Eliquis

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ELIQUIS (ELIQUIS®)

Skład:

substancja czynna: apixaban;

1 tabletka powlekana filmowo zawiera 2,5 mg apixabanu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarbokymetlocelulozy, sodowy laurylosiarczan, stearyna magnezu, Opadry® II Yellow (hydroksypropyloceluloza 15 cP; laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane filmowo.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane filmowo, z oznaczeniem „893” po jednej stronie i „2 1/2” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwtrombotyczne. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Kod ATC B01AF02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Apiksaban to silny, odwracalny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor aktywnej domeny czynnika Xa, przeznaczony do doustnego przyjmowania. W działaniu przeciwpłytkowym nie wymaga obecności antytrombiny III. Apiksaban hamuje wolny oraz związany z skrzepem czynnik Xa, a także hamuje aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wpływa bezpośrednio na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje proces agregacji płytek krwi indukowany przez trombinę. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban przeciwdziała powstawaniu trombiny i tworzeniu się skrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu przeprowadzone na zwierzętach wykazały skuteczność działania przeciwpłytkowego leku w zapobieganiu trombozie tętniczej i żylnej przy dawkach, które nie zakłócały procesów hemostazy.

Efekty farmakodynamiczne.

Farmakodynamika apiksabanu odzwierciedla jego mechanizm działania (hamowanie czynnika Xa). W wyniku hamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża czasy: protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT). Zmiany parametrów krzepnięcia krwi obserwowane po zastosowaniu leku w dawkach terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmienne, dlatego nie zaleca się ich stosowania do oceny właściwości farmakodynamicznych apiksabanu. W trakcie analizy tworzenia się trombiny apiksaban obniżał endogenne potencjał trombiny – ilościowy wskaźnik powstawania trombiny w osoczu krwi człowieka.

Apiksaban wykazuje również aktywność hamowania czynnika Xa, co potwierdza zmniejszenie enzymatycznej aktywności czynnika Xa w wyniku oceny przeprowadzonej przy użyciu różnych komercyjnych zestawów do wykrywania hamowania aktywności czynnika Xa, choć konkretne wyniki dla poszczególnych zestawów różniły się. Wyniki badań klinicznych są dostępne wyłącznie dla analizy chromatogenicznej Rotachrom® heparin (wyniki przedstawiono poniżej). Aktywność hamowania czynnika Xa wiąże się z stężeniem apiksabanu w osoczu. Zależność ta ma charakter zbliżony do liniowego, a maksymalna aktywność hamowania czynnika Xa obserwowana jest w momencie osiągnięcia szczytowych stężeń apiksabanu w osoczu. Związek pomiędzy stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa ma charakter przybliżony do liniowego w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 1 przedstawia przewidywane stężenie równowagowe apiksabanu oraz aktywność hamowania czynnika Xa dla każdego wskazania. U pacjentów, którym podawano apiksaban w celu zapobiegania żylnej tromboembolii (VTE) po zabiegach endoprotezowania stawu kolanowego lub biodrowego, obserwowano mniej niż 1,6-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów z migotaniem przedsionków niezależnym od zastawek, którym podawano apiksaban w celu zapobiegania udarom i embolii systemowej, uzyskane wyniki wskazują na mniej niż 1,7-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów, którym podawano apiksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzepowego zapalenia płuc (PE) lub w zapobieganiu nawrotom DVT i PE, obserwowano mniej niż 2,2-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym.

Tabela 1

Przewidywane stężenie równowagowe apiksabanu oraz aktywność hamowania czynnika Xa

* Dawkowanie dla populacji było dostosowane z uwzględnieniem 2 z 3 kryteriów redukcji dawki w badaniu ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 razy dziennie.

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o poziomie ekspozycji na apiksabana może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można zastosować kalibrowaną metodę oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom®.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Profilaktyka zatorowości żylnej (VTEp) w przypadku endoprotezy stawu kolanowego lub biodrowego.

Program badań klinicznych z udziałem apiksabanu został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w profilaktyce zatorowości żylnej u różnych grup dorosłych pacjentów poddawanych planowej置换ie stawu biodrowego lub kolanowego. Ogółem 8464 pacjentów zostało zrandomizowanych w dwóch podstawowych, podwójnie ślepych, wielonarodowych badaniach porównujących stosowanie 2,5 mg apiksabanu doustnie dwa razy dziennie (4236 pacjentów) oraz enoksaparyny 40 mg raz dziennie (4228 pacjentów). Do ogólnej liczby wliczono 1262 pacjentów w wieku powyżej 75 lat (w tym 618 w grupie leczonej apiksabanem), 1004 pacjentów z niską masą ciała (≤ 60 kg) (w tym 499 w grupie leczonej apiksabanem), 1495 pacjentów z indeksem masy ciała ≥ 33 kg/m² (w tym 743 w grupie leczonej apiksabanem) oraz 415 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (w tym 203 w grupie leczonej apiksabanem).

W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej置换ie stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 – 3057 pacjentów poddawanych planowej置换ie stawu kolanowego. Uczestnicy otrzymywali albo 2,5 mg apiksabanu doustnie dwa razy dziennie (p.o. 2 r. d.), albo 40 mg enoksaparyny raz dziennie podskórnie (s.c. 1 r. d.). Pierwszą dawkę apiksabanu podawano 12–24 godziny po zabiegu, podczas gdy enoksaparynę zaczynano podawać 9–15 godzin przed rozpoczęciem operacji. Apiksaban i enoksaparynę w badaniu ADVANCE-3 stosowano u pacjentów przez 32–38 dni, a w badaniu ADVANCE-2 – przez 10–14 dni.

