Эликвис

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭЛИКВИС (ELIQUIS®)

Состав:

действующее вещество: apixaban;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® ІІ Yellow (гипромеллоза 15 сР; лактоза, моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин; оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: жёлтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «893» с одной стороны и «2 1/2» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТС В01АF02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Xa, предназначенным для перорального приёма. Для антихимотромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Xa, а также угнетает активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счёт подавления фактора Xa апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антихимотромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приёме в дозах, которые не нарушали процессы гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (подавление фактора Xa). В результате подавления фактора Xa апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свёртывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При анализе образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Xa, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Xa по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавления активности фактора Xa, хотя конкретные результаты для разных наборов различались. Клинические данные имеются только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin (результаты приведены ниже). Активность в отношении подавления фактора Xa связана с концентрацией апиксабана в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближённый к линейному характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Xa наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Xa имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Xa для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее чем 1,6-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении подавления фактора Xa

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 р. д. – 2 раза в день.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабану может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном хирургическом вмешательстве), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom®.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭП) при протезировании коленного или тазобедренного сустава.

Клиническая программа по исследованию апиксабана была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8464 пациента были рандомизированы в двух основных двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабана перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). В общее количество входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабаном), 1004 пациента с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабаном), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг/м² (из них 743 в группе лечения апиксабаном) и 415 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабаном).

В исследовании ADVANCE-3 приняли участие 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 — 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали либо 2,5 мг апиксабана перорально дважды в день (п.о. 2 р. д.), либо 40 мг эноксапарина 1 раз в день подкожно (п/к 1 р. д.). Первую дозу апиксабана применяли через 12–24 часа после операции, тогда как эноксапарин начинали вводить за 9–15 часов до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32–38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 — в течение 10–14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов, участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, у 46% пациентов была гипертензия, у 10% — гиперлипидемия, у 9% — диабет, а у 8% — атеросклероз коронарных сосудов.

Апиксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединённая конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей смертности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединённая конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, нефатальной эмболии лёгких и смертельных случаев, связанных с развитием венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп — плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты определения эффективности в основных исследованиях фазы III

У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабана или 40 мг эноксапарина, наблюдалась схожая частота таких конечных точек безопасности, как серьёзное кровотечение, объединённая конечная точка серьёзного и клинически значимого незначительного кровотечения (КЗНК), а также конечная точка всех кровотечений. Все критерии кровотечений включали кровотечение из места хирургического вмешательства.

В исследованиях II и III фаз с участием пациентов, которым проводили плановые операции по замене тазобедренного или коленного сустава, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонения показателей трансаминаз (например, уровня аланинаминотрансферазы), у пациентов в группе лечения апиксабаном была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.

Среди пациентов, которым проводили операции по замене коленного сустава, в группе лечения апиксабаном в течение запланированного периода лечения было зарегистрировано 4 случая лёгочной эмболии против отсутствия случаев в группе лечения эноксапарином. Объяснить такое увеличение числа случаев лёгочной эмболии не представляется возможным.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23 799 пациентов, из которых 11 927 — в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE в общей сложности было рандомизировано 18 201 пациент; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) по 2,5 мг 2 раза в день, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МНО в пределах 2,0 – 3,0). Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников составлял 69,1 года, средний индекс CHADS2 — 2,1. В анамнезе у 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 3) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 3

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE

У пациентов, распределенных в группу лечения варфарином, медиана времени (%), в течение которого МНО находилось в пределах 2,0 – 3,0 при применении препарата в терапевтическом окне, составила 66 %.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения соотношения рисков для апиксабана и варфарина достигало 0,73 (95 % ДИ 0,38; 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля общей ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также была получена статистически значимая преимущество (см. таблицу 4). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфариным в отношении общей смертности уменьшались.

Таблица 4

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

*Сильная кровоточивость, определенная в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

† Клинически значимые незначительные кровотечения.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составляла 1,8% при применении апиксабана и 2,6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, функция почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) соответствовали первичным результатам эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта и из прямой кишки) составляла 0,76% в год при применении апиксабана и 0,86% в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в предварительно выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, функция почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) соответствовали результатам общей популяции.

Исследование AVERROES.

