Eliquis

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ELIQUIS (ELIQUIS®)

Composizione:

Principio attivo: apixaban;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, stearato di magnesio, Opadry® II Yellow (ipromellosa 15 cP; lattosio monoidrato; diossido di titanio (E 171); triacetina; ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «893» su un lato e «2 1/2» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Codice ATC B01 AF02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Apixaban è un potente inibitore diretto, reversibile e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa, somministrato per via orale. Per la sua azione antitrombotica non richiede l'antitrombina III. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e quello legato al trombo, nonché l'attività della protrombinasi. Apixaban non influenza direttamente l'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente il processo di aggregazione piastrinica indotto dalla trombina. Inibendo il fattore Xa, apixaban impedisce la formazione di trombina e la formazione del trombo. Studi preclinici su animali hanno dimostrato l'efficacia dell'azione antitrombotica di apixaban nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa, con dosi che non alteravano i processi emostatici.

Effetti farmacodinamici.

La farmacodinamica di apixaban riflette il suo meccanismo d'azione (inibizione del fattore Xa). Di conseguenza, l'inibizione del fattore Xa determina un aumento dei valori di parametri come il tempo di protrombina (PT), il rapporto normalizzato internazionale (INR) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Le variazioni osservate nei parametri della coagulazione con l'uso di dosi terapeutiche sono minime ed estremamente variabili, e non sono raccomandate per valutare le proprietà farmacodinamiche di apixaban. Durante l'analisi della generazione di trombina, apixaban riduce il potenziale endogeno di trombina, un parametro quantitativo della formazione di trombina nel plasma umano.

Apixaban mostra inoltre un'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa, confermata dalla riduzione dell'attività enzimatica del fattore Xa, valutata mediante diversi kit commerciali per la determinazione dell'inibizione dell'attività del fattore Xa, sebbene i risultati specifici variassero a seconda del kit utilizzato. I dati degli studi clinici sono disponibili soltanto per l'analisi cromogenica Rotachrom® heparin (i risultati sono riportati di seguito). L'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è correlata alla concentrazione di apixaban nel plasma. Questa relazione è approssimativamente lineare, con un'attività massima inibitoria osservata al raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche di picco di apixaban. La relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è approssimativamente lineare in un ampio intervallo di dosi di apixaban.

La Tabella 1 mostra la concentrazione plasmatica prevista a regime stazionario e l'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa per ciascuna indicazione. Nei pazienti trattati con apixaban per la prevenzione dell'embolia venosa (VTE) dopo intervento chirurgico di protesi al ginocchio o all'anca, si è osservata una fluttuazione inferiore a 1,6 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con apixaban per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica, i risultati hanno mostrato una fluttuazione inferiore a 1,7 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti trattati con apixaban per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, si è osservata una fluttuazione inferiore a 2,2 volte tra i livelli massimi e minimi.

Tabella 1

Concentrazione plasmatica prevista a regime stazionario di apixaban e attività inibitoria nei confronti del fattore Xa

Dosaggio	Apixaban, Cmax (ng/ml)	Apixaban, Cmin (ng/ml)	Attività massima dell'apixaban nei confronti dell'inibizione del fattore Xa (UI/ml)	Attività minima dell'apixaban nei confronti dell'inibizione del fattore Xa (UI/ml)
	Mediana [percentile 5°, 95°]
Prevenzione della TVP dopo intervento programmato di protesi dell'articolazione del ginocchio o dell'anca
2,5 mg 2 v. d.	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
2,5 mg 2 v. d.*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg 2 v. d.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TVT)
2,5 mg 2 v. d.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg 2 v. d.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg 2 v. d.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Il dosaggio per la popolazione è stato aggiustato in base a 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 volte al giorno.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sul livello di esposizione ad apixaban possono aiutare nella decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo calibrato per la determinazione quantitativa dell'attività inibitoria del fattore Xa con Rotachrom®.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione della tromboembolia venosa (TEVp) in caso di protesi dell'articolazione del ginocchio o dell'anca.

Il programma clinico sugli studi con apixaban è stato sviluppato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione della tromboembolia venosa in diverse popolazioni di pazienti adulti sottoposti a sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio. Complessivamente, 8464 pazienti sono stati randomizzati in due studi fondamentali, in cieco, multicentrici, per confrontare l'uso di 2,5 mg di apixaban per via orale due volte al giorno (4236 pazienti) e enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4228 pazienti). Il numero totale includeva 1262 pazienti di età pari o superiore a 75 anni (di cui 618 nel gruppo trattato con apixaban), 1004 pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) (di cui 499 nel gruppo trattato con apixaban), 1495 pazienti con indice di massa corporea ≥ 33 kg/m² (di cui 743 nel gruppo trattato con apixaban) e 415 pazienti con compromissione renale di grado moderato (di cui 203 nel gruppo trattato con apixaban).

Nello studio ADVANCE-3 sono stati inclusi 5407 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva dell'anca, mentre nello studio ADVANCE-2 sono stati inclusi 3057 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva del ginocchio. I partecipanti hanno ricevuto o 2,5 mg di apixaban per via orale due volte al giorno (p.o. 2 r. d.), oppure 40 mg di enoxaparina una volta al giorno per via sottocutanea (s.c. 1 r. d.). La prima dose di apixaban è stata somministrata 12-24 ore dopo l'intervento chirurgico, mentre l'enoxaparina è stata iniziata 9-15 ore prima dell'intervento. Apixaban ed enoxaparina sono stati somministrati nello studio ADVANCE-3 per un periodo di 32-38 giorni e nello studio ADVANCE-2 per un periodo di 10-14 giorni.

Secondo i dati anamnestici dei 8464 pazienti inclusi negli studi ADVANCE-3 e ADVANCE-2, il 46% dei pazienti aveva ipertensione, il 10% aveva iperlipidemia, il 9% diabete e l'8% aterosclerosi coronarica.

Apixaban ha determinato una riduzione statisticamente significativa degli eventi della principale endpoint (endpoint combinato di tutti i casi di trombosi venosa e mortalità generale) e dell'endpoint "eventi trombotici venosi rilevanti" (endpoint combinato di trombosi venosa profonda prossimale, embolia polmonare non fatale e morte correlata a trombosi venosa) rispetto all'enoxaparina nei pazienti di entrambi i gruppi – quelli sottoposti a sostituzione elettiva dell'anca e del ginocchio (vedi tabella 2).

Tabella 2

Risultati dell'efficacia negli studi fondamentali di fase III

Studio	ADVANCE-3 (articolazione della anche)			ADVANCE-2 (articolazione del ginocchio)
Trattamento in studio Dosaggio Durata del trattamento	Apixaban 2,5 mg per os 2 v. d. 35 ± 3 giorni	Enoxaparina 40 mg sottocute 1 v. d. 35 ± 3 giorni	Valore p	Apixaban 2,5 mg per os 2 v. d. 12 ± 2 giorni	Enoxaparina 40 mg sottocute 1 v. d. 12 ± 2 giorni	Valore p
Numero totale di casi di tromboembolia venosa/mortalità generale
N. di casi/ partecipanti Frequenza di insorgenza	27/1949 1,39%	74/1917 3,86%	<0,0001	147/976 15,06%	243/997 24,37%	<0,0001
Rischio relativo IC 95%	0,36 (0,22; 0,54)	- -		0,62 (0,51; 0,74)	-
Casi significativi di tromboembolia venosa
N. di casi / partecipanti Frequenza di insorgenza	10/2199 0,45%	25/2195 1,14%	0,0107	13/1195 1,09%	26/1199 2,17%	0,0373
Rischio relativo (%)	0,40			0,50
IC 95%	(0,15; 0,80)			(0,26; 0,97)

Nei pazienti trattati con 2,5 mg di apixaban o 40 mg di enoxaparina, si è osservata una frequenza simile per tali endpoint di sicurezza come sanguinamento maggiore, endpoint combinato di sanguinamento maggiore e sanguinamento clinicamente rilevante non maggiore (SRCNM), nonché l'endpoint di tutti i sanguinamenti. Tutti i criteri di sanguinamento includevano il sanguinamento dal sito chirurgico.

Negli studi di Fase II e III che hanno coinvolto pazienti sottoposti a interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell'anca o del ginocchio, la frequenza complessiva di eventi avversi come sanguinamento, anemia e alterazioni dei livelli delle transaminasi (ad esempio alanina aminotransferasi) nei pazienti del gruppo trattato con apixaban è risultata numericamente inferiore rispetto al gruppo trattato con enoxaparina.