Na podstawie wywiadu z 8464 pacjentami uczestniczącymi w badaniach ADVANCE-3 i ADVANCE-2, u 46% pacjentów stwierdzono nadciśnienie tętnicze, u 10% – hiperlipidemię, u 9% – cukrzycę, a u 8% – miażdżycę naczyń wieńcowych.

Apiksaban istotnie statystycznie zapewniał większe zmniejszenie częstości występowania punktu końcowego pierwotnego (skumulowany punkt końcowy obejmujący wszystkie przypadki zakrzepicy żylnej i ogólnej śmiertelności) oraz częstości występowania punktu końcowego „Istotne przypadki zakrzepicy żylnej” (skumulowany punkt końcowy obejmujący przypadki zakrzepicy żył głębokich pniowych, nieśmiertelnej zakrzepicy płucnej oraz zgonów związanych z wystąpieniem zakrzepicy żylnej) w porównaniu z enoksaparyną u pacjentów z obu grup – poddawanych planowej置换ie stawu biodrowego i kolanowego (patrz tabela 2).

Tabela 2

Wyniki oceny skuteczności w podstawowych badaniach fazy III

U pacjentów, którym podawano 2,5 mg apyksabanu lub 40 mg enoksaparyny, zaobserwowano podobne częstości występowania takich punktów końcowych bezpieczeństwa, jak krwawienie duże, połączony punkt końcowy krwawienia dużego oraz klinicznie istotnego krwawienia nie dużego (KINK), a także punkt końcowy wszystkich krwawień. Wszystkie kryteria krwawień obejmowały krwawienie z miejsca zabiegu operacyjnego.

W badaniach II i III fazy z udziałem pacjentów, u których przeprowadzono planowane zabiegi zastąpienia stawu biodrowego lub kolanowego, ogólna częstość występowania takich niepożądanych zjawisk, jak krwawienie, anemia oraz odchylenia poziomów transaminaz (np. poziom alaninoaminotransferazy), była liczbowo niższa u pacjentów z grupy leczonych apyksabaniem w porównaniu z grupą leczoną enoksaparyną.

Wśród pacjentów, u których przeprowadzono zabiegi zastąpienia stawu kolanowego, w grupie leczonej apyksabaniem zaobserwowano w trakcie zaplanowanego okresu leczenia 4 przypadki zatoru tętnicy płucnej, w porównaniu z 0 przypadków w grupie leczonej enoksaparyną. Nie można wyjaśnić przyczyny zwiększonej liczby przypadków zatoru tętnicy płucnej.

Profilaktyka udarów i zatorów systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym.

W programie klinicznym (badanie ARISTOTLE: apyksaban w porównaniu z warfaryną oraz AVERROES: apyksaban w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym) zrandomizowano 23 799 pacjentów, z których 11 927 przypisano do grup leczonych apyksabaniem. Program został zaprojektowany w taki sposób, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apyksabanu w profilaktyce udarów i zatorów systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym i obecnością jednego lub kilku dodatkowych czynników ryzyka, a mianowicie:

• wywiad o udarze lub przemijającym ataku niedokrwiennym;
• wiek ≥ 75 lat;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca;
• objawowa niewydolność serca (klasa ≥ II według klasyfikacji NYHA).

Badanie ARISTOTLE.

W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 pacjentów; uczestników przydzielono do grup podwójnie ślepego leczenia apyksabaniem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u części pacjentów (4,7%) w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) albo warfaryną (docelowy poziom INR w zakresie 2,0–3,0). Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 20 miesięcy.

Średni wiek uczestników wynosił 69,1 roku, średni wskaźnik CHADS2 to 2,1. W wywiadzie u 18,9% pacjentów występował udar lub przemijający atak niedokrwienny.

W tym badaniu leczenie apyksabaniem wykazywało statystycznie istotną przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego profilaktyki udarów (krwotocznych lub niedokrwiennych) oraz zatorów systemowych (patrz tabela 3) w porównaniu z leczeniem warfaryną.

Tabela 3

Skuteczność u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu ARISTOTLE

U pacjentów przydzielonych do grupy leczenia warfaryną, mediana czasu (%), w którym INR znajdował się w zakresie 2,0 – 3,0 podczas leczenia w oknie terapeutycznym, wyniosła 66%.

Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania udaru i embolii systemowej (w porównaniu z leczeniem warfaryną) przy różnych wartościach średniego czasu w oknie terapeutycznym. Dla najwyższego kwartyla w stosunku do średniej wartości stosunku ryzyka dla apiksabanu i warfaryny wyniósł on 0,73 (95% CI 0,38, 1,40).

Główne wtórne punkty końcowe silnych krwawień i ogólnej śmiertelności analizowano przy użyciu wcześniej wybranej strategii hierarchicznej weryfikacji hipotez w celu kontrolowania całkowitego błędu I rodzaju w badaniu. Dla głównych wtórnych punktów końcowych silnych krwawień i ogólnej śmiertelności uzyskano również statystycznie istotną przewagę (patrz tabela 4). Przy bardziej rygorystycznym nadzorze INR korzyści apiksabanu w porównaniu z warfaryną w zakresie ogólnej śmiertelności malały.

Tabela 4

Wtórne punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

*Silna krwawienie, zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa ds. Trombozy i Hemostazy (ISTH).

† Klinicznie istotne krwawienia nie silne.

Łączna częstość zaprzestania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu ARISTOTLE wynosiła 1,8% przy stosowaniu apiksabanu i 2,6% przy stosowaniu weryfaryny.

Wyniki skuteczności w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak wskaźnik CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, stan funkcji nerek, wywiad udaru mózgu, przemijającego ataku niedokrwiennego oraz cukrzycy) były zgodne z pierwotnymi wynikami skuteczności dla ogólnej populacji badania.

