studio clinico controllato, una riduzione della densità minerale ossea della colonna vertebrale e cambiamenti nei marcatori biologici delle ossa, rispetto ai valori pre-trattamento, sono stati osservati in pazienti adulti di entrambi i gruppi, ma tali cambiamenti nei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil erano significativamente maggiori rispetto ai pazienti del gruppo di confronto (stavudina) (entrambi i farmaci in combinazione con lamivudina ed efavirenz) dopo 144 settimane. Una riduzione della densità minerale ossea del femore in questo gruppo è stata significativamente maggiore entro 96 settimane. Tuttavia, entro 144 settimane non vi è stato un aumento del rischio di fratture né segni di anomalie ossee clinicamente significative.

Negli adolescenti con HIV di età ≥12 anni nel gruppo tenofovir disoproxil, la velocità media di aumento della massa ossea è stata inferiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo. L'effetto sulla crescita scheletrica (altezza) sembra essere assente. I marcatori del metabolismo osseo nei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil indicano un metabolismo osseo più attivo, coerente con gli effetti osservati negli adulti. Considerando il possibile effetto di tenofovir disoproxil sul metabolismo osseo, Elvir deve essere usato nel trattamento di pazienti di età inferiore a 18 anni solo quando i benefici superano i rischi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Anomalie ossee (spesso causa di fratture) possono essere associate a tubulopatia prossimale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di anomalie ossee, si deve consultare uno specialista.

Osteonecrosi.

Sebbene si ritenga che l'eziologia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati osservati principalmente in pazienti con HIV avanzato e/o con terapia CART prolungata. Ai pazienti si deve informare di rivolgersi al medico in caso di dolore articolare, sensazione di rigidità o difficoltà nei movimenti articolari.

Massa corporea e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi vi sono prove di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento della massa corporea non vi sono prove solide che lo colleghino a un trattamento specifico. Per il monitoraggio dei lipidi e del glucosio nel sangue si fa riferimento alle raccomandazioni stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi lipidici devono essere trattati in base alle condizioni cliniche.

Disfunzione mitocondriale.

Analoghi di nucleosidi e nucleotidi, come dimostrato in vitro e in vivo, causano alterazioni mitocondriali di diversa gravità. Sono stati riportati disturbi della funzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti ad analoghi di nucleosidi durante lo sviluppo intrauterino e/o dopo la nascita. I principali effetti indesiderati riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Tali effetti sono spesso temporanei. Sono stati riportati anche ritardi nello sviluppo neurologico (ipertonia, convulsioni, anomalie del comportamento). Non è noto se tali alterazioni neurologiche siano temporanee o permanenti. A qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi di nucleosidi e nucleotidi, anche se HIV-negativo, in caso di segni o sintomi appropriati, deve essere assicurato un ulteriore monitoraggio con valutazione clinica e di laboratorio e un esame completo per rilevare possibili alterazioni della funzione mitocondriale. Questi dati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali per la prescrizione di terapia antiretrovirale alle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome di reazione immunitaria.

In pazienti con HIV con grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), reazioni infiammatorie a patogeni opportunistici asintomatici o residui possono verificarsi più frequentemente e causare gravi condizioni cliniche o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si osservano principalmente nelle prime settimane o mesi di CART. Un esempio importante è la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e pneumocistosi. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato se necessario e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) durante la reazione immunitaria; tuttavia, il periodo di insorgenza del disturbo è stato variabile e tali reazioni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Pancreatite

L'uso ulteriore di Elvir deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di segni clinici, sintomi o anomalie di laboratorio che indicano lo sviluppo di pancreatite (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Influenza dell'assunzione di cibo.

L'assunzione di Elvir durante i pasti può aumentare l'esposizione all'efavirenz e portare a un aumento della frequenza di effetti indesiderati. Il medicinale è raccomandato a stomaco vuoto, preferibilmente prima di coricarsi.

Trasmissione dell'HIV.

Al paziente deve essere spiegato che i farmaci antivirali, incluso Elvir, non proteggono dal rischio di trasmissione dell'HIV ad altre persone attraverso rapporti sessuali o sangue. Si deve continuare a seguire le appropriate misure di sicurezza.

Infezioni opportuniste.

Nei pazienti che ricevono terapia antiretrovirale possono svilupparsi infezioni opportuniste o altre complicazioni dell'infezione da HIV. Per questo motivo, il medico deve effettuare un attento monitoraggio clinico dei pazienti con malattie associate all'HIV.

Componenti ausiliari.

Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio per dose, da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con controllo dell'assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Efavirenz

Sono stati riportati casi di difetti del tubo neurale in neonati nati da donne che hanno assunto il medicinale durante il primo trimestre di gravidanza. Un'analisi sistematica e una meta-analisi dei dati ottenuti da studi osservazionali di coorte indicano l'assenza di aumento del rischio generale di malformazioni congenite; questa conclusione si basa sui risultati di oltre 2000 casi di uso di efavirenz durante la gravidanza rispetto all'uso di altri farmaci antiretrovirali. Tuttavia, i rischi per il feto non possono essere esclusi. Gli studi sugli animali con efavirenz indicano tossicità per il sistema riproduttivo, inclusi effetti teratogeni marcati.

Tenofovir disoproxil e lamivudina

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tenofovir disoproxil e lamivudina per quanto riguarda la tossicità riproduttiva. La sicurezza di tenofovir disoproxil per le donne in gravidanza non è stata completamente stabilita. Tuttavia, è stato monitorato un numero sufficiente di casi di uso durante il primo trimestre di gravidanza per rilevare almeno un raddoppio del rischio generale di malformazioni congenite. Non è stato osservato un aumento della frequenza di malformazioni congenite con l'assunzione di tenofovir disoproxil e lamivudina da parte delle donne (www.apregistry.com).

Elvir non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della donna richiede il trattamento con efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato.

Allattamento

È stato dimostrato che efavirenz, lamivudina e tenofovir passano nel latte materno. Le informazioni sull'impatto di efavirenz, lamivudina e tenofovir sui neonati/lattanti sono insufficienti. Il rischio per il neonato non può essere escluso; pertanto, Elvir non deve essere usato durante l'allattamento.

Secondo la pratica comune, alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno per prevenire la trasmissione dell'HIV al bambino.

Fertilità

Non vi sono dati sull'effetto di Elvir nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi di efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri con l'assunzione di efavirenz e tenofovir disoproxil fumarato. Efavirenz può anche causare difficoltà di concentrazione e/o sonnolenza. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare un'auto o lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere condotto da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale Elvir deve essere assunto una volta al giorno.

Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua. Le compresse devono essere assunte a digiuno.

Si raccomanda di assumere Elvir prima di andare a dormire, al fine di migliorare la tollerabilità dell'efavirenz, considerando gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Posologia.

Adulti e adolescenti

La dose raccomandata di Elvir è di 1 compressa (per via orale) una volta al giorno.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani. Elvir deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani.

Modifica della posologia. Nei casi in cui sia indicata la sospensione della terapia con uno dei componenti contenuti in Elvir o la necessità di modificare la dose, sono disponibili medicinali contenenti singolarmente efvirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato (vedere le caratteristiche riassuntive di questi medicinali).

Insufficienza renale

L'uso di Elvir non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave è necessaria una modifica della posologia per lamivudina e tenofovir disoproxil, cosa che non è possibile con un medicinale combinato (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Insufficienza epatica

L'uso di Elvir non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, poiché i dati disponibili non sono sufficienti per valutare la necessità di un aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte) Elvir può essere somministrato alla dose raccomandata abituale (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»). È necessario un attento monitoraggio dei pazienti per individuare tempestivamente eventuali reazioni avverse, in particolare sintomi a carico del sistema nervoso legati all'efavirenz.

Alla sospensione del trattamento con Elvir in pazienti contemporaneamente infettati da HIV e HBV, è necessario un attento monitoraggio di tali pazienti per individuare tempestivamente eventuali riacutizzazioni dell'epatite (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Alla sospensione del trattamento con Elvir, si deve tenere presente il lungo emivita dell'efavirenz, così come il lungo emivita di tenofovir e lamivudina nelle cellule. Considerando la variabilità di questi parametri nei diversi pazienti e la preoccupazione per lo sviluppo di resistenza, si raccomanda di consultare le linee guida terapeutiche per il trattamento dei pazienti con HIV e di considerare attentamente le ragioni della sospensione della terapia.

Omissione della dose e vomito dopo l'assunzione del medicinale

È estremamente importante che il paziente assuma il medicinale regolarmente come prescritto. L'omissione delle dosi aumenta il rischio di sviluppare resistenza a Elvir e riduce la sua efficacia.

Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose e sono trascorse meno di 12 ore dall'orario previsto, si raccomanda di assumere il medicinale il prima possibile. Se sono trascorse più di 12 ore dall'orario previsto, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve assumere la dose successiva all'orario abituale. Il paziente non deve assumere una dose doppia.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione di Elvir, deve assumere un'altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l'assunzione del medicinale, non deve assumere un'altra compressa, ma deve assumere la dose successiva all'orario abituale.

Pediatria.

