Эльптан

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Эльптан (Elptan)

Состав:

действующее вещество: eletriptan;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит элетриптана гидробромида моногидрат 25,17 мг, 50,34 мг или 100,68 мг, что эквивалентно элетриптану 20 мг, 40 мг или 80 мг соответственно;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая РН 102, лактоза моногидрат (Tablettose 80), натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

пленочное покрытие: лактоза моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, алюминиевый лак желтого красителя FCF (Е 110).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 20 мг — таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

таблетки по 40 мг — таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «40» с одной стороны.

таблетки по 80 мг — таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Анальгетики. Препараты, применяемые для лечения мигрени. Селективные агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина. Элетриптан. Код АТХ N02C C06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Элетриптан является селективным агонистом сосудистых 5-HT_1B и нейронных 5-HT_1D рецепторов. Элетриптан также обладает высоким сродством к рецептору 5-HT_1F, что может способствовать его анти-мигренозному механизму действия. Элетриптан обладает незначительным сродством к человеческим рекомбинантным 5-HT_1A, 5-HT_2B, 5-HT_1E и 5-HT₇-рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность и безопасность элетриптана при лечении острой головной боли при мигрени оценивали в 10 плацебо-контролируемых исследованиях, в которых приняли участие более 6000 пациентов (все группы лечения) в дозах от 20 до 80 мг. Облегчение головной боли наступало уже через 30 минут после перорального приема. Уменьшение умеренной или сильной головной боли до легкой боли или её отсутствия отмечалось через 2 часа и составляло 59–77 % для дозы 80 мг, 54–65 % для дозы 40 мг, 47–54 % для 20 мг и 19–40 % после плацебо. Элетриптан также был эффективен при лечении сопутствующих симптомов мигрени, таких как рвота, тошнота, светобоязнь и фонобоязнь.

Рекомендация по титрованию дозы до 80 мг основана на длительных исследованиях открытых маркеров и краткосрочном двойном слепом исследовании, в котором наблюдалась лишь тенденция к статистической значимости.

Элетриптан сохраняет эффективность при менструально-ассоциированной мигрени. Прием элетриптана во время фазы ауры не предотвращал развитие мигренозной головной боли, поэтому препарат следует принимать только в фазе головной боли мигрени.

В фармакокинетическом исследовании, не контролируемом плацебо, у пациентов с нарушением функции почек было зафиксировано более выраженное повышение артериального давления (АД) после дозы элетриптана 80 мг по сравнению со здоровыми добровольцами (см. раздел «Особенности применения»). Это нельзя объяснить какими-либо фармакокинетическими изменениями и, вероятно, отражает специфическую фармакодинамическую реакцию на элетриптан у пациентов с нарушением функции почек.

Фармакокинетика.

Всасывание. Элетриптан быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (не менее 81 %) после перорального приема. Абсолютная биодоступность у мужчин и женщин составляет приблизительно 50 %. Медиана времени достижения максимальной концентрации (T_max) — через 1,5 часа после перорального приема дозы. Линейная фармакокинетика была продемонстрирована в диапазоне клинических доз (20–80 мг).

Площадь под фармакокинетической кривой соотношения концентрации к времени (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (C_max) элетриптана повышались приблизительно на 20–30 % после перорального приема с пищей, богатой жирами. После перорального приема во время приступа мигрени наблюдалось снижение AUC приблизительно на 30 %, а T_max увеличивался до 2,8 часа.

После повторных доз (20 мг 3 раза в сутки) в течение 5–7 дней фармакокинетика элетриптана оставалась линейной, и накопление было предсказуемым. При многократном применении более высоких доз (40 мг 3 раза в сутки и 80 мг 2 раза в сутки) накопление элетриптана в течение 7 дней было больше, чем прогнозировалось (приблизительно на 40 %).

Распределение. Объем распределения элетриптана после внутривенного введения составляет 138 л, что указывает на распределение в тканях. Элетриптан умеренно связывается с белками плазмы крови (приблизительно 85 %).