Częstość występowania istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (w tym krwawienia z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz krwawienia z odbytu) wynosiła 0,76% rocznie przy stosowaniu apiksabanu i 0,86% rocznie przy stosowaniu weryfaryny.

Wskaźniki częstości silnych krwawień w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak wskaźnik CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, stan funkcji nerek, wywiad udaru mózgu, przemijającego ataku niedokrwiennego oraz cukrzycy) były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji.

Badanie AVERROES.

Ogółem w badaniu AVERROES zrandomizowano 5598 pacjentów, u których nie można było stosować leczenia antagonistami witaminy K. Uczestnicy badania zostali przydzieleni do grup leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (6,4%) w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)) lub kwasem acetylosalicylowym. Kwas acetylosalicylowy stosowano raz dziennie w dawce 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%). Dawkę ustalał badacz. Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,9 roku, średni wskaźnik CHADS2 – 2,0. 13,6% pacjentów miało w wywiadzie udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny.

Zazwyczaj do przyczyn niemożności stosowania terapii antagonistami witaminy K zaliczano: niemożność/niską prawdopodobieństwo osiągnięcia wymaganych poziomów międzynarodowego znormalizowanego stosunku w odpowiednim terminie (42,6%), odmowę pacjenta przed leczeniem antagonistami witaminy K (37,4%), wskaźnik CHADS2 = 1 oraz zalecenie lekarza nie stosować leczenia antagonistami witaminy K (21,3%), niemożność zapewnienia przestrzegania przez pacjenta instrukcji dotyczących stosowania antagonisty witaminy K (15%) oraz trudność/przewidywaną trudność nawiązania kontaktu z pacjentem w razie konieczności natychmiastowej zmiany dawkowania (11,7%).

Badanie AVERROES zostało zakończone przedwcześnie na rekomendację niezależnego Komitetu Monitorującego Dane ze względu na uzyskanie przekonujących dowodów na obniżenie częstości występowania udarów mózgu i embolii systemowych w połączeniu ze sprzyjającym profilem bezpieczeństwa leku.

Łączna częstość zaprzestania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu AVERROES wynosiła 1,5% przy stosowaniu apiksabanu i 1,3% przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego. W tym badaniu leczenie apiksabanem zapewniało statystycznie istotną przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego zapobiegania udarom mózgu (hemoragicznym, niedokrwiennym lub nieokreślonym) lub embolii systemowej (patrz tabela 5) w porównaniu ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego.

Tabela 5

Kluczowe wyniki skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu AVERROES

* Ocena przy użyciu strategii sekwencyjnej weryfikacji hipotez opracowanej w sposób umożliwiający kontrolę całkowitego błędu typu I w badaniu.

† Punkt końcowy wtórny.

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania krwawień dużych przy stosowaniu apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezastawkowym (MPN) z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub poddani przezskórnemu leczeniu wieńcowemu (PTCA)

W badaniu AUGUSTUS – otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu z czynnikiem 2 na 2 – zakwalifikowano 4614 pacjentów z MPN, którzy mieli OZW (43%) i/lub zostali poddani PTCA (56%). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe inhibitorem P2Y12 (clopidogrel: 90,3%), przepisywane zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Pacjentów do 14 dni po OZW i/lub PTCA randomizowano w celu otrzymania apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy dziennie (2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli pacjent spełniał dwa lub więcej kryteriów obniżenia dawki; 4,2% otrzymywało niższą dawkę) lub antagonisty witaminy K (AWK) oraz kwasu acetylosalicylowego (kwas ASA) (81 mg raz dziennie) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, 94% randomizowanych pacjentów miało wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a 47% pacjentów miało wynik > 3 w skali HAS-BLED. Dla pacjentów randomizowanych do otrzymywania AWK proporcja czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosiła 56%, przy czym 32% miało czas poniżej TTR, a 12% miało czas powyżej TTR.

Pierwotnym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwotnym punktem końcowym było krwawienie duże lub klinicznie istotne niezwiązane z krwawieniem według kryteriów ISTH. W grupie porównawczej apiksabanu i AWK pierwotny punkt końcowy – krwawienie duże lub klinicznie istotne niezwiązane z krwawieniem według kryteriów ISTH po 6 miesiącach – wystąpił u 241 (10,5%) i 332 (14,7%) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AWK (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82, dwustronny p<0,0001 dla nie-inferiorności oraz p< 0,0001 dla superiorności). Dla AWK dodatkowa analiza z wykorzystaniem podgrup TTR wykazała, że najwyższe częstości krwawień były związane z najniższym kwartylem TTR. Częstość krwawień była porównywalna przy porównywaniu stosowania apiksabanu z AWK w podgrupie z najwyższym kwartylem TTR.

Przy porównywaniu kwasu ASA z placebo pierwotny punkt końcowy – krwawienie duże lub niezwiązane z krwawieniem klinicznie istotne według kryteriów ISTH po 6 miesiącach – wystąpił u 367 (16,1%) i 204 (9,0%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo (HR = 1,88, 95% CI: 1,58, 2,23, dwustronny p<0,0001).

W szczególności u pacjentów leczonych apiksabanasem duże lub klinicznie istotne niezwiązane z krwawieniem krwawienie wystąpiło u 157 (13,7%) i 84 (7,4%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo. U pacjentów leczonych AWK duże lub klinicznie istotne niezwiązane z krwawieniem krwawienie wystąpiło u 208 (18,5%) i 122 (10,8%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo.

Inne efekty leczenia oceniano jako wtórny cel badania, z punktami końcowymi połączonymi.