Tra i pazienti sottoposti a intervento di sostituzione del ginocchio, nel gruppo trattato con apixaban sono stati registrati 4 casi di embolia polmonare durante il periodo pianificato di trattamento, contro nessun caso nel gruppo trattato con enoxaparina. Non è possibile spiegare tale aumento del numero di casi di embolia polmonare.

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare.

Nel programma clinico (studio ARISTOTLE: apixaban in confronto con warfarin e AVERROES: apixaban in confronto con acido acetilsalicilico) sono stati randomizzati 23 799 pazienti, di cui 11 927 nel gruppo trattato con apixaban. Il programma è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con uno o più ulteriori fattori di rischio, ovvero:

• anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio;
• età ≥ 75 anni;
• ipertensione arteriosa;
• diabete mellito;
• insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione NYHA).

Studio ARISTOTLE.

Nello studio ARISTOTLE sono stati randomizzati complessivamente 18 201 pazienti; i partecipanti sono stati assegnati in modo doppio cieco al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o, per alcuni pazienti (4,7%), 2,5 mg due volte al giorno, vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi») oppure con warfarin (valore terapeutico dell'INR compreso tra 2,0 e 3,0). I pazienti hanno ricevuto il principio attivo per un periodo medio di 20 mesi.

L'età media dei partecipanti era di 69,1 anni, l'indice medio CHADS2 era 2,1. Nella storia clinica, l'18,9% dei pazienti aveva avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al warfarin per l'endpoint primario di prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere Tabella 3).

Tabella 3

Efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio ARISTOTLE

Indice	Apixaban N=9120 n (%/anno)	Warfarin N=9081 n (%/anno)	Rapporto di rischio (95% CI)	Valore p
Ictus o embolia sistemica	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ictus ischemico o non specificato	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Ictus emorragico	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Embolia sistemica	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

Nei pazienti assegnati al trattamento con warfarina, la mediana (%) del tempo durante il quale il RIN è stato compreso tra 2,0 e 3,0 nel trattamento in finestra terapeutica è stata del 66%.

L’apixaban ha dimostrato una riduzione dell’incidenza di ictus ed embolia sistemica (rispetto al trattamento con warfarina) a diversi livelli di tempo medio in finestra terapeutica. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto dei rischi per apixaban e warfarina è stato pari a 0,73 (IC 95% 0,38; 1,40).

I principali endpoint secondari di sanguinamento maggiore e mortalità totale sono stati analizzati mediante una strategia predefinita di verifica gerarchica delle ipotesi per il controllo dell’errore di tipo I complessivo nello studio. Per i principali endpoint secondari di sanguinamento maggiore e mortalità totale è stata ottenuta anche una significatività statistica (vedere Tabella 4). Con un controllo più rigoroso del RIN, i vantaggi dell’apixaban rispetto al warfarina riguardo alla mortalità totale diminuivano.

Tabella 4

Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Indice	Apixaban N = 9088 n (%/anno)	Warfarin N = 9052 n (%/anno)	Rapporto di rischio (95% CI)	Valore p
Punti critici emorragici
Gravi*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Letali	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracraniche	52 (0,33)	122 (0,80)
Gravi + sanguinamenti clinicamente rilevanti†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Tutti i casi	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Altri punti critici
Mortalità generale	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarto miocardico	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Sanguinamento maggiore, definito secondo i criteri della Società Internazionale per lo Studio della Trombosi e dell'Emostasi (ISTH).

† Sanguinamenti minori clinicamente rilevanti.

La frequenza complessiva di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio ARISTOTLE è stata del 1,8% con apixaban e del 2,6% con warfarin.

I risultati di efficacia nelle sottopopolazioni predefinite (inclusi i gruppi definiti in base a parametri quali l'indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, storia di ictus, attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati primari di efficacia nell'intera popolazione dello studio.

La frequenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (inclusi sanguinamenti dal tratto gastrointestinale superiore e inferiore e sanguinamenti rettali) è stata pari a 0,76% all'anno con apixaban e a 0,86% all'anno con warfarin.

I tassi di sanguinamento maggiore nelle sottopopolazioni predefinite (inclusi i gruppi definiti in base a parametri quali l'indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, storia di ictus, attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati dell'intera popolazione.

Studio AVERROES.

Complessivamente, nello studio AVERROES sono stati randomizzati 5598 pazienti ai quali non era possibile somministrare terapie con antagonisti della vitamina K. I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (6,4%), 2,5 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»)) o con acido acetilsalicilico. L'acido acetilsalicilico è stato somministrato una volta al giorno alle dosi di 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%). La dose è stata stabilita dallo sperimentatore. I pazienti hanno ricevuto il principio attivo in media per 14 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,9 anni, l'indice CHADS2 medio era di 2,0. Il 13,6% dei pazienti aveva precedentemente avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio.

Tra le cause più comuni di impossibilità a somministrare terapie con antagonisti della vitamina K vi erano: impossibilità/bassa probabilità di raggiungere i livelli richiesti di rapporto normalizzato internazionale (INR) entro il tempo previsto (42,6%), rifiuto del paziente al trattamento con antagonisti della vitamina K (37,4%), indice CHADS2 = 1 e raccomandazione del medico di non effettuare il trattamento con antagonisti della vitamina K (21,3%), impossibilità di garantire l'aderenza del paziente alle indicazioni per l'uso dell'antagonista della vitamina K (15%) e difficoltà/presunta difficoltà nel contattare il paziente in caso di necessità di modifica immediata della dose (11,7%).

Lo studio AVERROES è stato interrotto precocemente su raccomandazione del Comitato Indipendente per il Monitoraggio dei Dati, a seguito di evidenze convincenti di riduzione dell'incidenza di ictus ed embolia sistemica, unitamente a un profilo di sicurezza favorevole del farmaco.

La frequenza complessiva di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio AVERROES è stata del 1,5% con apixaban e del 1,3% con acido acetilsalicilico. In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all'acido acetilsalicilico per quanto riguarda l'endpoint primario di prevenzione di ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o embolia sistemica (vedere tabella 5).

Tabella 5

Risultati chiave di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio AVERROES

Indice	Apixaban N = 2807 n (%/anno)	Acido acetilsalicilico N = 2791 n (%/anno)	Rapporto di rischio (IC 95%)	Valore p
Ictus o embolia sistemica*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Ictus ischemico o non specificato	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Ictus emorragico	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Embolia sistemica	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Ictus, embolia sistemica, infarto miocardico o morte per malattia vascolare*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarto miocardico	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Morte per malattia vascolare	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Mortalità totale†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Valutazione mediante strategia di test ipotesi sequenziale progettata per controllare l'errore di tipo I complessivo nello studio.

† Endpoint secondario.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamenti maggiori con apixaban rispetto all'acido acetilsalicilico.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con sindrome coronarica acuta (SCA) e/o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (ICP)

Nello studio AUGUSTUS, uno studio randomizzato, controllato, in aperto con disegno fattoriale 2x2, sono stati arruolati 4614 pazienti con FANV che avevano avuto SCA (43%) e/o erano stati sottoposti a ICP (56%). Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3%), somministrato secondo gli standard terapeutici locali.

I pazienti sono stati randomizzati entro 14 giorni da SCA e/o ICP per ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfaceva due o più criteri per la riduzione della dose; il 4,2% ha ricevuto la dose ridotta) oppure un antagonista della vitamina K (AVK) e acido acetilsalicilico (AAS) (81 mg una volta al giorno) o placebo. L'età media dei pazienti era di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio > 2 secondo la scala CHA2DS2-VASc e il 47% dei pazienti aveva un punteggio > 3 secondo la scala HAS-BLED. Per i pazienti randomizzati ad AVK, la proporzione di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56%, con il 32% di tempo sotto il TTR e il 12% di tempo sopra il TTR.

L'obiettivo primario dello studio AUGUSTUS era la valutazione della sicurezza, e l'endpoint primario era il sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore secondo i criteri ISTH. Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint primario (sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore secondo ISTH a 6 mesi) si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK (RR = 0,69, IC 95%: 0,58, 0,82, p < 0,0001 bilaterale per non inferiorità e p < 0,0001 per superiorità). Un'analisi aggiuntiva per AVK con sottogruppi TTR ha mostrato che la frequenza più alta di sanguinamenti era associata al quartile più basso di TTR. La frequenza di sanguinamenti era simile confrontando apixaban con AVK nel sottogruppo con il quartile più alto di TTR.