Метаболизм. Исследования in vitro показывают, что элетриптан в основном метаболизируется печеночным ферментом CYP3A4 цитохрома Р-450. Этот вывод подтверждается повышением концентрации элетриптана в плазме крови при одновременном применении с эритромицином и кетоконазолом — известными селективными и мощными ингибиторами CYP3A4. Исследования in vitro также свидетельствуют о незначительном участии фермента CYP2D6 в метаболизме элетриптана, хотя клинические исследования не выявили полиморфизма этого фермента.

Обнаружены два основных циркулирующих метаболита, которые существенно вносят вклад в радиоактивность плазмы после введения элетриптана, меченного изотопом углерода-14 (¹⁴С). В экспериментах in vitro на животных метаболит, образующийся в результате N-окисления, не проявлял активности, а метаболит, образующийся в результате N-деметилирования, проявлял активность, схожую с элетриптаном. Третий метаболит радиоактивности в плазме крови формально не идентифицирован, но, скорее всего, представляет собой смесь гидроксилированных метаболитов, которые также наблюдались в выделениях (в моче и кале). Концентрации N-деметилированного активного метаболита в плазме крови составляют лишь 10–20 % от концентрации элетриптана, поэтому его существенное влияние на терапевтический эффект элетриптана не ожидается.

Выведение. Средний общий плазменный клиренс элетриптана после внутривенного введения составляет 36 л/ч со средним периодом полувыведения (Т_1/2) в плазме крови около 4 часов. Средний уровень почечного клиренса после перорального приема составляет приблизительно 3,9 л/ч. Вне-почечный клиренс составляет приблизительно 90 % от общего клиренса, что указывает на то, что элетриптан выводится в основном за счет метаболизма.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол. Результаты мета-анализа клинико-фармакологических исследований и популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию элетриптана в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Хотя это и не является статистически значимым, наблюдается незначительное снижение (на 16 %) клиренса, связанное со статистически значимым увеличением Т_1/2 (приблизительно с 4,4 до 5,7 часов) у пациентов пожилого возраста (65–93 лет) по сравнению со взрослыми (до 65 лет).

Подростки (12–17 лет). Фармакокинетика элетриптана (40 мг и 80 мг) у подростков, страдающих мигренью, которым вводили дозы между приступами, была схожа с таковой у здоровых взрослых.

Дети (6–11 лет). Клиренс элетриптана у детей не изменяется по сравнению с подростками. Однако объем распределения у детей ниже, что приводит к повышению уровня в плазме крови по сравнению с прогнозируемым после той же дозы у взрослых.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) было продемонстрировано статистически значимое увеличение как AUC (на 34 %), так и Т_1/2. Наблюдалось незначительное увеличение C_max (на 18 %). Эти небольшие изменения не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легкой (клиренс креатинина 61–89 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 31–60 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина < 30 мл/мин) почечной недостаточностью не было выявлено статистически значимых изменений в фармакокинетике элетриптана или связывании с белками плазмы крови. В этой группе наблюдалось повышение АД.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение острой головной боли при приступах мигрени, с аурой или без нее.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства;
• Тяжелое нарушение функции печени или почек;
• Умеренно выраженная или тяжелая гипертензия или не леченная легкая гипертензия;
• Подтвержденные заболевания сердечно-сосудистой системы, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда или подтвержденная бессимптомная ишемия). Пациенты с вазоспазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала), объективные или субъективные симптомы ИБС;
• Выраженные аритмии или сердечная недостаточность;
• Заболевания периферических сосудов;
• В анамнезе — цереброваскулярные нарушения (CVA) или транзиторная ишемическая атака (TIA);
• Применение эрготамина или производных эрготамина (включая метисергид) в течение 24 часов до или после лечения элетриптаном;
• Одновременное применение других агонистов рецепторов 5-HT₁ с элетриптаном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на элетриптан.