Przy porównywaniu apiksabanu z AWK połączony punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – wystąpił u 541 (23,5%) i 632 (27,4%) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AWK. Połączony punkt końcowy – śmierć lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, zakrzep stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił u 170 (7,4%) i 182 (7,9%) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AWK.

Przy porównywaniu kwasu ASA z placebo połączony punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – wystąpił u 604 (26,2%) i 569 (24,7%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo. Połączony punkt końcowy – śmierć lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, zakrzep stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił u 163 (7,1%) i 189 (8,2%) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu ASA i placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji

EMANATE – otwarte, wieloośrodkowe badanie, w którym wzięło udział 1500 pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym (MPN), którzy nie przyjmowali leków przeciwpłytkowych lub leczyli się krócej niż 48 godzin i u których planowano kardiowersję.

Randomizację pacjentów przeprowadzono w stosunku 1:1 na grupy przyjmujące apiksaban lub heparynę i/lub antagonisty witaminy K w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Kardiowersję elektryczną i/lub farmakologiczną przeprowadzono po co najmniej 5 dawkach apiksabanu po 5 mg 2 razy dziennie (lub po 2,5 mg 2 razy dziennie u niektórych pacjentach)* lub co najmniej 2 godziny po dawce załadunkowej 10 mg (lub 5 mg dawki załadunkowej u niektórych pacjentów)*, jeśli konieczne było wcześniejsze przeprowadzenie kardiowersji (* patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W grupie leczenia apiksabanasem 342 pacjentów otrzymało dawkę załadunkową (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 otrzymało dawkę 5 mg).

W grupie leczenia apiksabanasem (n = 753) nie odnotowano przypadków udaru (0%), w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) zaobserwowano 6 (0,80%) przypadków udaru.

Śmiertelność z przyczyn wszystkich przyczyn zaobserwowano u 2 pacjentów (0,27%) w grupie leczenia apiksabanasem i u 1 pacjenta (0,13%) w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K. Nie zgłoszono przypadków embolii systemowej.

Przypadki krwawień dużych i klinicznie istotnych niezwiązanych z krwawieniem zaobserwowano u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów odpowiednio w grupie leczenia apiksabanasem w porównaniu z 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentami w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K.

Przeprowadzone badanie poszukiwawcze wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami leczenia apiksabanasem a heparyną i/lub antagonistami witaminy K podczas kardiowersji.

Leczenie ZTTP, leczenie PE i zapobieganie nawrotom ZTTP i PE (ZTTP/PE).

Program kliniczny (AMPLIFY: apiksaban w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną; AMPLIFY-EXT: apiksaban w porównaniu z placebo) został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w leczeniu ZTTP i/lub PE (AMPLIFY) oraz rozszerzonych możliwości leku w zapobieganiu nawrotom ZTTP i/lub PE po 6 – 12 miesiącach leczenia ZTTP i/lub PE za pomocą leków przeciwkrzepliwych (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, podwójnie ślepymi, międzynarodowymi badaniami równoległymi prowadzonymi wśród pacjentów z objawowym ZTTP proksymalnym lub objawową PE. Wszystkie główne punkty końcowe bezpieczeństwa i skuteczności oceniano przez niezależny komitet na podstawie zamaskowanych danych.

Badanie AMPLIFY.

W badaniu AMPLIFY 5395 pacjentów zostało randomizowanych do: grupy leczenia apiksabanasem doustnie po 10 mg 2 razy dziennie przez 7 dni, a następnie apiksabanasem doustnie po 5 mg 2 razy dziennie przez 6 miesięcy, grupy leczenia enoksaparyną po 1 mg/kg 2 razy dziennie podskórnie przez co najmniej 5 dni (do osiągnięcia INR ≥ 2) oraz grupy leczenia warfaryną (docelowy zakres INR 2,0 – 3,0) doustnie przez 6 miesięcy.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8% randomizowanych pacjentów wystąpiły niepowikłane zdarzenia ZTTP/PE.

U pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do grupy leczenia warfaryną, średni procent czasu w zakresie terapeutycznym INR (2,0 – 3,0) wynosił 60,9. Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania nawrotów objawowego ZTTP/PE lub zgonów związanych z ZTTP/PE przy różnych wartościach średniego czasu terapeutycznego okna INR. Dla najwyższego kwartyla względem średniej wartości stosunek ryzyka dla apiksabanu i enoksaparyny/warfaryny wynosił 0,79 (95% CI 0,39; 1,61).

W tym badaniu wykazano, że apiksaban nie ustępuje enoksaparynie/warfarynie pod względem połączonego pierwotnego punktu końcowego klasyfikowanego nawrotu objawowego ZTTP/PE (ZTTP lub PE bez skutku śmiertelnego) lub skutku śmiertelnego związanego z ZTTP/PE.

Skuteczność apiksabanu podczas wstępnego cyklu leczenia ZTTP/PE była porównywalna u pacjentów, którzy otrzymywali lek w celu leczenia PE [względne ryzyko 0,9; 95% CI (0,5, 1,6)] oraz ZTTP [względne ryzyko 0,8; 95% CI (0,5, 1,3)]. Skuteczność w różnych podgrupach, w tym sklasyfikowanych według wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), funkcji nerek, wielkości wskaźnika PE, lokalizacji skrzepliny ZTTP, a także wcześniejszego stosowania heparyny dożylnej, była ogólnie podobna.

Głównym pierwotnym punktem końcowym analizy bezpieczeństwa było krwawienie. W tym badaniu apiksaban wykazał istotne statystycznie korzyści w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwotnego punktu końcowego bezpieczeństwa [względne ryzyko 0,31, 95% CI (0,17, 0,55), wartość p <0,0001] (patrz tabela 6).