В целом в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять терапию антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг два раза в день (или для некоторых пациентов (6,4%) по 2,5 мг два раза в день (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли один раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Дозу определял исследователь. Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,9 лет, средний индекс CHADS2 — 2,0. У 13,6% пациентов в анамнезе был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного отношения в требуемый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность/прогнозируемую сложность установления связи с пациентом в случае необходимости немедленной коррекции дозы (11,7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составляла 1,5% при применении апиксабана и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 5) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 5

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать совокупную ошибку I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически значимых различий в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты не было.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

В исследовании AUGUSTUS — открытое рандомизированное контролируемое исследование с факториальным дизайном 2 на 2 — было включено 4614 пациентов с НФП, у которых имелся ОКС (43 %) и/или которые перенесли ЧКВ (56 %). Все пациенты получали базовую терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3 %), назначаемую в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациенты в течение 14 суток после ОКС и/или ЧКВ были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 5 мг дважды в сутки (2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 4,2 % получали сниженную дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (81 мг один раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 года, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения АВК, доля времени в терапевтическом диапазоне (ДВТ) (МНО 2–3) составляла 56 %, при этом 32 % имели время ниже ДВТ и 12 % — выше ДВТ.

Первичной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности, а первичной конечной точкой — большая или клинически значимая небольшая кровопотеря по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка — большая или клинически значимая небольшая кровопотеря по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58; 0,82, двустороннее р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р < 0,0001 для большей эффективности). Дополнительный анализ для АВК с использованием подгрупп ДВТ показал, что наиболее высокая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ДВТ. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе с наивысшим квартилем ДВТ.

При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка — массивная или немассивная клинически значимая кровопотеря по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 367 (16,1 %) и 204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58; 2,23, двустороннее р < 0,0001).

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большая или клинически значимая небольшая кровопотеря наблюдалась у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, большая или клинически значимая небольшая кровопотеря наблюдалась у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования, с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка — смерть или повторная госпитализация — наблюдалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка — смерть или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК.

При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка смерти или повторной госпитализации наблюдалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка — смерть или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводится кардиоверсия

EMANATE — открытое многоцентровое исследование, в котором приняли участие 1500 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым была запланирована кардиоверсия.

Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после приема не менее 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в день (или по 2,5 мг дважды в день у отдельных пациентов)* или не менее чем через 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если необходимо было провести кардиоверсию раньше (* см. раздел «Способ применения и дозы»).

В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 — дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747, ОР 0,00, 95 % ДИ 0,00; 0,64) наблюдалось 6 (0,80 %) инсультов.

Смерть от всех причин наблюдалась у 2 пациентов (0,27 %) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13 %) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. О системной эмболии сообщений не поступало.

Случаи сильных и клинически значимых небольших кровотечений наблюдались у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К.

Проведенное поисковое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми, международными испытаниями с параллельными группами, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО (международное нормализованное отношение) ≥ 2 и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составлял 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные события ВТЭ.

У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент времени в терапевтическом диапазоне показателя МНО (2,0–3,0) составлял 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных исходов, связанных с ВТЭ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения соотношения рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95 % ДИ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных последствий) или летальный исход, связанный с ВТЭ.

Эффективность апиксабана в начальном курсе лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95 % ДИ (0,5; 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5; 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, включая классифицированные по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, месту расположения тромба ТГВ, а также предыдущему применению парентерального гепарина, в целом была подобной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности была кровотечение. В этом исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % ДИ (0,17; 0,55), величина P < 0,0001] (см. таблицу 6).

Таблица 6

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Установленные значительные кровотечения и КВНК (клинически значимые небольшие кровотечения) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у 6 пациентов (0,2 %), получавших апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), получавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациента были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки перорально, апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки перорально или плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Среди них 836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY до включения в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и у 91,7 % рандомизированных пациентов имели место непровоцированные события ВТЭ.

В данном исследовании обе дозы апиксабана продемонстрировали статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по первичной конечной точке, включающей симптоматический рецидив ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или смерть от любого происхождения (см. таблицу 7).

Таблица 7

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

¥ Значение p <0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного события — компонента комплексной конечной точки, в отчете указывали только первое событие (например, если у участника исследования наблюдался сначала ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только ТГВ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного события, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, включая классифицированные по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности была значимая кровопотеря в течение периода лечения. В этом исследовании частота значимых кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических различий от плацебо. Статистически значимых различий по частоте возникновения значимых, незначительных кровотечений, КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана по 2,5 мг дважды в сутки и плацебо выявлено не было.

Классифицированное по системе ISTH значимое желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1%) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, не наблюдалось ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и было отмечено у 1 пациента (0,1%), принимавшего плацебо.

Применение в педиатрической популяции

В настоящее время нет утвержденных педиатрических показаний (см. раздел «Дети»).