Nel confronto tra AAS e placebo, l'endpoint primario (sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante secondo ISTH a 6 mesi) si è verificato rispettivamente in 367 (16,1%) e 204 (9,0%) pazienti nei gruppi AAS e placebo (RR = 1,88, IC 95%: 1,58, 2,23, p < 0,0001 bilaterale).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore si è verificato in 157 (13,7%) e 84 (7,4%) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo. Nei pazienti trattati con AVK, il sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore si è verificato in 208 (18,5%) e 122 (10,8%) pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con endpoint combinati.

Nel confronto tra apixaban e AVK, l'endpoint combinato (decesso o reospedalizzazione) si è verificato rispettivamente in 541 (23,5%) e 632 (27,4%) pazienti nei gruppi apixaban e AVK. L'endpoint combinato (decesso o complicanza ischemica [ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente]) si è verificato rispettivamente in 170 (7,4%) e 182 (7,9%) pazienti nei gruppi apixaban e AVK.

Nel confronto tra AAS e placebo, l'endpoint combinato (decesso o reospedalizzazione) si è verificato rispettivamente in 604 (26,2%) e 569 (24,7%) pazienti nei gruppi AAS e placebo. L'endpoint combinato (decesso o complicanza ischemica [ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente]) si è verificato rispettivamente in 163 (7,1%) e 189 (8,2%) pazienti nei gruppi AAS e placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE è uno studio aperto, multicentrico, che ha coinvolto 1500 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) che non assumevano anticoagulanti o erano in trattamento da meno di 48 ore e per i quali era prevista una cardioversione.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 nei gruppi che assumevano apixaban o eparina e/o antagonisti della vitamina K per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata eseguita dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in alcuni pazienti)* o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in alcuni pazienti)*, se era necessario eseguire la cardioversione prima (*vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Nel gruppo di trattamento con apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto la dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto 10 mg, 11 hanno ricevuto 5 mg).

Nel gruppo di trattamento con apixaban (n = 753) non si sono verificati ictus (0%), mentre nel gruppo di trattamento con eparina e/o antagonisti della vitamina K (n = 747, RR 0,00, IC 95% 0,00, 0,64) si sono verificati 6 ictus (0,80%).

La mortalità per tutte le cause è stata osservata in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo di trattamento con apixaban e in 1 paziente (0,13%) nel gruppo di trattamento con eparina e/o antagonisti della vitamina K. Non sono stati riportati casi di embolia sistemica.

I casi di sanguinamento maggiore e non maggiore clinicamente rilevante sono stati osservati rispettivamente in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo di trattamento con apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo di trattamento con eparina e/o antagonisti della vitamina K.

Uno studio esplorativo ha mostrato un'efficacia e una sicurezza comparabili tra i gruppi di trattamento con apixaban e con eparina e/o antagonisti della vitamina K durante la cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV).

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban confrontato con enoxaparina/varfarina; AMPLIFY-EXT: apixaban confrontato con placebo) è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP e/o dell'EP (AMPLIFY) e le potenzialità estese del farmaco nella prevenzione delle recidive di TVP e/o EP dopo 6-12 mesi di trattamento con anticoagulanti (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi sono stati studi randomizzati, in doppio cieco, internazionali, in gruppi paralleli, condotti su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint primari di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente sulla base di dati mascherati.

Studio AMPLIFY.

Nello studio AMPLIFY, 5.395 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con apixaban per via orale 10 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da apixaban per via orale 5 mg due volte al giorno per 6 mesi, al gruppo di trattamento con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino al raggiungimento di un valore di INR ≥ 2) e al gruppo di trattamento con varfarina (intervallo terapeutico mirato di INR 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media dei pazienti era di 56,9 anni e l'89,8% dei pazienti randomizzati presentava eventi TEV non provocati.

Nei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con varfarina, la percentuale media di tempo nell'intervallo terapeutico di INR (2,0-3,0) era del 60,9. Apixaban ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di TEV ricorrente sintomatica o decesso correlato a TEV in diversi valori di tempo medio nell'intervallo terapeutico di INR. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto di rischio relativo tra apixaban ed enoxaparina/varfarina era 0,79 (IC 95% 0,39; 1,61).

In questo studio è stato dimostrato che apixaban è non inferiore a enoxaparina/varfarina rispetto all'endpoint primario combinato di TEV ricorrente sintomatica classificata (TVP o EP senza esito fatale) o esito fatale correlato a TEV.

L'efficacia di apixaban durante il trattamento iniziale di TEV è stata comparabile nei pazienti che assumevano il farmaco per il trattamento di EP [rischio relativo 0,9; IC 95% (0,5, 1,6)] e TVP [rischio relativo 0,8; IC 95% (0,5, 1,3)]. L'efficacia nei diversi sottogruppi, inclusi quelli classificati per età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzione renale, entità dell'EP, localizzazione del trombo TVP e precedente trattamento con eparina parenterale, è stata in generale simile.

L'endpoint primario principale per l'analisi della sicurezza è stato il sanguinamento. In questo studio, apixaban ha mostrato vantaggi statisticamente significativi rispetto a enoxaparina/varfarina rispetto all'endpoint primario di sicurezza [rischio relativo 0,31, IC 95% (0,17, 0,55), p < 0,0001] (vedere tabella 6).

Tabella 6

Risultati dell'analisi del sanguinamento nello studio AMPLIFY

Indicatore	Apixaban N=2676 n (%)	Enoxaparina /warfarin N=2689 n (%)	Rischio relativo (95% CI)
Maggiore	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Maggiore + CMB	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Minore	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Tutti i tipi	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Le emorragie maggiori e le emorragie clinicamente rilevanti non maggiori (CRNM) in qualsiasi sede anatomica sono state generalmente meno frequenti nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/varfarina. Emorragie gastrointestinali maggiori classificate secondo il sistema ISTH si sono verificate in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban e in 17 pazienti (0,6%) trattati con enoxaparina/varfarina.

Studio AMPLIFY-EXT.

Nello studio AMPLIFY-EXT, 2482 pazienti sono stati randomizzati a ricevere apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale o placebo per 12 mesi, dopo il completamento di un trattamento iniziale anticoagulante della durata di 6-12 mesi. Tra questi, 836 pazienti (33,7%) avevano partecipato allo studio AMPLIFY prima di essere arruolati nello studio AMPLIFY-EXT. L'età media dei pazienti era di 56,7 anni e il 91,7% dei pazienti randomizzati presentava episodi di TVP non provocati.

In questo studio, entrambe le dosi di apixaban hanno dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo per quanto riguarda l'endpoint primario costituito da TVP ricorrente sintomatica (TVP o TEPA non fatale) o morte per qualsiasi causa (vedere tabella 7).

Tabella 7

Risultati della valutazione dell'efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

Indicatore	Apixaban	Apixaban	Placebo	Rischio relativo (IC 95%)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	apixaban 2,5 mg confrontato con placebo	apixaban 5,0 mg confrontato con placebo
	n (%)
Esito letale per recidiva di TVP o per qualsiasi causa	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
TVP *	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
EP *	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Esito letale per qualsiasi causa	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Esito letale correlato a recidiva di TVP o a TVP	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Esito letale correlato a recidiva di TVP o a disturbi cardiovascolari	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
TVP † senza esito letale	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
EP † senza esito letale	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Esito letale correlato a TVP	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Valore di p <0,0001.

* Per i pazienti nei quali si è verificato più di un evento appartenente al composito dell'endpoint primario, è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se in un partecipante allo studio si è verificata prima TVP e successivamente EP, nel rapporto è stata riportata solo TVP).

† Singoli individui possono aver avuto più di un evento, che potrebbe essere stato incluso in entrambe le categorie.

L'efficacia di apixaban nella prevenzione del ricorso di TVP è rimasta costante in diverse sottopopolazioni, comprese quelle classificate in base a età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. In questo studio, la frequenza di sanguinamenti maggiori con entrambe le dosi di apixaban non è risultata statisticamente diversa rispetto al placebo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori, minori, non clinicamente rilevanti e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e placebo.

Il sanguinamento gastrointestinale maggiore classificato secondo il sistema ISTH si è verificato in 1 (0,1%) paziente trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, non si è verificato in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed è stato osservato in 1 paziente (0,1%) trattato con placebo.

Uso pediatrico

Attualmente non ci sono indicazioni approvate in età pediatrica (vedere paragrafo "Popolazione pediatrica").