L'uso di Elvir non è raccomandato nei pazienti con peso corporeo inferiore a 35 kg, poiché i dati disponibili non sono sufficienti per valutare la necessità di un aggiustamento della dose con un medicinale combinato.

Sovradosaggio.

Sintomi

Alcuni pazienti che hanno assunto accidentalmente efvirenz a una dose di 600 mg due volte al giorno hanno riportato un aumento degli effetti a carico del sistema nervoso. In un paziente si sono verificati spasmi muscolari incontrollati.

Non sono stati identificati sintomi o segni specifici dopo sovradosaggio acuto di lamivudina, oltre a quelli elencati negli effetti indesiderati.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare il paziente per rilevare segni di tossicità (vedere la sezione «Effetti indesiderati») e fornire un trattamento di supporto standard. Può essere utile somministrare carbone attivo per ridurre l'assorbimento di efvirenz non ancora assorbito. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efvirenz. Poiché l'efavirenz è fortemente legato alle proteine plasmatiche, l'eliminazione significativa dal sangue mediante dialisi è improbabile.

Poiché la quantità di lamivudina eliminata mediante emodialisi (4 ore), dialisi peritoneale ambulatoriale continua e dialisi peritoneale automatica è molto ridotta, non è noto se un'emodialisi prolungata possa offrire un beneficio clinico in caso di sovradosaggio di lamivudina.

Circa il 10% della dose di tenofovir viene eliminato mediante emodialisi; la mediana di clearance di tenofovir disoproxil durante emodialisi è di 134 ml/min. Non è noto se il tenofovir venga eliminato mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati sull'uso di efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil nel trattamento dei pazienti con infezione da HIV, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.

Sono stati riportati gravi effetti cutanei, come la sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme, nonché effetti a carico del sistema nervoso e psichiatrico (inclusa grave depressione, suicidio completato, comportamento di tipo psicotico e convulsioni); gravi effetti epatici; pancreatite e acidosi lattica (talvolta con esito fatale).

Sono inoltre stati segnalati casi rari di danno renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (incluso il sintomo di Fanconi), talvolta associati ad anomalie ossee (che in alcuni casi hanno favorito fratture). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti in trattamento con Elvir (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

L’assunzione del medicinale Elvir durante i pasti può determinare un aumento dell’esposizione all’efavirenz, con conseguente possibile incremento della frequenza degli effetti indesiderati.

Di seguito è riportato l’elenco degli effetti indesiderati classificati come potenzialmente correlati al trattamento, raggruppati per sistema/organo e frequenza. La classificazione per frequenza è la seguente: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

In aggiunta, sono riportate informazioni sugli effetti indesiderati identificati nel periodo post-commercializzazione (categoria di frequenza «frequenza non nota»). Poiché le segnalazioni di questi effetti avvengono in modo spontaneo e la dimensione della popolazione esposta è sconosciuta, non è possibile stimarne la frequenza. Tali informazioni sono state incluse considerando il potenziale legame con i principi attivi contenuti nel medicinale Elvir, nonché la gravità degli eventi e il numero di segnalazioni.

Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequente	ipofosfatemia
Frequente	ipertrigliceridemia
Non comune	ipokaliemia, ipercolesterolemia
Raro	lattato acido
Disturbi del sistema emolinfopoietico
Non comune	neutropenia, anemia, trombocitopenia
Molto raro	aplasia eritroide vera
Disturbi del sistema vascolare
Non comune	vasodilatazione
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	reazioni di ipersensibilità
Disturbi del sistema nervoso
Molto frequente	capogiri
Frequente	sogni anomali, insonnia, disturbi dell'attenzione, sonnolenza, sindrome cerebellare caratterizzata da alterazioni della coordinazione e dell'equilibrio, cefalea
Non comune	agitazione, amnesia, atassia, alterazioni della coordinazione, stato confusionale, convulsioni, pensieri anomali, tremore
Molto raro	neuropatia periferica (o parestesia)
Frequenza non nota	encefalopatia
Disturbi psichici
Frequente	sogni anomali, ansia, depressione, insonnia
Non comune	labilità affettiva, aggressività, stato d'animo euforico, allucinazioni, mania, paranoia, tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, psicosi, catatonia
Raro	neurosi*, allucinazioni*, suicidio completato*
Disturbi epatobiliari
Frequente	aumento degli enzimi epatici
Non comune	epatite acuta
Raro	insufficienza epatica*, steatosi epatica
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto frequente	eruzioni cutanee
Frequente	prurito, perdita dei capelli
Non comune	eritema multiforme, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson
Raro	dermatite fotoallergica
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequente	riduzione della densità minerale ossea
Non comune	rabdomiolisi, debolezza muscolare, mialgia, artralgia, miopatia
Raro	osteomalacia (manifestata da dolore osseo, talvolta associata a fratture)*
Disturbi del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria
Non comune	ginecomastia
Disturbi dell'organo della vista
Non comune	visione offuscata
Disturbi dell'orecchio e del labirinto
Non comune	capogiri vestibolari, acufeni
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Frequente	tosse, sintomi nasali
Disturbi gastrointestinali
Molto frequente	diarrea, vomito, nausea
Frequente	dolore addominale, distensione addominale, meteorismo
Non comune	pancreatite, aumento dell'amilasi sierica
Disturbi renali e urinari
Non comune	aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale, compreso il morbo di Fanconi, proteinuria
Raro	insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi acuta dei tubuli, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)*, diabete insipido nefrogeno
Disturbi sistemici e condizioni in relazione al sito di somministrazione
Molto frequente	astenia
Frequente	affaticamento, malessere, febbre
Frequenza non nota	sindrome da ricostituzione immunitaria (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»)
* Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post-commercializzazione durante l'uso di efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcolo statistico considerando il numero totale di pazienti trattati con il principio attivo singolo, uno dei componenti del medicinale o il medicinale combinato con dose fissa.