Профилактика ВТЭ у педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой (ОЛЛ, ЛЛ)

В исследовании PREVAPIX-ALL 512 пациентов в возрасте ≥ 1 до < 18 лет, у которых недавно был диагностирован ОЛЛ или ЛЛ и которые получали индукционную химиотерапию, включая аспарагиназу, вводимую через венозный катетер, были рандомизированы 1:1 для проведения открытой тромбопрофилактики с апиксабаном или применения стандартной терапии (без системной антикоагуляции). Апиксабан применяли в режиме фиксированной дозы, зависящей от массы тела пациента и разработанной для достижения экспозиций, сопоставимых с таковыми у взрослых, получавших 2,5 мг препарата дважды в сутки (см. таблицу 8). Апиксабан применяли в лекарственной форме таблеток 2,5 мг и 0,5 мг или раствора для перорального применения 0,4 мг/мл. Средняя продолжительность экспозиции в группе апиксабана составляла 25 дней.

Таблица 8

Дозировка апиксабана в исследовании PREVAPIX-ALL

Первичной конечной точкой эффективности была совокупность подтверждённых случаев симптоматического и бессимптомного нелетального тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии, тромбоза церебрального венозного синуса и смерти, связанной с венозной тромбоэмболией. Частота первичной конечной точки эффективности составила 31 (12,1 %) в группе апиксабана против 45 (17,6 %) в группе стандартного лечения. Относительное снижение риска не достигло статистической значимости.

Конечные точки безопасности оценивались в соответствии с критериями ISTH (Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза). Основная конечная точка безопасности — массивная кровоточивость — возникла у 0,8 % пациентов в обеих группах лечения. Клинически значимое незначительное кровотечение (КЗНК) возникло у 11 пациентов (4,3 %) в группе апиксабана и у 3 пациентов (1,2 %) в группе стандартного лечения. Наиболее частыми КЗНК, повлиявшими на различие в лечении, были носовые кровотечения лёгкой и умеренной степени интенсивности. Незначительные кровотечения возникли у 37 пациентов в группе апиксабана (14,5 %) и у 20 пациентов (7,8 %) в группе стандартного лечения.

Профилактика тромбоэмболии (ТЕ) у детей с врождёнными или приобретёнными пороками сердца

SAXOPHONE — это рандомизированное открытое многоцентровое сравнительное исследование 2:1 с участием пациентов в возрасте от 28 дней до 18 лет с врождёнными или приобретёнными пороками сердца, которым требовалось применение антикоагулянтов. Пациенты получали апиксабан или стандартную тромбопрофилактику антагонистом витамина К или низкомолекулярным гепарином. Апиксабан применяли в режиме фиксированной дозы, зависящей от массы тела пациента и разработанной для достижения экспозиции, сопоставимой с таковой у взрослых, получавших дозу 5 мг препарата дважды в сутки (см. таблицу 9). Апиксабан применяли в лекарственной форме таблеток 5 мг, 0,5 мг или раствора для перорального применения 0,4 мг/мл. Средняя продолжительность экспозиции в группе апиксабана составила 331 день.

Таблица 9

Дозирование апиксабана в исследовании SAXOPHONE

Первичная конечная точка безопасности, совокупность кровотечений, определённых ISTH как клинически значимые и ВНК, возникла у 1 (0,8 %) из 126 пациентов в группе апиксабана и у 3 (4,8 %) из 62 пациентов в группе стандартной терапии. Вторичные конечные точки безопасности: подтверждённое массивное кровотечение, ВНК и все случаи кровотечений — были сопоставимы по частоте в обеих группах лечения. Вторичная конечная точка безопасности — прекращение приёма препарата из-за побочной реакции, непереносимости или кровотечения — была зарегистрирована у 7 (5,6 %) пациентов в группе апиксабана и у 1 (1,6 %) пациента в группе стандартной терапии. Ни у одного пациента в обеих группах лечения не было случаев тромбоэмболии. В ни одной из групп лечения не было летальных исходов.

Это исследование было спроектировано проспективно для описания эффективности и безопасности в связи с ожидаемой низкой частотой ТЭ и кровотечений в данной популяции. Из-за наблюдаемой низкой частоты возникновения ТЭ в этом исследовании не удалось окончательно оценить соотношение польза-риск.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательное представление результатов исследований применения препарата Эликвис для лечения венозной тромбоэмболии с участием пациентов одной или нескольких подгрупп детского возраста (информация о применении детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём пищи не влияет на AUC или Cmax апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без неё.