Prevenzione della TVP in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (LLA, LL)

Nello studio PREVAPIX-ALL, 512 pazienti di età compresa tra ≥ 1 e < 18 anni, con diagnosi recente di LLA o LL e in trattamento con chemioterapia induttiva, inclusa asparaginasi somministrata tramite catetere venoso, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere tromboprofilassi aperta con apixaban oppure terapia standard (senza anticoagulazione sistemica). Apixaban è stato somministrato in dosi fisse basate sul peso corporeo del paziente, progettate per ottenere esposizioni paragonabili a quelle osservate negli adulti trattati con 2,5 mg del medicinale due volte al giorno (vedere tabella 8). Apixaban è stato somministrato in compresse da 2,5 mg e 0,5 mg o in soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata media di esposizione nel gruppo apixaban è stata di 25 giorni.

Tabella 8

Dosaggio di apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

Massa corporea	Regime di dosaggio
da 6 a 10,5 kg	0,5 mg due volte al giorno
da 10,5 a 18 kg	1 mg due volte al giorno
da 18 a 25 kg	1,5 mg due volte al giorno
da 25 a 35 kg	2 mg due volte al giorno
≥ 35 kg	2,5 mg due volte al giorno

Il punto primario di efficacia era rappresentato dall’insieme di casi confermati di trombosi venosa profonda asintomatica e sintomatica, embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata a tromboembolia venosa. La frequenza del punto primario di efficacia è stata del 31 (12,1 %) nel gruppo apixaban rispetto al 45 (17,6 %) nel gruppo di trattamento standard. La riduzione del rischio relativo non ha raggiunto la significatività.

I punti finali di sicurezza sono stati valutati secondo i criteri ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Il punto finale principale di sicurezza – emorragia maggiore – si è verificato nello 0,8 % dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. Emorragie clinicamente rilevanti non maggiori (CRNM) si sono verificate in 11 pazienti (4,3 %) nel gruppo apixaban e in 3 pazienti (1,2 %) nel gruppo di trattamento standard. Le CRNM più comuni che hanno influenzato la differenza nel trattamento sono state emorragie nasali di intensità da lieve a moderata. Emorragie minori si sono verificate in 37 pazienti nel gruppo apixaban (14,5 %) e in 20 pazienti (7,8 %) nel gruppo di trattamento standard.

Prevenzione della tromboembolia (TE) in bambini con cardiopatie congenite o acquisite

SAXOPHONE è uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, di confronto con rapporto 2:1, condotto su pazienti di età compresa tra 28 giorni e 18 anni con cardiopatie congenite o acquisite che richiedevano l’uso di anticoagulanti. I pazienti hanno ricevuto apixaban o la profilassi tromboembolica standard con antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. L’apixaban è stato somministrato in regime di dose fissa basata sul peso corporeo del paziente, progettato per ottenere un’esposizione paragonabile a quella osservata negli adulti trattati con 5 mg di apixaban due volte al giorno (vedere tabella 9). L’apixaban è stato somministrato nella forma farmaceutica di compresse da 5 mg, 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata media di esposizione nel gruppo apixaban è stata di 331 giorni.

Tabella 9

Dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

Massa corporea	Regime di dosaggio
da 6 a 9 kg	1 mg due volte al giorno
da 9 a 12 kg	1,5 mg due volte al giorno
da 12 a 18 kg	2 mg due volte al giorno
da 18 a 25 kg	3 mg due volte al giorno
da 25 a < 35 kg	4 mg due volte al giorno
≥ 35 kg	5 mg due volte al giorno

Il punto finale primario di sicurezza, definito come sanguinamento maggiore e sanguinamento clinicamente rilevante secondo le linee guida ISTH, si è verificato in 1 (0,8 %) su 126 pazienti nel gruppo apixaban e in 3 (4,8 %) su 62 pazienti nel gruppo di trattamento standard. I punti finali secondari di sicurezza, ovvero sanguinamento maggiore confermato, sanguinamento clinicamente rilevante e tutti i sanguinamenti, hanno mostrato frequenze simili in entrambi i gruppi di trattamento. Il punto finale secondario di sicurezza, ovvero l’interruzione del farmaco a causa di una reazione avversa, di un’intolleranza o di un sanguinamento, è stato registrato in 7 (5,6 %) pazienti nel gruppo apixaban e in 1 (1,6 %) paziente nel gruppo di trattamento standard. In nessun paziente dei due gruppi di trattamento si sono verificati eventi di tromboembolia. Nessun decesso è stato osservato in nessuno dei gruppi di trattamento.

Questo studio è stato progettato in modo prospettico per descrivere l’efficacia e la sicurezza, considerata la bassa frequenza attesa di eventi tromboembolici (TE) e di sanguinamenti in questa popolazione. A causa della bassa frequenza osservata di eventi TE in questo studio, non è stato possibile valutare definitivamente il rapporto rischio/beneficio.

L’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMA) ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso di Eliquis per il trattamento della tromboembolia venosa in pazienti pediatrici, appartenenti a una o più sottogruppi di età pediatrica (per informazioni sull’uso in età pediatrica, vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta dell’apixaban dopo somministrazione di dosi fino a 10 mg inclusi è di circa il 50%. L’apixaban viene rapidamente assorbito, con una concentrazione massima (Cmax) raggiunta entro 3-4 ore dopo l’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influenza l’AUC né la Cmax dell’apixaban alla dose di 10 mg. L’apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Dopo somministrazione orale di dosi non superiori a 10 mg, la farmacocinetica dell’apixaban è lineare, con un aumento proporzionale all’esposizione. A dosi ≥ 25 mg, l’assorbimento dell’apixaban è limitato dalla solubilità e la biodisponibilità è ridotta. I parametri di esposizione dell’apixaban mostrano una variabilità bassa o moderata, con una variabilità intra-individuale di circa il 20% del coefficiente di variazione (CV) e una variabilità inter-individuale di circa il 30% CV.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è risultata comparabile a quella osservata dopo somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumate e mescolate con 30 g di purea di mela, i valori di Cmax e AUC sono risultati rispettivamente inferiori del 20% e del 16% rispetto all’assunzione di 2 compresse intere da 5 mg.

La riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa da 5 mg di apixaban frantumata, sospesa in 60 ml di soluzione acquosa al 5% di glucosio e somministrata tramite sonda nasogastrica, l’esposizione è risultata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su volontari sani ai quali era stata somministrata oralmente una compressa da 5 mg di apixaban.

Considerando il profilo farmacocinetico prevedibile dell’apixaban, caratterizzato da una dipendenza proporzionale alla dose, i risultati degli studi di biodisponibilità sono applicabili anche a dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione.

Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è di circa l’87%. Il volume di distribuzione è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione.

L’apixaban viene eliminato dall’organismo attraverso diversi percorsi. Circa il 25% della dose somministrata viene escreta sotto forma di metaboliti, principalmente attraverso le feci. Il clearance renale dell’apixaban rappresenta circa il 27% del clearance totale. Negli studi clinici e preclinici è stata osservata un’ulteriore contributo dei percorsi biliare e intestinale diretto all’eliminazione del farmaco.

Il clearance totale dell’apixaban è di circa 3,3 l/ora e la semivita di eliminazione è di circa 12 ore.

I principali percorsi di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l’idrossilazione del nucleo 3-ossopiperidinico. Il metabolismo dell’apixaban avviene principalmente tramite il CYP3A4/5. Un ruolo minore è svolto dai CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma umano, l’apixaban inalterato è il composto circolante principale associato a questo farmaco. Non sono presenti metaboliti attivi circolanti nel plasma. L’apixaban è substrato di proteine di trasporto, in particolare della P-gp e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) è stata osservata una concentrazione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti più giovani; i valori medi di AUC nei pazienti anziani erano circa il 32% più alti, senza variazioni della Cmax.

Alterazione della funzionalità renale.

L’alterazione della funzionalità renale non ha influenzato la concentrazione di picco dell’apixaban. In base alla valutazione del clearance della creatinina, si è osservata una correlazione tra l’aumento dell’esposizione all’apixaban e il peggioramento della funzionalità renale. In soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata rispettivamente del 16%, 29% e 44% rispetto ai soggetti con clearance normale. L’alterazione renale non ha avuto un effetto marcato sulla relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban ed entità dell’inibizione del fattore Xa.

Alterazione della funzionalità epatica.

In uno studio in cui 8 partecipanti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh con punteggio 5 (n=6) e 6 (n=2)) e 8 partecipanti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh con punteggio 7 (n=6) e 8 (n=2)) sono stati confrontati con 16 volontari sani del gruppo di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di apixaban (5 mg) non sono risultate modificate in presenza di alterazione epatica. Le variazioni nell’attività di inibizione del fattore Xa e nel rapporto normalizzato internazionale (INR) sono risultate comparabili tra i volontari sani e i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Sesso.