В ключевых клинических исследованиях элетриптана отсутствуют данные о взаимодействии с β-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и флуноризином, однако данные официальных исследований клинического взаимодействия с этими лекарственными средствами недоступны (за исключением пропранолола, см. далее).

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований показал, что лекарственные средства: β-блокаторы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы повторного захвата серотонина, заместительная гормональная терапия на основе эстрогенов, пероральные контрацептивы и блокаторы кальциевых каналов вряд ли будут оказывать влияние на фармакокинетические свойства элетриптана.

Элетриптан не является субстратом моноаминоксидазы (МАО), поэтому взаимодействие между элетриптаном и ингибиторами МАО не ожидается, и официальные исследования взаимодействия не проводились.

В клинических исследованиях с пропранололом (160 мг), верапамилом (480 мг) и флуконазолом (100 мг) C_max элетриптана увеличивалась соответственно в 1,1 раза, в 2,2 раза и в 1,4 раза. Увеличение AUC элетриптана составляло 1,3 раза, 2,7 раза и 2 раза соответственно. Эти эффекты не считаются клинически значимыми, поскольку не было связанного повышения АД или побочных явлений по сравнению с применением элетриптана отдельно.

В клинических исследованиях с эритромицином (1000 мг) и кетоконазолом (400 мг), специфическими и мощными ингибиторами CYP3A4, наблюдалось значительное повышение C_max элетриптана (в 2 и 2,7 раза) и AUC (в 3,6 и 5,9 раза) соответственно. Это повышенное воздействие было связано с увеличением T_1/2 элетриптана с 4,6 до 7,1 часа при применении с эритромицином и с 4,8 до 8,3 часа — с кетоконазолом (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому элетриптан не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, йозамицином и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир и нелфинавир).

В клинических исследованиях при пероральном приеме кофеина/эрготамина через 1 и 2 часа после элетриптана наблюдалось незначительное, но аддитивное повышение АД, что было предсказуемо на основе фармакологии двух лекарственных средств. Поэтому рекомендуется не применять лекарственные средства, содержащие эрготамин, или эрготаминоподобные (например, дигидроэрготамин) в течение 24 часов после приема элетриптана. И наоборот, элетриптан можно принимать не ранее чем через 24 часа после применения лекарственных средств, содержащих эрготамин.

Влияние элетриптана на другие лекарственные средства.

Нет данных in vitro или in vivo, свидетельствующих о том, что клинические дозы (и связанные с ними концентрации) элетриптана будут ингибировать или индуцировать ферменты цитохрома Р450, включая лекарственные средства, метаболизирующиеся ферментом CYP3A4. Поэтому считается, что элетриптан вряд ли вызовет клинически значимые взаимодействия лекарственных средств, опосредованные этими ферментами.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI)/ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) и серотониновый синдром.

Были сообщения о пациентах с симптомами, совместимыми с серотониновым синдромом (включая изменение психического статуса, вегетативную нестабильность и нервно-мышечные нарушения) после применения СИОЗС или СИОЗСиН, а также триптанов (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Элелтриптан не следует применять вместе с мощными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, йозамицином и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир и нелфинавир).

Элелтриптан следует применять только при чётко установленном диагнозе мигрени. Элелтриптан не показан для лечения гемиплегической, офтальмоплегической или базилярной мигрени.

Элелтриптан не следует назначать для лечения «атипичной» головной боли, то есть той, которая может быть связана с потенциально серьёзным состоянием (инсульт, разрыв аневризмы), при котором цереброваскулярная вазоконстрикция может быть вредной.

Элелтриптан может быть связан с преходящими симптомами, включая боль и ощущение сдавливания в груди, которые могут быть интенсивными и иррадиировать в горло (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении симптомов, характерных для ИБС, следует прекратить применение препарата и провести соответствующую оценку.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Элелтриптан не следует применять пациентам с риском ИБС или без предварительного обследования пациентов, у которых возможно наличие нераспознанных сердечно-сосудистых заболеваний (например, пациентам с повышенным АД, диабетом, курильщикам или пользователям никотиновой заместительной терапии, мужчинам в возрасте от 40 лет, женщинам в постменопаузе и тем, у кого имеется отягощённый семейный анамнез по ИБС).