При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ≥ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и вариабельностью между множеством участников в пределах ~30 % КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г пюре яблок показатели Cmax и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с применением 2 целых таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельчённой таблетки апиксабана 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора глюкозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была сопоставима с экспозицией, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана 5 мг.

С учётом прогнозируемого фармакокинетического профиля апиксабана, имеющего пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение.

Связывание с белками плазмы у человека составляет приблизительно 87 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Приблизительно 25 % введённой дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причём большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана составляет приблизительно 27 % от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдалась дополнительная роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, а период полувыведения составляет приблизительно 12 часов.

Основными путями биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизме препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным средством. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови не обнаружено. Апиксабан является субстратом транспортных белков Р-gp и белка устойчивости к раку молочной железы.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдалась более высокая концентрация препарата в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше приблизительно на 32 %, без изменений Cmax.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было установлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация апиксабана в плазме по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и степенью ингибирования фактора Xa.

Нарушение функции печени.

В исследовании, в котором 8 участников с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Child–Pugh с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Child–Pugh с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивались с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы апиксабана (5 мг) не изменялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности ингибирования фактора Xa и изменения международного нормализованного отношения были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был приблизительно на 18 % выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с различной массой тела при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась приблизительно на 30 % по сравнению с таковой при нормальной массе (65–85 кг), а при массе тела ниже 50 кг наблюдалось увеличение экспозиции приблизительно на 30 %.

Фармакодинамическая/фармакокинетическая взаимосвязь.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме и некоторыми ФД конечными точками (активность ингибирования фактора Xa, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оценивалась после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью ингибирования фактора Xa описывает линейная модель. Соотношения фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции по замене тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями у здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее II функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.

Патология или состояние, сопровождающееся высоким риском сильного кровотечения (например, наличие текущей или недавно перенесённой язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно проведённые операции на головном или спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением специфических случаев замены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции при лечении фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»).

Ожидается, что активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабана в плазме. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с веществами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг 1 раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Кларитромицин (500 мг дважды в сутки), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6- и 1,3-кратному увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощного индуктора CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 и Р-gp (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, одновременно получающим терапию мощными индукторами CYP3A4 и Р-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, одновременно получающих системную терапию мощными индукторами CYP3A4 и Р-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В связи с повышением риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных случаев замены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции при лечении фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект по активности фактора анти-Xa.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в сутки) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогрела и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки, или с прасугрелем (начальная доза — 60 мг, последующая доза — 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антиагрегантов без апиксабана. Повышение показателей свёртывания крови (ПВ, МНО и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана как монотерапии.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором Р-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свёртывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена на агрегацию тромбоцитов, обусловленный влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антиагрегантов и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВП, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечения, их одновременное применение вместе с апиксабаном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабана с атенололом или фамотидином клинически выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. При последующем одновременном приёме двух препаратов средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с монотерапией. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты.

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие ингибирующего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибирующего влияния на активность CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Следовательно, считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не оказывает существенного ингибирующего влияния на активность Р-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт, опосредованный Р-gp, субстратов.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особенности применения.

Риск кровотечения.

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие апиксабан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. При возникновении тяжелого кровотечения применение апиксабана следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровня экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь в принятии клинического решения (например, при передозировке или неотложном хирургическом вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom® (см. раздел «Фармакодинамика»).

Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха.

Памятку пациента при применении препарата Эликуис можно найти по ссылке www.pfizer.ua/node/2196.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертывание крови.

В связи с увеличением риска кровотечения одновременное лечение пациентов другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение апиксабана с антиагрегантами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно получают лечение СИОЗС или ИЗОЗСН, или НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту.

После хирургического вмешательства не рекомендуется одновременное назначение апиксабану других ингибиторов агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антиагрегантной терапии, перед началом комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск развития тяжелого кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, — с 1,8% в год до 3,4% в год, а риск, связанный с варфарином, — с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании сопутствующее применение двойной антиагрегантной терапии было ограничено (2,1%) (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий и/или подвергавшиеся чрескожному коронарному вмешательству с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагонист витамина К (АВК)) в течение 6 месяцев. Одновременный прием АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) с 16,4–33,1% в год (см. раздел «Фармакодинамика»).

В ходе клинического исследования с участием пациентов высокой группы риска после перенесенного острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным увеличением риска тяжелых кровотечений по классификации ISTH — 5,13% в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04% в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов с искусственным клапаном сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом.