Tabela 6

Wyniki analizy krwawień w badaniu AMPLIFY

Znaczące krwawienia i KWNK (klinicznie ważna niegroźna krwawka) w dowolnym miejscu anatomicznym były zazwyczaj niższe w grupie z użyciem apyksabanu w porównaniu z grupą z enoksaparyną/warfaryną. Znaczące krwawienia przewodu pokarmowego sklasyfikowane według systemu ISTH wystąpiły u 6 pacjentów (0,2%), którym podawano apyksabana, oraz u 17 pacjentów (0,6%), którzy przyjmowali enoksaparynę/warfarynę.

Badanie AMPLIFY-EXT.

W badaniu AMPLIFY-EXT 2482 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia apyksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie doustnie, do grupy leczenia apyksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie doustnie lub do grupy leczenia placebo przez okres 12 miesięcy po zakończeniu wstępnego leczenia przeciwkrzepliwego trwającego 6–12 miesięcy. Spośród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło wcześniej w badaniu AMPLIFY przed przejściem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek pacjentów wynosił 56,7 roku, a u 91,7% pacjentów stwierdzono niepowikłane zdarzenia ŻT.

W tym badaniu obie dawki apyksabanu wykazały istotne statystycznie korzyści w porównaniu z placebo pod względem pierwotnego punktu końcowego obejmującego przewlekłe nawracające ŻT (ZTŻ lub TEP bez skutku śmiertelnego) lub śmierć z dowolnej przyczyny (patrz tabela 7).

Tabela 7

Wyniki oceny skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

¥ Wartość p <0,0001.

* W przypadku pacjentów, u których zaobserwowano więcej niż jedno zjawisko będące częścią złożonego punktu końcowego, w raporcie odnotowywano tylko pierwsze zjawisko (na przykład, jeśli u uczestnika badania najpierw zaobserwowano TVG, a następnie PTE, w raporcie uwzględniono tylko TVG).

† U niektórych osób mogło wystąpić więcej niż jedno zjawisko, które mogły być uwzględnione w obu klasyfikacjach.

Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotowi ZT była stabilna w różnych podgrupach, w tym w podgrupach sklasyfikowanych według takich cech jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała i funkcja nerek.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawienie w okresie leczenia. W tym badaniu częstość istotnych krwawień dla obu dawek apiksabanu nie różniła się istotnie statystycznie od placebo. Nie stwierdzono istotnej różnicy statystycznej w częstości występowania istotnych, nieistotnych krwawień, krwawień niezależnych od zgonu oraz wszystkich krwawień między grupami przyjmującymi apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę a grupą placebo.

Krwawienie przewodu pokarmowego sklasyfikowane zgodnie z systemem ISTH zaobserwowano u 1 (0,1%) pacjenta przyjmującego apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie zaobserwowano u żadnego pacjenta przyjmującego apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę oraz odnotowano u 1 pacjenta (0,1%) przyjmującego placebo.

Stosowanie u pacjentów pediatrycznych

Obecnie nie ma zatwierdzonych wskazań pediatrycznych (patrz sekcja „Dzieci”).

Profilaktyka ZT u pacjentów pediatrycznych z ostrym białaczkiem limfoblastycznym lub limfomą limfoblastyczną (ALL, LL)

W badaniu PREVAPIX-ALL 512 pacjentów w wieku ≥ 1 do < 18 lat, u których niedawno zdiagnozowano ALL lub LL i którzy otrzymywali indukcyjną chemioterapię, w tym lewamidazę podawaną za pośrednictwem wenflonu, podzielono w stosunku 1:1 na prowadzenie otwartej terapii tromboprewencyjnej z apiksabanem lub standardowej terapii (bez antykoagulacji systemowej). Apiksaban stosowano w stałej dawce zależnej od masy ciała pacjenta, zaprojektowanej tak, aby osiągnąć ekspozycję porównywalną do ekspozycji u dorosłych przyjmujących 2,5 mg leku dwa razy na dobę (patrz tabela 8). Apiksaban stosowano w postaci tabletek 2,5 mg i 0,5 mg lub roztworu do doustnego stosowania 0,4 mg/ml. Średnia długość ekspozycji w grupie apiksabanu wyniosła 25 dni.

Tabela 8

Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była kombinacja potwierdzonych przypadków objawowego i bezobjawowego nieśmiertelnego zakrzepicy żył głębokich, zakrzepicy tętnicy płucnej, zakrzepicy zatok mózgowych oraz zgonu związanego z zakrzepicą żylną. Częstość występowania pierwotnego punktu końcowego skuteczności wyniosła 31 (12,1 %) w grupie apyksabanu w porównaniu do 45 (17,6 %) w grupie leczenia standardowego. Względne zmniejszenie ryzyka nie osiągnęło istotności statystycznej.

Punkty końcowe bezpieczeństwa oceniano zgodnie z kryteriami ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo Trombozy i Hemostazy). Głównym punktem końcowym bezpieczeństwa – dużym krwawieniem – objęto 0,8 % pacjentów w obu grupach leczenia. Klinicznie istotne krwawienia niezbyt nasilone (KINN) wystąpiły u 11 pacjentów (4,3 %) w grupie apyksabanu i u 3 pacjentów (1,2 %) w grupie leczenia standardowego. Najczęstszymi KINN, które wpłynęły na różnicę w leczeniu, były nosowe krwawienia o lekkim do umiarkowanego nasilenia. Niewielkie krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów w grupie apyksabanu (14,5 %) oraz u 20 pacjentów (7,8 %) w grupie leczenia standardowego.