L’esposizione all’apixaban nelle donne è risultata circa l’18% più elevata rispetto agli uomini.

Origine etnica e appartenenza razziale.

I risultati degli studi di Fase I indicano l’assenza di differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’apixaban tra soggetti di origine caucasica, mongoloide e negroida. I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio sono coerenti con quelli degli studi di Fase I.

Peso corporeo.

Confrontando l’esposizione all’apixaban in soggetti con diverso peso corporeo, si è osservato che con un peso superiore a 120 kg l’esposizione diminuisce di circa il 30% rispetto a un peso normale (65-85 kg), mentre con un peso inferiore a 50 kg l’esposizione aumenta di circa il 30%.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e alcuni parametri farmacodinamici (attività di inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, ACT) è stata valutata dopo somministrazione di diverse dosi di apixaban in un ampio intervallo da 0,5 a 50 mg. La relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività di inibizione del fattore Xa è meglio descritta da un modello lineare. Le relazioni PK/PD osservate nei pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio sono coerenti con quelle osservate nei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell’embolia venosa in adulti sottoposti a intervento chirurgico elettivo di protesi all’anca o al ginocchio.

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare che presentano uno o più fattori di rischio, come anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio, età ≥ 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (almeno classe II secondo la classificazione della New York Heart Association).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP negli adulti (informazioni relative ai pazienti con TEP e instabilità emodinamica sono riportate nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.

Emorragia clinicamente rilevante in atto.

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo.

Patologie o condizioni associate a un elevato rischio di emorragia grave (ad esempio ulcera peptica in atto o recente, neoplasie con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, interventi chirurgici recenti al cervello, al midollo spinale o interventi oftalmologici, emorragia intracranica recente, varici esofagee concluse o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari, gravi anomalie vascolari intraspinali o intracraniche).

Somministrazione concomitante di altri anticoagulanti, ad esempio eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.), eccetto in specifici casi di cambio di terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»): somministrazione di eparina non frazionata alle dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure somministrazione di eparina non frazionata durante ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e P-gp.

La somministrazione concomitante di apixaban e chetoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato un aumento medio dell’AUC di 2 volte e dell’Cmax media di 1,6 volte rispetto all’apixaban.

L’apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, come antifungini azolici (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Si prevede che sostanze attive non considerate potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) aumentino in misura minore la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban quando somministrato concomitantemente a sostanze che non sono forti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (dose di 360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un debole inibitore della P-gp, ha determinato un aumento medio dell’AUC di 1,4 volte e dell’Cmax media di 1,3 volte rispetto all’apixaban. Il naprossene (dose singola di 500 mg), inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha determinato un aumento medio dell’AUC di 1,5 volte e dell’Cmax media di 1,6 volte rispetto all’apixaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), inibitore della P-gp e potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento medio dell’AUC e dell’Cmax di apixaban rispettivamente di 1,6 e 1,3 volte.

Induttori del CYP3A4 e P-gp.

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina (potente induttore del CYP3A4 e della P-gp) ha determinato una riduzione media dell’AUC e dell’Cmax di apixaban rispettivamente di circa il 54% e il 42%. La somministrazione concomitante di apixaban con altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale o preparati a base di erba di San Giovanni) potrebbe anch’essa portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban quando somministrato concomitantemente a questi farmaci. Tuttavia, per la prevenzione della TVP in seguito a intervento chirurgico elettivo di protesi all’anca o al ginocchio, per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e per la prevenzione delle recidive di TVP e TEP, l’apixaban deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp.

L’apixaban non è raccomandato per il trattamento di TVP e TEP in pazienti che ricevono contemporaneamente un trattamento sistemico con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o inibitori del reuptake della serotonina/noradrenalina (SNRI) e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

A causa dell’aumentato rischio emorragico, la somministrazione concomitante di altri anticoagulanti è controindicata, eccetto in specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante, quando l’eparina non frazionata viene somministrata alle dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure quando l’eparina non frazionata viene somministrata durante ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e apixaban (dose singola di 5 mg) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

La somministrazione concomitante di apixaban e acido acetilsalicilico (325 mg una volta al giorno) non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative.

La somministrazione concomitante di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di 75 mg di clopidogrel e 162 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno, o con prasugrel (dose iniziale di 60 mg, dose successiva di 10 mg una volta al giorno) negli studi di fase I non ha mostrato un aumento significativo del tempo di sanguinamento modello o un’inibizione aggiuntiva dell’aggregazione piastrinica rispetto all’uso di antiaggreganti senza apixaban. Gli aumenti dei parametri di coagulazione (PT, INR e aPTT) erano coerenti con gli effetti dell’apixaban come monoterapia.

Il naprossene (500 mg), inibitore della P-gp, ha determinato un aumento medio dell’AUC di 1,5 volte e dell’Cmax media di 1,6 volte rispetto all’apixaban. L’apixaban ha causato un aumento corrispondente dei parametri di coagulazione. La somministrazione concomitante di naprossene e apixaban non ha alterato l’effetto del naprossene sull’aggregazione piastrinica mediata dall’acido arachidonico e non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in singoli soggetti può svilupparsi una risposta farmacodinamica più marcata alla somministrazione concomitante di antiaggreganti e apixaban. L’apixaban deve essere utilizzato con cautela in associazione con SSRI/SNRI, FANS, acido acetilsalicilico e/o inibitori P2Y12, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

L’esperienza attuale con la somministrazione concomitante con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (ad esempio antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfipirazone) o agenti trombolitici è limitata. Poiché questi agenti aumentano il rischio emorragico, la loro somministrazione concomitante con apixaban non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Altri medicinali concomitanti.

Con la somministrazione concomitante di apixaban e atenololo o famotidina non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 100 mg di atenololo non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo ulteriore assunzione concomitante dei due medicinali, i valori medi di AUC e Cmax di apixaban sono risultati inferiori rispettivamente del 15% e del 18% rispetto alla monoterapia. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 40 mg di famotidina non ha influenzato i valori di AUC o Cmax di apixaban.

Effetto dell’apixaban su altri medicinali.

Studi in vitro con apixaban hanno mostrato l’assenza di inibizione dell’attività dei CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) e una debole inibizione dell’attività del CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti. L’apixaban, a concentrazioni fino a 20 µmol/l, non induce l’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto, si ritiene che l’apixaban non alteri il clearance metabolico di medicinali concomitanti il cui metabolismo coinvolge questi enzimi. L’apixaban non inibisce in modo significativo l’attività della P-gp.

Come descritto di seguito, negli studi condotti su volontari sani, l’apixaban non ha causato variazioni significative della farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina. La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina, substrato della P-gp (0,25 mg una volta al giorno), non ha modificato l’AUC o l’Cmax della digossina. Pertanto, l’apixaban non inibisce il trasporto mediato dalla P-gp dei suoi substrati.

Naprossene. La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un FANS tipico come il naprossene (500 mg) non ha influenzato l’AUC o l’Cmax del naprossene.

Atenololo. La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un beta-bloccante tipico come l’atenololo (100 mg) non ha influenzato la farmacocinetica dell’atenololo.

Carbone attivo.

L’assunzione di carbone attivo riduce i livelli di esposizione all’apixaban (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia.

Come per altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban richiedono un attento monitoraggio per rilevare segni di emorragia. Il medicinale deve essere usato con cautela in condizioni associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l'uso di apixaban deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un controllo regolare dell'esposizione, in situazioni eccezionali in cui informazioni sul livello di esposizione ad apixaban possono aiutare a prendere decisioni cliniche (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo quantitativo per determinare l'inibizione dell'attività del fattore Xa Rotachrom® (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

È disponibile un medicinale per neutralizzare l'attività dell'inibitore del fattore Xa.

Il foglietto illustrativo per il paziente relativo all'uso del medicinale Eliquis è disponibile all'indirizzo www.pfizer.ua/node/2196.

Interazioni con altri medicinali che influenzano la coagulazione del sangue.

A causa dell'aumentato rischio di emorragia, la terapia concomitante con altri anticoagulanti è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di apixaban con farmaci antiaggreganti aumenta il rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela se i pazienti assumono contemporaneamente inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l'acido acetilsalicilico.

Dopo un intervento chirurgico, non è raccomandato l'uso concomitante di altri inibitori dell'aggregazione piastrinica con apixaban (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono terapia antiaggregante singola o doppia, si dovrà attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio prima di iniziare la combinazione con apixaban.