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante l’uso post-commercializzazione per ciascun componente della combinazione fissa (efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato). Poiché queste segnalazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile valutarne con precisione la frequenza né stabilire un rapporto causale con il farmaco. Tali reazioni sono state incluse in base alla loro gravità, frequenza di segnalazione o potenziale relazione causale con efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato.

Efavirenz

Sistema corporeo generale: reazioni allergiche, astenia, ridistribuzione/accumulo di grasso.

Sistema nervoso: disturbi della coordinazione, atassia, encefalopatia, alterazioni della coordinazione e dell’equilibrio cerebellare, convulsioni, ipoestesia, parestesia, neuropatia, tremore, capogiri.

Sistema endocrino: ginecomastia.

Apparato gastrointestinale: stitichezza, disturbi dell’assorbimento.

Cardiovascolare: vampate di calore, palpitazioni.

Sistema epatobiliare: aumento degli enzimi epatici, insufficienza epatica, epatite.

Metabolismo e nutrizione: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, miopatia.

Psichiatrico: reazioni aggressive, eccitazione, delirio, labilità emotiva, mania, nevrosi, paranoia, psicosi, suicidio, catatonia.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, dermatite fotoallergica, sindrome di Stevens-Johnson.

Organi di senso: disturbi visivi, acufene.

Lamivudina

Sistema corporeo generare: ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo.

Sistema endocrino: iperglicemia.

Generale: debolezza.

Apparato emopoietico e sistema linfatico: anemia (inclusa aplasia pura dei globuli rossi e anemie gravi che progrediscono durante il trattamento).

Sistema epatobiliare: acidosi lattica e steatosi epatica, esacerbazione dell’epatite B dopo la terapia.

Ipersensibilità: anafilassi, orticaria.

Apparato muscoloscheletrico: debolezza muscolare, aumento della CPK, rabdomiolisi.

Pelle e tessuto sottocutaneo: alopecia, prurito.

Tenofovir disoproxil fumarato

Sistema immunitario: reazioni allergiche, inclusa angioedema.

Metabolismo e nutrizione: acidosi lattica, ipokaliemia, ipofosfatemia.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea.

Apparato gastrointestinale: pancreatite, aumento dell’amilasi, dolore addominale.

Renale e apparato urinario: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, sindrome di Fanconi, tubulopatia renale prossimale, nefrite interstiziale (inclusi casi acuti), diabete insipido nefrogeno, aumento della proteinuria, aumento della proteinuria.

Disturbi epatobiliari: steatosi epatica, epatite, aumento degli enzimi epatici (più frequentemente AST, ALT, gamma GT).

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: riduzione della densità minerale ossea, rabdomiolisi, osteomalacia (si manifesta con dolore osseo e può favorire fratture), debolezza muscolare, miopatia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: astenia.

Le seguenti reazioni avverse elencate nelle sezioni per sistemi organi possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia, ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia, ipofosfatemia.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Eruzioni cutanee. Negli studi clinici con efavirenz, le eruzioni cutanee erano generalmente di tipo maculopapulare, di intensità lieve o moderata, e si manifestavano entro le prime due settimane dall’inizio del trattamento con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, l’eruzione scompariva entro un mese continuando la terapia con efavirenz. Il trattamento con Elvir può essere ripreso nei pazienti che avevano interrotto la terapia a causa di eruzioni cutanee. Alla ripresa del trattamento con Elvir si raccomanda l’uso di antistaminici e/o corticosteroidi appropriati.