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (TE) u dzieci z wadami wrodzonymi lub nabytymi serca

SAXOPHONE to randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie porównawcze w stosunku 2:1, w którym wzięli udział pacjenci w wieku od 28. dnia życia do 18. roku życia z wadami wrodzonymi lub nabytymi serca wymagającymi zastosowania leków przeciwpłytkowych. Pacjenci otrzymywali apyksaban lub standardową profilaktykę przeciwzakrzepową za pomocą antagonisty witaminy K lub heparyny o niskiej masie cząsteczkowej. Apyksaban stosowano w trybie dawkowania stałego, zależnego od masy ciała pacjenta, zaprojektowanego tak, aby osiągnąć ekspozycję porównywalną do tej obserwowanej u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg leku dwa razy dziennie (patrz tabela 9). Apyksaban stosowano w postaci leku: tabletek 5 mg, 0,5 mg lub roztworu do doustnego stosowania 0,4 mg/ml. Średnia długość ekspozycji w grupie apyksabanu wyniosła 331 dni.

Tabela 9

Dawkowanie apyksabanu w badaniu SAXOPHONE

Pierwotny punkt końcowy bezpieczeństwa, łączna liczba krwawień zdefiniowanych jako ciężkie i KWNK według ISTH, wystąpiła u 1 (0,8 %) z 126 pacjentów w grupie apyksabanu i u 3 (4,8 %) z 62 pacjentów w grupie standardowego leczenia. Wtórnymi punktami końcowymi bezpieczeństwa, takimi jak potwierdzona duża krwawa, KWNK oraz wszystkie przypadki krwawień, odnotowano podobne częstości w obu grupach leczenia. Wtórny punkt końcowy bezpieczeństwa – przerwanie leczenia z powodu działania niepożąganego, nietolerancji lub krwawienia – odnotowano u 7 (5,6 %) pacjentów w grupie apyksabanu i u 1 (1,6 %) pacjenta w grupie standardowego leczenia. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie wystąpiły przypadki zatorowości zakrzepowej. W żadnej z grup leczenia nie odnotowano przypadków śmiertelnych.

Badanie to zostało zaprojektowane prospektywnie w celu opisania skuteczności i bezpieczeństwa ze względu na oczekiwanie niskiej częstości TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niską częstość występowania TE w tym badaniu nie udało się ostatecznie ocenić stosunku korzyści do ryzyka.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania leku Eliquis w leczeniu zatorowości żylnej z udziałem pacjentów jednej lub kilku podgrup dziecięcych (informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Absolutna biodostępność apyksabanu po podaniu dawek do 10 mg włącznie wynosi około 50%. Apyksaban jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 3–4 godzinach po podaniu tabletki. Spożycie pokarmu nie wpływa na AUC ani Cmax apyksabanu po podaniu dawki 10 mg. Apyksaban można przyjmować z posiłkiem lub bez.

Po doustnym podaniu dawek nieprzekraczających 10 mg farmakokinetyka apyksabanu wykazuje charakter liniowy z dawkową proporcjonalnością wzrostu ekspozycji. W dawkach ≥ 25 mg apyksaban charakteryzuje się wchłanianiem ograniczonym rozpuszczalnością oraz obniżoną biodostępnością. Parametry ekspozycji na apyksaban cechuje niska lub umiarkowana zmienność, co odzwierciedla wewnętrzną zmienność u jednego uczestnika w granicach około 20% współczynnika zmienności (CV) oraz zmienność między uczestnikami w granicach około 30% CV.

Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg zawieszonych w 30 ml wody, ekspozycja była porównywalna z ekspozycją po doustnym podaniu 2 całych tabletek po 5 mg. Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg z 30 g puree jabłkowego, wartości Cmax i AUC były niższe odpowiednio o 20 % i 16 % w porównaniu z podaniem 2 całych tabletek po 5 mg.

Obniżenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozdrobnionej tabletki apyksabanu 5 mg zawieszonej w 60 ml 5% roztworu glukozy i podanej przez sondę nosowo-żołądkową, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych u zdrowych ochotników, którym doustnie podawano jedną tabletkę apyksabanu 5 mg.

Ze względu na przewidywalny profil farmakokinetyczny apyksabanu, zależny proporcjonalnie od dawki, wyniki przeprowadzonych badań biodostępności są stosowane do niższych dawek apyksabanu.

Rozkład.

Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi wynosi około 87%. Objętość rozkładu wynosi około 21 litrów.

Biodegradacja i wydalanie.

Apyksaban jest wydalany z organizmu kilkoma drogami. Około 25% podanej dawki apyksabanu wydalone jest w postaci metabolitów, przy czym większość metabolitów wydalała się z kałem. Klirens nerkowy apyksabanu stanowi około 27% całkowitego klirensu. W badaniach klinicznych i dokończynowych zaobserwowano dodatkową rolę żółciowego i bezpośredniego jelitowego wydalania leku.

Całkowity klirens apyksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania wynosi około 12 godzin.

Główne drogi biotransformacji to O-demetylacja i hydroksylacja jądra 3-okso-piperdyny. Metabolizm apyksabanu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP3A4/5. Niewielką rolę w metabolizmie leku odgrywają CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2J2. W osoczu krwi człowieka niezmieniony apyksaban jest główną obecną związką związaną z tym lekiem. W osoczu krwi nie występują krążące aktywne metabolity leku. Apyksaban jest substratem białek transportowych, P-gp oraz białka oporności raka piersi.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym (ponad 65 lat) zaobserwowano wyższe stężenie leku w osoczu krwi w porównaniu z młodszych pacjentami; średnie wartości AUC u pacjentów w wieku podeszłym były wyższe o około 32%, bez zmiany Cmax.