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трем маркерам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур со средним или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, при которых риск кровотечения является неприемлемым.

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с низким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время проведения которых возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для данной области или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру отложить невозможно, необходимо принять соответствующие меры предосторожности с учетом повышенного риска кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение апиксабаном как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам, проходящим катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение апиксабаном (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Временное прекращение лечения препаратом.

Прекращение лечения антикоагулянтами (включая апиксабан) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерывов в лечении, а в случае, когда лечение апиксабаном необходимо временно прекратить (по любой причине), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция.

При применении нейроаксиальной (спинальной или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антиагрегантами с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения этих осложнений может увеличиваться при использовании постоянных катетеров в послеоперационный период или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральный или поддуральный катетер необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приема первой дозы апиксабана. Также риск может увеличиваться вследствие травматической или многократной эпидуральной или спинальной пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, нарушение функций кишечника или мочевого пузыря). При появлении у пациента признаков неврологических нарушений необходимо немедленно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальным вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или планируемых к получению антикоагулянтов с целью профилактики образования тромбов.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с постоянными поддуральными или эпидуральными катетерами отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабана и удалением катетера в 20–30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить не менее одной дозы апиксабана. Следующую дозу препарата можно применять не ранее чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в отношении всех новых антикоагулянтных препаратов, опыт применения апиксабана пациентам с нейроаксиальной блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабана этим пациентам требует особой осторожности.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой, или пациенты, которым может потребоваться тромболизис или легочная эмболэктомия.

Апиксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам с тромбоэмболией легочной артерии и нестабильной гемодинамикой или пациентам, которым может потребоваться тромболизис или легочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Пациенты с активным раком могут иметь высокий риск развития как венозной тромбоэмболии, так и кровотечения. При рассмотрении вопроса о применении апиксабана для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических больных следует тщательно оценить преимущества и риски (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечения. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, у которых имеются тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, необходимо применять более низкую дозу апиксабана — 2,5 мг дважды в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Также апиксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска кровотечения.

Масса тела.

Сниженная масса тела (< 60 кг) повышает риск возникновения кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени.

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлду–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому апиксабан следует с осторожностью применять для лечения этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp).

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабана (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение апиксабана и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в виде монотерапии.

Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяют нижеследующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ВТЕ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Хирургическое лечение перелома бедра.

Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабана пациентам, проходящим хирургическое лечение перелома бедра, не проводились. Таким образом, применение препарата таким пациентам не рекомендуется.

Лабораторные показатели.

Результаты анализов свертывания крови (например, протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) изменяются в соответствии с ожиданиями в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными (см. раздел «Фармакодинамика»).

Информация о вспомогательных веществах.

Эликуис содержит лактозу. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения апиксабана во время беременности.

Период кормления грудью. В настоящее время неизвестно, выделяется ли апиксабан или его метаболиты с грудным молоком человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о выделении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для ребенка, которого кормят грудью.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апиксабаном, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и преимущества лечения для женщины.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эликуис не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Препарат применяют перорально. Эликвис следует принимать, запивая водой, во время еды или натощак.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в воде, 5%-м водном растворе глюкозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу же применить препарат перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5%-м водном растворе глюкозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат Эликвис в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5%-м водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре в течение 4 часов.

Дозирование.

Профилактика венозной тромбоэмболии при плановой операции по замене коленного или тазобедренного сустава.

Рекомендуемая доза препарата Эликвис составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Первую дозу следует принимать через 12–24 часа после операции.

Выбирая время первого введения препарата в указанных пределах, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала применения антикоагулянта для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск развития послеоперационного кровотечения.

Для пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32–38 дней, а для пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава — 10–14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий без клапанной патологии.

Рекомендуемая доза препарата Эликвис составляет 5 мг перорально дважды в сутки.

Снижение дозы.

Для пациентов с фибрилляцией предсердий без клапанной патологии и наличием как минимум двух из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза препарата Эликвис составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки.

Лечение следует проводить длительно.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендуемая доза препарата Эликвис для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально дважды в сутки в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозе 5 мг перорально дважды в сутки. Согласно действующим медицинским рекомендациям, краткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать временные факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза препарата Эликвис для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения препаратом Эликвис в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 10 (см. также «Фармакодинамика»).

Таблица 10

Рекомендации по дозированию (ВТЕл)

Продолжительность общего курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск приёма дозы.