In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di acido acetilsalicilico ha aumentato il rischio di emorragia grave associata al trattamento con apixaban, passando dall'1,8% all'anno al 3,4% all'anno, e con warfarin dal 2,7% all'anno al 4,6% all'anno. In questo studio clinico, l'uso concomitante di terapia antiaggregante doppia era limitato (2,1%) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Uno studio clinico ha incluso pazienti con fibrillazione atriale e/o sottoposti a PCI con un periodo pianificato di trattamento con un inibitore P2Y12, con o senza ASA, e un anticoagulante orale (apixaban o antagonista della vitamina K (AVK)) per 6 mesi. L'assunzione concomitante di ASA nei soggetti che assumevano apixaban ha aumentato il rischio di emorragia maggiore o minore clinicamente rilevante secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) dal 16,4% al 33,1% all'anno (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico su pazienti ad alto rischio dopo un recente sindrome coronarica acuta senza fibrillazione atriale, con comorbidità cardiologiche e non cardiologiche multiple e in trattamento con acido acetilsalicilico o con la combinazione di acido acetilsalicilico e clopidogrel, l'uso di apixaban è stato associato a un significativo aumento del rischio di emorragie gravi secondo la classificazione ISTH (5,13% all'anno) rispetto al gruppo placebo (2,04% all'anno).

Uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto.

L'esperienza con l'uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti che assumono apixaban è estremamente limitata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con valvola cardiaca artificiale.

La sicurezza ed efficacia di apixaban non sono state studiate in pazienti con valvola cardiaca artificiale, con o senza fibrillazione atriale. Pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato in questi casi.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia di trombosi in cui è diagnosticata la sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti positivi per tre fattori (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina e beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento della frequenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Interventi chirurgici e procedure invasive.

Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di procedure invasive con rischio moderato o elevato di emorragia. Ciò include interventi in cui non può essere escluso lo sviluppo di emorragie clinicamente significative e procedure in cui il rischio di emorragia è inaccettabile.

Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di procedure invasive con basso rischio di emorragia. Ciò include interventi in cui eventuali emorragie sono previste di entità minima, non critiche per la sede interessata o facilmente controllabili.

Se un intervento chirurgico o una procedura invasiva non possono essere rimandati, devono essere adottate adeguate misure precauzionali, considerando il rischio aumentato di emorragia. Si dovrà valutare il rischio di emorragia e il grado di urgenza dell'intervento.

Il trattamento con apixaban deve essere ripreso il più presto possibile dopo un intervento chirurgico o una procedura invasiva, purché la situazione clinica lo permetta e siano state adottate adeguate misure per garantire l'emostasi (per la cardioversione vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti sottoposti ad ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con apixaban (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione temporanea del trattamento con il medicinale.

L'interruzione del trattamento con anticoagulanti (incluso apixaban) a causa di emorragia attiva, intervento chirurgico elettivo o procedure invasive aumenta il rischio di trombosi nei pazienti. Si dovrà evitare di interrompere il trattamento e, qualora fosse necessario sospendere temporaneamente l'uso di apixaban (per qualsiasi motivo), il farmaco dovrà essere ripreso il più presto possibile.

Anestesia spinale/epidurale o puntura.

Nei pazienti che ricevono trattamento con farmaci antiaggreganti piastrinici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche, l'uso di anestesia neuroassiale (spinale o epidurale) o la puntura spinale o epidurale comporta un rischio aumentato di formazione di ematoma epidurale o spinale, che può portare a paralisi permanente o a lungo termine. Il rischio di tali eventi può aumentare con l'uso di cateteri epidurali o intratecali postoperatori o con l'uso concomitante di farmaci che influenzano la coagulazione. Un catetere epidurale o intratecale permanente deve essere rimosso almeno 5 ore prima della prima dose di apixaban. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. È necessario monitorare costantemente i pazienti per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche (ad esempio intorpidimento o debolezza alle gambe, alterazioni della funzione intestinale o vescicale). In caso di segni di alterazioni neurologiche, è necessario effettuare immediatamente una diagnosi e un trattamento. Prima di un intervento neuroassiale, il medico deve valutare il rapporto beneficio/rischio nei pazienti che ricevono o riceveranno anticoagulanti per la prevenzione della trombosi.

Non esiste esperienza clinica con l'uso di apixaban in pazienti con cateteri intratecali o epidurali permanenti. Se necessario, sulla base dei dati di farmacocinetica, si dovrà rispettare un intervallo tra l'ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere di 20-30 ore (cioè il doppio del tempo di emivita). Inoltre, prima della rimozione del catetere, si dovrà omettere almeno una dose di apixaban. La successiva dose del farmaco può essere somministrata non prima di 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come per tutti i nuovi farmaci anticoagulanti, l'esperienza con l'uso di apixaban in pazienti con blocco neuroassiale è limitata. Pertanto, l'uso di apixaban in questi pazienti richiede particolare cautela.

Pazienti con embolia polmonare (EP) e instabilità emodinamica, o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare.

Apixaban non è raccomandato come alternativa all'eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare e instabilità emodinamica o che potrebbero richiedere trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di apixaban in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo.

I pazienti con cancro attivo possono avere un alto rischio di tromboembolia venosa e di emorragia. Quando si considera l'uso di apixaban per il trattamento di TVP o EP in pazienti oncologici, si dovrà attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale.

Alcuni dati clinici indicano che la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min), il che può aumentare il rischio di emorragia. Per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici elettivi di protesi dell'anca o del ginocchio (TEVp), per il trattamento di TVP, EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEVt), apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Per la prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con FA non valvolare, in cui siano presenti gravi compromissioni renali (clearance della creatinina 15-29 ml/min) o livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con fattori come età superiore a 80 anni o peso corporeo inferiore a 60 kg, si dovrà usare una dose inferiore di apixaban (2,5 mg due volte al giorno) (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione»).

Non esiste esperienza clinica con l'uso di apixaban in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in pazienti in dialisi; pertanto, apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Con l'età, il rischio di emorragia può aumentare (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Anche l'uso concomitante di apixaban con acido acetilsalicilico nei pazienti anziani richiede cautela a causa dell'aumentato rischio di emorragia.

Peso corporeo.

Un peso corporeo ridotto (< 60 kg) aumenta il rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica.

Apixaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il medicinale non è raccomandato per il trattamento di pazienti con grave compromissione epatica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (classe A o B secondo Child-Pugh) (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) superiori al limite superiore della norma di oltre 2 volte) o bilirubina totale superiore al limite superiore della norma di 1,5 volte o più non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, apixaban deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Prima di iniziare il trattamento con apixaban, è necessario eseguire test di funzionalità epatica.

Interazioni con inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che della glicoproteina-P (P-gp).

Apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori concomitanti di CYP3A4 e P-gp, come antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di circa due volte (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») o anche di più in presenza di ulteriori fattori che aumentano l'esposizione ad apixaban (come grave compromissione renale).

Interazioni con medicinali che sono contemporaneamente induttori di CYP3A4 e P-gp.

L'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre l'esposizione ad apixaban di circa il 50%. In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp ha ridotto l'efficacia dell'anticoagulante e aumentato il rischio di emorragia rispetto all'uso di apixaban come monoterapia.

Per i pazienti che ricevono concomitantemente trattamento con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp, si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»):

• apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione della TEV durante interventi chirurgici elettivi di protesi dell'anca o del ginocchio, per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FA e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP;
• non deve essere usato apixaban per il trattamento di TVP ed EP, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa.

Trattamento chirurgico della frattura del femore.

Non sono stati condotti studi clinici sull'efficacia e sicurezza di apixaban in pazienti sottoposti a trattamento chirurgico per frattura del femore. Pertanto, l'uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato.

Parametri di laboratorio.

I risultati degli esami della coagulazione (ad esempio tempo di protrombina (TP), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)) variano come previsto in base al meccanismo d'azione di apixaban. Le variazioni riscontrate nei risultati di questi esami con dosi terapeutiche sono minime ed estremamente variabili (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Informazioni sugli eccipienti.

Eliquis contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non ci sono dati sull'uso di apixaban in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di apixaban durante la gravidanza.

Allattamento. Attualmente non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Informazioni ottenute da studi sugli animali indicano l'escrezione di apixaban nel latte. Non è possibile escludere un rischio per il neonato allattato.

Si dovrà prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dal trattamento con apixaban, tenendo conto dei benefici dell'allattamento per il neonato e dei benefici del trattamento per la donna.

Effetto sulla funzione riproduttiva. Gli studi sugli animali cui è stato somministrato direttamente apixaban non hanno evidenziato effetti del farmaco sulla fertilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Eliquis non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

Il medicinale va somministrato per via orale. Eliquis deve essere assunto con acqua, indipendentemente dal pasto.