Alterazioni della funzione renale. Poiché Elvir può causare danni renali, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). La tubulopatia renale prossimale generalmente scompare o migliora dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil. Tuttavia, in alcuni pazienti, la riduzione del clearance della creatinina non si risolve completamente nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil. I pazienti a rischio di insufficienza renale (come quelli con fattori di rischio renale preesistenti, malattia HIV in fase avanzata o che assumono contemporaneamente farmaci nefrotossici) hanno un rischio maggiore di recupero incompleto della funzione renale, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tubulopatia renale. Le seguenti reazioni avverse elencate nel sistema per organi possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale associata al tenofovir disoproxil fumarato: rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata da dolore osseo, talvolta associato a fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. Tali eventi non devono essere considerati causalmente correlati all’efavirenz, alla lamivudina o al tenofovir disoproxil in assenza di tubulopatia renale prossimale.

Sintomi psichiatrici. Nei pazienti con disturbi psichiatrici anamnestici, il rischio di sviluppare gravi reazioni avverse psichiatriche è maggiore.

Sintomi del sistema nervoso. I sintomi del sistema nervoso sono comuni con l’uso di efavirenz. Negli studi clinici controllati con efavirenz, sintomi neurologici (di intensità moderata o grave) si sono verificati nel 19% dei pazienti (di grado grave nel 2%), e il 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di tali sintomi. I sintomi si manifestano generalmente nei primi 1-2 giorni di terapia con efavirenz e scompaiono entro 2-4 settimane di trattamento. Le reazioni possono verificarsi più frequentemente se Elvir viene assunto contemporaneamente ai pasti, probabilmente a causa dell’aumento dei livelli plasmatici di efavirenz. L’assunzione del farmaco prima di dormire migliora la tollerabilità di tali sintomi.

Insufficienza epatica con efavirenz. Dall’esperienza post-marketing, l’insufficienza epatica, anche in pazienti senza anamnesi di malattia epatica o altri fattori di rischio, è stata talvolta caratterizzata da decorso fulminante, in alcuni casi evoluta fino alla necessità di trapianto epatico o esito fatale.

Interazione con didanosina. L’uso contemporaneo di Elvir e didanosina non è raccomandato, poiché determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina, con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse associate alla didanosina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati segnalati casi rari di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

Parametri metabolici. Durante la terapia antiretrovirale possono verificarsi aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sindrome da reazione immunitaria. In pazienti HIV-positivi con grave immunodeficienza (al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata - CART) possono svilupparsi reazioni infiammatorie a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia, il periodo di insorgenza è variabile e tali reazioni possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Necrosi ossea. Sono stati segnalati casi di necrosi ossea, specialmente in pazienti con fattori di rischio noti, malattia HIV in fase avanzata o con trattamento CART prolungato. La frequenza di tale evento non è nota (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti di popolazioni particolari

Bambini e adolescenti

Le reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti che hanno ricevuto terapia con tenofovir disoproxil o lamivudina come farmaci singoli sono state simili a quelle osservate negli studi clinici con adulti.

Sono state segnalate riduzioni della densità minerale ossea (DMO) in bambini e adolescenti che hanno ricevuto tenofovir disoproxil. Negli adolescenti HIV-positivi che hanno ricevuto tenofovir disoproxil, il valore Z della DMO era inferiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Negli adolescenti HIV-positivi passati al tenofovir disoproxil, il valore Z della DMO era inferiore rispetto ai pazienti che hanno continuato a ricevere regimi con stavudina o zidovudina.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi sull’uso della combinazione di efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil in pazienti di età superiore a 65 anni. È necessaria cautela, poiché nei pazienti anziani è più probabile un ridotto funzionamento renale.

Pazienti con HIV e infezione concomitante da VHB o VHC

Negli studi clinici è stata inclusa solo un numero limitato di pazienti con infezione concomitante da VHB o VHC. Il profilo di reazioni avverse all’efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil in pazienti con infezione concomitante da VHB o VHC era simile a quello dei pazienti HIV-positivi senza infezioni concomitanti.

Tuttavia, come previsto per questa popolazione, gli aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati più frequenti rispetto alla popolazione generale di pazienti HIV-positivi.

Esacerbazione dell’epatite dopo l’interruzione della terapia

In pazienti HIV-positivi con infezione concomitante da VHB, segni clinici e di laboratorio di epatite possono manifestarsi dopo l’interruzione della terapia (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 30 ºC, in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.