Если приём препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять Эликвис и продолжить лечение в обычном режиме дважды в день.

Замена препаратов.

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приёма следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение препаратом Эликвис.

При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение препаратом Эликвис следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение препаратом Эликвис, когда международное нормализованное отношение будет < 2,0.

Перевод с лечения препаратом Эликвис на лечение антагонистами витамина К.

При переводе пациентов с лечения препаратом Эликвис на лечение антагонистом витамина К следует продолжать приём Эликвиса по меньшей мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приёма апиксабана и антагониста витамина К перед приёмом следующей дозы Эликвиса определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение Эликвисом и антагонистом витамина К продолжают до тех пор, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровней ≥ 2,0.

Пациенты пожилого возраста.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек.

По поводу пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек существуют следующие рекомендации:

• для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»);
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) применяют следующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»):

• для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЕ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЕп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана — по 2,5 мг дважды в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени.

Эликвис противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Эликвис следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Child–Pugh); таким пациентам не требуется коррекция дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Эликвис следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени.

Масса тела.

Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции.

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым проводят кардиоверсию.

Пациенты с НФП, которым необходимо провести кардиоверсию, могут начинать или продолжать приём апиксабана.

У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальная эхокардиография (ТЭхоЭхоКГ) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата дважды в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 приёмов) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушения функции почек»), дозу следует снизить до 2,5 мг апиксабана дважды в сутки в течение не менее 2,5 дней (5 приёмов).

Если необходима кардиоверсия, перед приёмом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать по 5 мг дважды в сутки. Режим дозирования следует снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушения функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан в соответствии с назначением. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать в соответствии с установленными рекомендациями по применению антикоагулянтов пациентам, проходящим процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе пациентам с НФП в комбинации с антитромбоцитарными средствами — пациентам с ОКС и/или тем, кто подвергается ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Эликвис детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные по профилактике тромбоэмболии описаны в разделе «Фармакодинамика», однако рекомендации по дозированию не предоставляются.

Передозировка.

Передозировка апиксабана может привести к увеличению риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть возможность начала соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза, переливания свежезамороженной плазмы или применения нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг один раз в день в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных реакций.

У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 и 6 часов после приёма 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приёма апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часов соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приёма этого препарата.

Для нейтрализации при необходимости антикоагуляции при кровотечении, угрожающем жизни, или неконтролируемом кровотечении существует нейтрализующее лекарственное средство для ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Также можно рассмотреть введение концентрата факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана, подтверждённая изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших апиксабан, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

При значительной кровотечении необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Побочные реакции.

Безопасность апиксабана изучали в ходе 7 клинических исследований фазы III с участием более чем 21 000 пациентов: более 5 000 пациентов в исследованиях ВТЭп, более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составляла 20 дней, 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, ушиб, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 11).

В ходе исследований ВТЭп в целом у 11 % пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в исследованиях сравнения апиксабана с эноксапарином составила 10 % в группе апиксабана.

В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составила 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с аспирином. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) (включая кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,76 %/год. Частота значимых внутренних кровотечений глаза по классификации ISTH у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,18 %/год.

В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составила 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»).

В таблице 11 приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата для профилактики венозной тромбоэмболии, неклапанной фибрилляции предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Таблица 11

* В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались.

† Термин «Кровоизлияние в мозг» включает все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, кровоизлияния в полосатое тело, мозжечок, желудочки мозга или субдуральные кровоизлияния).

Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут варьировать в зависимости от локализации, выраженности или масштабов кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения.

Упаковка. Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной пачке.

Таблетки по 2,5 мг, по 20 таблеток в блистере. По 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Каталент Анагни С.р.л. / Catalent Anagni S.r.l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Локалита Фонтана дель Керасо СНЦ, Страда Провинсіале Казіліна, 41, Анагні (ФР), 03012, Италия / Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italy.

или ٭

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург-им-Брайсгау, Германия /
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.

или ٭

Производитель.

Сордз Лабораториз Анлімітед Компані / Swords Laboratories Unlimited Company.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бланчардстаун Корпорейт Парк 2 Плаза 254, Дублин 15, D15 T867, Ирландия / Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

или ٭

Производитель.

Пфайзер Ирландия Фармацевтикалз / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Литл Коннелл, Ньюбридж, Ирландия / Little Connell, Newbridge, Ireland.

٭ В инструкции, которая будет вложена в картонную упаковку, будет указан только один производитель (тот, который участвовал в выпуске серии).