В редких случаях сообщалось о коронарном вазоспазме, ишемии или инфаркте миокарда у пациентов, получавших агонисты рецепторов 5-HT1. Поэтому элелтриптан и другие агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина не следует применять пациентам с установленной ИБС (см. раздел «Противопоказания»).

Возможно увеличение частоты возникновения нежелательных эффектов при одновременном применении триптанов и растительных лекарственных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

В рамках клинической дозы наблюдалось незначительное и преходящее повышение АД при дозе элелтриптана 60 мг или выше. Однако эти повышения не были связаны с клиническими последствиями в ходе клинических исследований. Эффект был более выраженным при нарушении функции почек и у пожилых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью диапазон среднего максимального повышения систолического АД составлял 14–17 мм рт. ст. (норма — 3 мм рт. ст.), а диастолического АД — 14–21 мм рт. ст. (норма — 4 мм рт. ст.). У пожилых людей среднее максимальное повышение систолического АД составляло 23 мм рт. ст. по сравнению с 13 мм рт. ст. у молодых людей (плацебо — 8 мм рт. ст.). Постмаркетинговые сообщения о повышении АД также поступали от пациентов, принимавших дозы элелтриптана 20 и 40 мг, а также от пациентов без почечной недостаточности и от пожилых пациентов.

Головная боль, обусловленная чрезмерным употреблением лекарственных средств.

Длительное применение любого обезболивающего при головной боли может усугубить её. При подозрении или возникновении данной ситуации следует прекратить применение препарата и проконсультироваться с врачом. Данный диагноз следует подозревать у пациентов, страдающих частыми или ежедневными головными болями, несмотря на (или вследствие) регулярного применения лекарственных средств от головной боли.

Серотониновый синдром.

Сообщалось о серотониновом синдроме (включая изменение психического статуса, вегетативную нестабильность и невро-мышечные нарушения) при одновременном применении триптанов и SSRI или SNRI. Эти реакции могут быть тяжёлыми. Если одновременное лечение элелтриптаном и SSRI или SNRI клинически обосновано, рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения, при увеличении дозы или добавлении другого серотонинергического лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Этот лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому он противопоказан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Лекарственный препарат содержит натрий, поэтому пациентам, соблюдающим диету с ограниченным содержанием натрия, следует соблюдать осторожность при его применении.

Этот лекарственный препарат также содержит жёлтый краситель, который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Опыт клинического применения элелтриптана у беременных отсутствует. Элелтриптан следует применять в период беременности только при отсутствии безопасной альтернативы, а ожидаемая польза для матери должна превышать потенциальный риск для плода.

Лактация.

Элелтриптан проникает в грудное молоко. В одном исследовании с участием 8 женщин, получавших однократную дозу 80 мг, среднее общее количество элелтриптана в грудном молоке в течение 24 часов в этой группе составило 0,02 % от дозы. Поэтому следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении элелтриптана женщинами, кормящими грудью. Риск воздействия на новорождённого можно минимизировать, избегая грудного вскармливания в течение 24 часов после применения элелтриптана.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Элелтриптан оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. При мигрени или лечении элелтриптаном у некоторых пациентов может возникать сонливость или головокружение. При выполнении задач, требующих повышенной концентрации внимания, таких как вождение автомобиля и работа со сложной техникой, следует соблюдать осторожность во время приступов мигрени и после применения элелтриптана.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Дозировка.

Лекарственное средство следует применять как можно раньше после начала мигренозной головной боли, однако оно также эффективно и на более поздних стадиях приступа мигрени.

Если элетриптан применяют во время фазы ауры, профилактика мигренозной головной боли не была продемонстрирована, поэтому данное лекарственное средство следует применять только во время фазы головной боли — мигрени.