Zaburzenia funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływały na szczytowe stężenie apyksabanu. Ocena klirensu kreatyniny wykazała, że wzrost ekspozycji na apyksaban koreluje ze spadkiem funkcji nerek. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek stężenie apyksabanu w osoczu w porównaniu z osobami o normalnym klirensie kreatyniny wzrosło odpowiednio o 16%, 29% i 44%. Zaburzenia funkcji nerek nie miały istotnego wpływu na związek między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a nasileniem inhibicji czynnika Xa.

Zaburzenia funkcji wątroby.

W badaniu, w którym 8 uczestników z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha z indeksem 5 (n = 6) i 6 (n = 2)) oraz 8 uczestników z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha z indeksem 7 (n = 6) i 8 (n = 2)) porównywano z 16 zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, farmakokinetyka i farmakodynamika pojedynczej dawki apyksabanu (5 mg) nie zmieniały się w przypadku zaburzeń funkcji wątroby. Zmiany aktywności inhibicji czynnika Xa oraz zmiany międzynarodowego znormalizowanego stosunku były porównywalne u zdrowych ochotników i u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Płeć.

Poziom ekspozycji na apyksaban u kobiet był o około 18% wyższy niż u mężczyzn.

Pochodzenie etniczne i przynależność rasowa.

Wyniki badań fazy I wskazują na brak istotnej różnicy w parametrach farmakokinetyki apyksabanu u przedstawicieli rasy europejskiej, mongolskiej i negroidalnej. Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej u pacjentów przyjmujących apyksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wynikami badań fazy I.

Masa ciała.

Porównując ekspozycję na apyksaban u osób o różnej masie ciała, przy masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja była obniżona o około 30% w porównaniu z osobami o normalnej masie ciała (65–85 kg), natomiast przy masie ciała poniżej 50 kg obserwowano wzrost ekspozycji o około 30%.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny.

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (FK/FD) pomiędzy stężeniem apyksabanu w osoczu a niektórymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (aktywność inhibicji czynnika Xa, PT, APTT, aPTT) oceniano po podaniu różnych dawek apyksabanu w szerokim zakresie od 0,5 do 50 mg. Zależność między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a aktywnością inhibicji czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Stosunki parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych u pacjentów przyjmujących apyksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wartościami u zdrowych ochotników.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka zatorowości żył bierczowych u dorosłych pacjentów po zaplanowanej operacji endoprotezoplastyki stawu kolanowego lub biodrowego.

Profilaktyka udarów mózgu i embolii systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych, u których występuje jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak wcześniejszy udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne, wiek ≥75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, objawowa niewydolność serca (klasa II lub wyższa według klasyfikacji New York Heart Association).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych (informacja dotycząca pacjentów z ZTP i niestabilnością hemodynamiczną znajduje się w sekcji „Szczególne wskazania stosowania”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Klinicznie istotne krwawienie aktywne.

Choroby wątroby powodujące zaburzenia krzepnięcia i klinicznie istotne ryzyko krwawienia.

Stan lub choroba towarzyszące znacznemu ryzyku silnego krwawienia (np. obecna lub niedawno przebyta choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, świeże urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przeprowadzone operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub zabiegi okulistyczne, niedawne krwawienie do wnętrza czaszki, rozpoznane lub podejrzewane rozszerzenie żył przełyku, malformacje naczyniowe, aneurysmy, wyraźne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzczaszkowe wady naczyniowe).

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwkrzepnych, takich jak heparyna nieryzowa, heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itd.), pochodne heparyny (fondaparyna) lub doustne leki przeciwkrzepne (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran itd.), z wyjątkiem specyficznych przypadków zmiany terapii przeciwkrzepnej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”): podawanie heparyny nieryzowej w dawkach koniecznych do utrzymania przepływu przez cewnik dożylny lub tętniczy albo podawanie heparyny nieryzowej podczas ablacji kateterowej w leczeniu migotania przedsionków (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ketokonazolu (400 mg raz dziennie), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego wzrostu średniej AUC i 1,6-krotnego wzrostu średniej Cmax apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących leczenie systemowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azole przeciwpłaskienicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Oczekuje się, że substancje czynne nie uznawane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. amiodaron, klaritromycyna, dyltiazem, fluwokonazol, naproksen, chinidyna, werapamil) będą mniej intensywnie zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby korygowania dawki apiksabanu przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp. Na przykład dyltiazem (w dawce 360 mg raz dziennie), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, powodował 1,4-krotny wzrost średniej AUC i 1,3-krotny wzrost średniej Cmax apiksabanu. Naproksen (dawka pojedyncza 500 mg) jest inhibitorem P-gp, ale nie wpływa na CYP3A4. Ten lek powodował 1,5-krotny wzrost średniej AUC i 1,6-krotny wzrost średniej Cmax apiksabanu. Klaritromycyna (500 mg, dwa razy dziennie), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, powodowała odpowiednio 1,6-krotny i 1,3-krotny wzrost średniej AUC i Cmax apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny (silny induktor CYP3A4 i P-gp) prowadziło do zmniejszenia średniej AUC i Cmax apiksabanu o około 54% i 42% odpowiednio. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi lekami indukującymi CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty zielonego jasnotu) może również prowadzić do obniżenia stężenia apiksabanu we krwi. Korygowania dawki apiksabanu nie wymaga się przy jednoczesnym stosowaniu z tymi lekami. Jednakże w celu zapobiegania ZŻT podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, zapobiegania udarom mózgu i embolii systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych (MPN) oraz zapobiegania nawrotom ZŻG i ZTP, apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów jednoczesnie leczonych silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZTP u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, ponieważ jego skuteczność może być osłabiona (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Antykoagulants, inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny (SNRI) i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID).