Per i pazienti che non possono deglutire le compresse intere, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in acqua, soluzione glucosata al 5% o succo di mela, oppure possono essere mescolate con purea di mele; il prodotto ottenuto deve essere somministrato immediatamente per via orale (vedere sezione «Farmacocinetica»). In alternativa, le compresse di Eliquis possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o soluzione glucosata al 5% e somministrate immediatamente tramite sonda nasogastrica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Le compresse di Eliquis, dopo frantumazione, sono stabili in acqua, soluzione glucosata al 5%, succo di mela o purea di mele per un periodo fino a 4 ore.

Dosaggio

Prevenzione della tromboembolia venosa in seguito a protesi eletta dell’anca o del ginocchio

La dose raccomandata di Eliquis è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno. La prima dose deve essere somministrata da 12 a 24 ore dopo l’intervento chirurgico.

Nella scelta del momento della prima somministrazione all’interno di questo intervallo, i medici devono considerare il potenziale beneficio di un’inizio più precoce dell’anticoagulazione per la prevenzione della tromboembolia venosa e il potenziale rischio di emorragia postoperatoria.

Per i pazienti sottoposti a sostituzione protesica dell’anca, la durata raccomandata del trattamento è di 32-38 giorni; per i pazienti sottoposti a sostituzione protesica del ginocchio, la durata raccomandata è di 10-14 giorni.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare

La dose raccomandata di Eliquis è di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Riduzione del dosaggio

Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e almeno due dei seguenti fattori: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o livello di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dose raccomandata di Eliquis è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno.

Il trattamento deve essere protratto per un periodo prolungato.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

La dose raccomandata di Eliquis per il trattamento della TVP e dell’EP è di 10 mg per via orale due volte al giorno per i primi 7 giorni, seguita da 5 mg per via orale due volte al giorno.

Secondo le linee guida mediche correnti, la durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve tenere conto dei fattori di rischio transitori (ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di Eliquis per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno. Se indicato per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose di 2,5 mg due volte al giorno deve essere iniziata dopo il completamento di un ciclo di 6 mesi di trattamento con Eliquis 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato nella tabella 10 (vedere anche «Farmacodinamica»).

Tabella 10

Raccomandazioni posologiche (VTEl)

Indicazioni	Schemi di somministrazione	Dosaggio massimo giornaliero
Trattamento della TVP o dell'EP	primi 7 giorni – 10 mg due volte al giorno	20 mg
	somministrazione successiva alla dose di 5 mg due volte al giorno	10 mg
Prevenzione della ricaduta di TVP e/o EP dopo il completamento di un ciclo di trattamento della TVP o dell'EP della durata di 6 mesi	2,5 mg due volte al giorno	5 mg

La durata complessiva del trattamento viene stabilita singolarmente dopo un’attenta valutazione dei benefici terapeutici e del rischio di sanguinamento (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»).

Omissione della dose.

Se una dose è stata dimenticata, il paziente deve assumere immediatamente Eliquis e continuare il trattamento secondo il normale regime di due volte al giorno.

Sostituzione di farmaci.

La transizione dall’anticoagulazione parenterale al trattamento con apixaban (e viceversa) può essere effettuata al momento dell’assunzione della successiva dose programmata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Questi medicinali non devono essere utilizzati contemporaneamente.

Passaggio dal trattamento con antagonisti della vitamina K al trattamento con Eliquis.

Quando si passa dal trattamento con un antagonista della vitamina K al trattamento con Eliquis, si deve interrompere l’uso di warfarin o di un altro antagonista della vitamina K e iniziare il trattamento con Eliquis quando il rapporto normalizzato internazionale (INR) è inferiore a 2,0.

Passaggio dal trattamento con Eliquis al trattamento con antagonisti della vitamina K.

Quando si passa dal trattamento con Eliquis al trattamento con un antagonista della vitamina K, si deve continuare ad assumere Eliquis per almeno 2 giorni dopo l’inizio dell’antagonista della vitamina K. Dopo due giorni di somministrazione concomitante di apixaban e antagonista della vitamina K, prima della successiva dose di Eliquis si deve determinare il rapporto normalizzato internazionale (INR). Il trattamento combinato con Eliquis e antagonista della vitamina K deve proseguire finché l’INR non raggiunge valori ≥ 2,0.

Pazienti di età avanzata.

Prevenzione della tromboembolia venosa durante interventi chirurgici elettivi di protesi d’anca o di ginocchio, trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Caratteristiche d’uso»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria la correzione della dose, salvo nei casi indicati sopra (vedi «Riduzione della dose» nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Alterazioni della funzionalità renale.

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

• per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici elettivi di protesi d’anca o di ginocchio (TEVp), per il trattamento della TVP, dell’EP e per la prevenzione delle recidive di TVP o EP (TEVt), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»);
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e con livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) associati ad altri fattori come età superiore a 80 anni o peso corporeo inferiore a 60 kg, si deve utilizzare una dose inferiore di apixaban, come descritto sopra. In assenza di altri criteri per la riduzione della dose (età, peso corporeo), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), si applicano le seguenti raccomandazioni (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Farmacocinetica»):

• per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici elettivi di protesi d’anca o di ginocchio (TEVp), per il trattamento della TVP, dell’EP e per la prevenzione delle recidive di TVP o EP (TEVt), l’apixaban deve essere utilizzato con cautela;
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), si deve utilizzare una dose inferiore di apixaban – 2,5 mg due volte al giorno.

Non esiste esperienza clinica sull’uso di apixaban nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o nei pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, l’apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Eliquis è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di sanguinamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’uso del farmaco non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Farmacocinetica»).

Eliquis deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh); tali pazienti non richiedono alcuna correzione della dose (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Farmacocinetica»).

I pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (ALT/AST superiori al doppio del limite superiore della norma (LSN)) o con bilirubina totale (superiore al LSN di 1,5 volte o più) non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, Eliquis deve essere utilizzato con cautela in questa categoria di pazienti (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Farmacocinetica»). Prima dell’inizio del trattamento con apixaban, è necessario effettuare un esame della funzionalità epatica.

Peso corporeo.

Prevenzione della tromboembolia venosa durante interventi chirurgici elettivi di protesi d’anca o di ginocchio, trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Caratteristiche d’uso»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria la correzione della dose, salvo nei casi indicati sopra (vedi «Riduzione della dose» nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sesso.

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti sottoposti ad ablazione catetere.

I pazienti possono continuare a ricevere apixaban durante l’ablazione catetere (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche d’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti sottoposti a cardioversione.

I pazienti con FANV che necessitano di cardioversione possono iniziare o continuare l’assunzione di apixaban.

Nei pazienti precedentemente non trattati con anticoagulanti, si deve escludere la presenza di trombo nell’atrio sinistro mediante tecniche di imaging (ad esempio ecocardiografia transesofagea (ETE) o tomografia computerizzata (TC)) prima della cardioversione, in conformità con le raccomandazioni mediche stabilite.

Ai pazienti che iniziano il trattamento con apixaban deve essere somministrata una dose di 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi) prima della cardioversione, al fine di garantire un’adeguata anticoagulazione (vedi sezione «Farmacodinamica»). Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedi i paragrafi precedenti «Riduzione della dose» e «Alterazioni della funzionalità renale»), la dose deve essere ridotta a 2,5 mg di apixaban due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi).

Se è necessaria una cardioversione urgente, prima della somministrazione di 5 dosi di apixaban deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg, seguita da 2,5 mg due volte al giorno, se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedi i paragrafi precedenti «Riduzione della dose» e «Alterazioni della funzionalità renale»). La dose di carico deve essere assunta almeno 2 ore prima della cardioversione (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, si deve confermare che il paziente abbia assunto apixaban secondo prescrizione. La decisione riguardo all’inizio e alla durata del trattamento deve essere presa in conformità con le raccomandazioni stabilite per l’uso di anticoagulanti nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e/o sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI)

L’esperienza sull’uso di apixaban alla dose raccomandata nei pazienti con FANV in combinazione con agenti antiaggreganti, nei pazienti con SCA e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell’emostasi, è limitata (vedi sezioni «Caratteristiche d’uso» e «Farmacodinamica»).