Лекарственное средство не следует применять с профилактической целью.

Взрослые (в возрасте от 18 до 65 лет).

Рекомендуемая начальная доза — 40 мг.

Если головная боль возвращается в течение 24 часов: если мигренозная головная боль исчезает, но затем повторяется в течение 24 часов, можно повторно назначить элетриптан в той же дозе, которая эффективна для лечения рецидивов. Если требуется вторая доза, её не следует принимать ранее чем через 2 часа после начальной дозы.

Если отсутствует ответ на лечение: если первая доза не уменьшает головную боль в течение 2 часов, вторую дозу для купирования данного приступа применять не следует, поскольку в клинических исследованиях не установлена эффективность второй дозы.

Клинические испытания показывают, что у пациентов, у которых не удалось купировать приступ головной боли, всё же может быть эффективным лечение следующего приступа.

Если пациенты, принимающие лекарственное средство в дозе 40 мг, не получают удовлетворительного эффекта (например, хорошая переносимость, но отсутствие купирования 2 из 3 приступов), то при последующих приступах мигрени может быть эффективной доза 80 мг (см. раздел «Фармакодинамика»). Вторую дозу 80 мг не следует принимать в течение 24 часов.

Максимальная суточная доза не должна превышать 80 мг (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста.

Безопасность и эффективность элетриптана у пациентов в возрасте 65 лет и старше не оценивались систематически из-за малого количества данных по пациентам в клинических исследованиях. Поэтому применение элетриптана пациентам пожилого возраста не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

Коррекция дозы не требуется пациентам с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку уровень элетриптана не изучался у пациентов с выраженным нарушением функции печени, его применение этим пациентам противопоказано.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку эффекты элетриптана на АД усиливаются при нарушении функции почек (см. раздел «Особенности применения»), рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг для пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг. Лекарственное средство противопоказано пациентам с выраженным нарушением функции почек.

Дети.

Применение элетриптана пациентам в возрасте до 18 лет не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.

Передозировка.

При применении разовой дозы 120 мг значительных побочных эффектов не зафиксировано. Однако при передозировке селективными агонистами 5-НТ₁-рецепторов серотонина возможно возникновение гипертонии или других более серьёзных сердечно-сосудистых реакций.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия по необходимости. Период полувыведения элетриптана составляет около 4 часов, поэтому наблюдение за пациентами и оказание симптоматической и поддерживающей терапии после передозировки элетриптаном должно продолжаться не менее 20 часов или до тех пор, пока сохраняются признаки и симптомы.

Неизвестно, какое влияние оказывает гемодиализ или перитонеальный диализ на концентрации элетриптана в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Краткое содержание профиля безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых известно из клинических исследований (5000 пациентов, получавших дозу 20 мг, 40 мг и 80 мг) элетриптана, были астения, сонливость, тошнота и головокружение. Также отмечалась тенденция к дозозависимому увеличению частоты побочных явлений.

Таблица побочных реакций.

В приведённой ниже таблице указаны побочные реакции (с частотой ≥ 1 % и выше по сравнению с плацебо), зарегистрированные у пациентов, получавших терапевтические дозы в клинических исследованиях, и классифицированные по частоте: частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Частые побочные реакции, наблюдаемые при применении элетриптана, являются типичными для побочных реакций, характерных для агонистов 5-HT₁ рецепторов, как для класса в целом.

В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы следующие побочные реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редкие сообщения об ишемическом колите и рвоте.

Со стороны нервной системы: серотониновый синдром, редкие случаи синкопе, нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны сосудов: гипертония.

Со стороны сердца: ишемия или инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, некоторые из которых могут быть тяжелыми, включая ангионевротический отек.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 таблетки в блистере; по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Рафарм С. А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Теси Пуси Хацци Агиу Лука, Паяния, 19002, Греция.

Заявитель.

АО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение заявителя.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.