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Eliquis nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati disponibili sulla prevenzione della tromboembolia sono descritti nella sezione «Farmacodinamica», ma non sono fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di apixaban può aumentare il rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata un’indagine sulla fonte del sanguinamento. Si deve considerare l’inizio di un trattamento appropriato, ad esempio intervento chirurgico emostatico, trasfusione di plasma fresco congelato o l’uso di un agente neutralizzante per l’inibitore del fattore Xa.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione orale di apixaban a volontari sani a dosi fino a 50 mg al giorno per 3–7 giorni (25 mg due volte al giorno per 7 giorni o 50 mg una volta al giorno per 3 giorni) non ha causato reazioni avverse clinicamente significative.

In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l’assunzione di 20 mg di apixaban ha ridotto l’AUC media di apixaban rispettivamente del 50% e del 27%, senza influire sulla Cmax del farmaco. La somministrazione di carbone attivo 2 o 6 ore dopo l’assunzione di apixaban ha ridotto il periodo di emivita di apixaban, che con monoterapia era di 13,4 ore, a 5,3 e 4,9 ore rispettivamente. Pertanto, l’uso di carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio o dell’ingestione accidentale di apixaban.

Per neutralizzare l’anticoagulazione in caso di sanguinamento potenzialmente letale o sanguinamento incontrollato, è disponibile un agente neutralizzante specifico per l’inibitore del fattore Xa (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»). Si può anche considerare la somministrazione di concentrati di fattori del complesso protrombinico o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, confermata da modifiche nell’analisi della formazione della trombina, è stata evidente alla fine dell’infusione e ha raggiunto i valori basali entro 4 ore dall’inizio di un’infusione di 30 minuti di concentrato di 4 fattori del complesso protrombinico in volontari sani. Tuttavia, non esiste esperienza clinica sull’uso del concentrato di 4 fattori del complesso protrombinico per controllare il sanguinamento in soggetti che assumono apixaban. Attualmente non esiste esperienza sull’uso del fattore VIIa ricombinante per il trattamento di soggetti che assumono apixaban. Si deve considerare la possibilità di somministrare ripetutamente il fattore VIIa ricombinante e di adattare la dose in base alla normalizzazione del sanguinamento.

In caso di sanguinamento significativo, si deve considerare la possibilità di consultare un ematologo.

Con la somministrazione singola orale di 5 mg di apixaban, l’emodialisi ha ridotto l’AUC di apixaban del 14% nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo efficace per il trattamento del sovradosaggio di apixaban.

Effetti indesiderati

La sicurezza dell’apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di fase III che hanno coinvolto oltre 21.000 pazienti: oltre 5.000 pazienti negli studi sulla TVP (prevenzione della trombosi venosa), oltre 11.000 pazienti negli studi sulla FAN (fibrillazione atriale non valvolare) e oltre 4.000 pazienti negli studi sul trattamento della TVP (TVT); la durata media complessiva del trattamento è stata rispettivamente di 20 giorni, 1,7 anni e 221 giorni (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Le reazioni avverse più comuni sono state emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (profilo degli effetti indesiderati e frequenza, classificati per indicazione, riportati nella tabella 11).

Negli studi sulla TVP, nel complesso, l’11% dei pazienti che assumevano apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno ha manifestato reazioni avverse. La frequenza complessiva delle reazioni avverse emorragiche negli studi di confronto tra apixaban ed enoxaparina è stata del 10% nel gruppo apixaban.

Negli studi sulla FAN, la frequenza complessiva delle reazioni avverse emorragiche nel gruppo apixaban è stata del 24,3% nello studio di confronto tra apixaban e warfarin e del 9,6% nello studio di confronto tra apixaban e aspirina. Nello studio di confronto tra apixaban e warfarin, la frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) (inclusi tratti gastrointestinali superiori, inferiori e retto) nei pazienti trattati con apixaban è stata pari a 0,76%/anno. La frequenza di emorragie intraoculari maggiori secondo la classificazione ISTH nei pazienti trattati con apixaban è stata pari a 0,18%/anno.

Negli studi sulla TVT, la frequenza complessiva delle reazioni avverse emorragiche nel gruppo apixaban è stata del 15,6% nello studio di confronto tra apixaban ed enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio di confronto tra apixaban e placebo (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Nella tabella 11 sono riportate le reazioni avverse osservate con l’uso del medicinale per la prevenzione della tromboembolia venosa, per la fibrillazione atriale non valvolare, per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti, classificate per sistemi organi e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 11

Reazioni avverse	VTEc	PNF con uno o più fattori di rischio	VTEl
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Anemia	Comune	Comune	Comune
Trombocitopenia	Non comune	Non comune	Comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità, angioedema e anafilassi	Raro	Non comune	Non comune
Prurito	Non comune	Non comune	Non comune *
Angioedema ereditario	Sconosciuto	Sconosciuto	Sconosciuto
Disturbi del sistema nervoso
Emorragia cerebrale†	Sconosciuto	Non comune	Raro
Disturbi dell'occhio
Emorragia oculare (inclusa emorragia congiuntivale)	Raro	Comune	Non comune
Disturbi vascolari
Sanguinamento, ematoma	Comune	Comune	Comune
Ipotensione (inclusa ipotensione durante le procedure)	Non comune	Comune	Non comune
Emorragia intraddominale	Sconosciuto	Non comune	Sconosciuto
Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino
Sanguinamento dal naso	Non comune	Comune	Comune
Emottisi	Raro	Non comune	Non comune
Emorragia delle vie respiratorie	Sconosciuto	Raro	Raro
Disturbi del sistema gastrointestinale
Nausea	Comune	Comune	Comune
Emorragia gastrointestinale	Non comune	Comune	Comune
Ematochezia	Non comune	Non comune	Non comune
Emorragie emorroidarie	Sconosciuto	Non comune	Non comune
Emorragia orale	Sconosciuto	Non comune	Comune
Emorragia dal retto, emorragia gengivale	Raro	Comune	Comune
Emorragia retroperitoneale	Sconosciuto	Raro	Sconosciuto
Disturbi epatobiliari
Anomalie nei test epatici, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli ematici di bilirubina	Non comune	Non comune	Non comune
Aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi	Non comune	Comune	Comune
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi	Non comune	Non comune	Comune
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea	Sconosciuto	Non comune	Comune
Alopecia	Raro	Non comune	Non comune
Eritema multiforme	Sconosciuto	Molto raro	Sconosciuto
Vasculite cutanea	Sconosciuto	Sconosciuto	Sconosciuto
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Ematoma intramuscolare	Raro	Raro	Non comune
Disturbi renali e del sistema urinario
Ematuria	Non comune	Comune	Comune
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Emorragie vaginali patologiche, emorragie del tratto genito-urinario	Non comune	Non comune	Comune
Disturbi generali
Emorragia nel sito di somministrazione del farmaco	Sconosciuto	Non comune	Non comune
Esami di laboratorio
Test positivo per sangue occulto	Sconosciuto	Non comune	Non comune
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure
Ecchimosi	Comune	Comune	Comune
Secrezioni ematiche dalla ferita dopo una procedura medica (incluso ematoma dopo procedura medica, emorragia dalla ferita postoperatoria, ematoma nel sito di puntura vascolare ed emorragia dal sito di inserzione del catetere), secrezioni dalla ferita, emorragia dal sito chirurgico (incluso ematoma nel sito chirurgico), emorragia intraoperatoria	Non comune	Non comune	Non comune
Emorragia traumatica	Sconosciuto	Non comune	Non comune

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TVP) non sono stati osservati casi di prurito generalizzato.

† Il termine «emorragia cerebrale» comprende tutti gli ematomi intracranici o intraspinali (ad esempio ictus emorragico, ematomi putaminali, cerebellari, intraventricolari o subdurali).

L'uso di apixaban può essere associato ad un aumento del rischio di emorragia occulta o evidente da qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I sintomi e la loro gravità varieranno a seconda della localizzazione e dell'intensità o dell'entità dell'emorragia (vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega pertanto il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede particolari condizioni di conservazione.

Confezione. Compresse da 2,5 mg, 10 compresse in blister. 2 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 2,5 mg, 20 compresse in blister. 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Su ricetta medica.

Produttore.

Catalent Anagni S.r.l. / Catalent Anagni S.r.l.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Localita Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italia / Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italy.

oppure ٭

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.

oppure ٭

Produttore.

Swords Laboratories Unlimited Company / Swords Laboratories Unlimited Company.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublino 15, D15 T867, Irlanda / Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

oppure ٭

Produttore.

Pfizer Ireland Pharmaceuticals / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Little Connell, Newbridge, Irlanda / Little Connell, Newbridge, Ireland.

٭ Nel foglio illustrativo incluso nella confezione di cartone sarà indicato un solo produttore (quello coinvolto nella produzione del lotto).