Ze względu na zwiększające się ryzyko krwawienia jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych leków przeciwkrzepnych jest przeciwwskazane, z wyjątkiem konkretnych sytuacji zmiany terapii przeciwkrzepnej, gdy heparyna nieryzowa jest podawana w dawkach koniecznych do utrzymania przepływu przez cewnik dożylny lub tętniczy, albo heparyna nieryzowa jest podawana podczas ablacji kateterowej w leczeniu migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (dawka pojedyncza 40 mg) i apiksabanu (dawka pojedyncza 5 mg) zaobserwowano addytywny efekt na aktywność czynnika anty-Xa.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego (325 mg raz dziennie) nie wywołało istotnych farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z klopidogrelem (75 mg raz dziennie) lub z kombinacją 75 mg klopidogrelu i 162 mg kwasu acetylosalicylowego raz dziennie, lub z prasugrelem (dawka początkowa – 60 mg, kolejna dawka – 10 mg raz dziennie) w badaniach fazy I nie wykazało istotnego wydłużenia modelowego czasu krwawienia ani dodatkowego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu z zastosowaniem leków przeciwagregacyjnych bez apiksabanu. Zmiany czasów krzepnięcia (PT, INR i aPTT) były zgodne z efektem apiksabanu stosowanego jako monoterapia.

Naproksen (500 mg), który jest inhibitorem P-gp, powodował 1,5-krotny wzrost średniej AUC i 1,6-krotny wzrost średniej Cmax apiksabanu. Apiksaban powodował odpowiednie zwiększenie wskaźników krzepnięcia. Jednoczesne stosowanie naproksenu i apiksabanu nie zmieniało działania naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną wpływem kwasu arachidonowego i nie prowadziło do klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Pomimo tego u niektórych osób może wystąpić bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna na jednoczesne podanie leków przeciwagregacyjnych i apiksabanu. Apiksaban należy stosować z ostrożnością w połączeniu z SSRI/SNRI, NSAID, kwasem acetylosalicylowym i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipyrydamolem, dekstranem lub sulfineprazolem) lub lekami trombolytycznymi. Ponieważ te leki zwiększają ryzyko krwawienia, ich jednoczesne stosowanie z apiksabanem nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Inne leki współistniejące.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z atenololem lub famotydyną nie wykazywało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu i 100 mg atenololu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po kolejnym jednoczesnym podaniu obu leków średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były niższe o 15% i 18% odpowiednio w porównaniu z monoterapią. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie wpływało na wartości AUC ani Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne leki.

Badania in vitro wykazały brak hamującego wpływu apiksabanu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) oraz słaby wpływ hamujący na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) w stężeniach znacznie przekraczających stężenia szczytowe w osoczu pacjentów. Apiksaban w stężeniach do 20 µmol/l nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. Dlatego uważa się, że apiksaban nie będzie wpływał na klirens metaboliczny współistniejących leków, których metabolizm zależy od tych enzymów. Apiksaban nie hamuje w istotny sposób aktywności P-gp.

Jak opisano poniżej, badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że apiksaban nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki derywaty, naproksenu ani atenololu.

Derywata. Jednoczesne stosowanie apiksabanu (20 mg raz dziennie) i derywaty, która jest substratem P-gp (0,25 mg raz dziennie), nie zmieniało AUC ani Cmax derywaty. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów zależnego od P-gp.

Naproksen. Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego NSAID naproksenu (500 mg) nie wpływało na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol. Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego beta-blokera atenololu (100 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywny.

Stosowanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Szczególne środki ostrożności.

Ryzyko krwawienia.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci przyjmujący apiksaban wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. Lek należy stosować ostrożnie w stanach towarzyszących zwiększonym ryzyku krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz sekcja „Efekty niepożądane” oraz „Przedawkowanie”).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o poziomie ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), może zostać zastosowana ilościowa metoda oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom® (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Istnieje lek neutralizujący działanie inhibitora czynnika Xa.

Instrukcję dla pacjenta dotyczącego stosowania leku Eliquis można znaleźć pod adresem www.pfizer.ua/node/2196.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi.

Ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie pacjentów innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie apiksabanu jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci jednocześnie przyjmują inhibitory SSZI lub SSZIN, lub NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy.

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi z apiksabanem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dla pacjentów z migotaniem przedsionków i stanami wymagającymi monoterapii lub podwójnej terapii przeciwzakrzepowej należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko przed rozpoczęciem łączenia tej terapii z apiksabanem.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zwiększało ryzyko ciężkiego krwawienia związanego z leczeniem apiksabanem – z 1,8% rocznie do 3,4% rocznie, a ryzyko związane z warfaryną – z 2,7% rocznie do 4,6% rocznie. W tym badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie podwójnej terapii przeciwzakrzepowej było ograniczone (2,1%) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków i/lub takich, którzy poddawali się interwencji wieńcowej z planowanym okresem leczenia inhibitorem P2Y12, z lub bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (apiksaban lub antagonist witaminy K (AWK)) przez 6 miesięcy. Jednoczesne przyjmowanie ASA u pacjentów otrzymujących apiksaban zwiększało ryzyko krwawienia masowego lub nie masowego, ale klinicznie istotnego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy (ISTH) o 16,4–33,1% rocznie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem po przebytym ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, którzy mieli jednocześnie wiele chorób współistniejących kardiologicznych i niekardiologicznych oraz otrzymywali kwas acetylosalicylowy lub kombinację kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu, stosowanie apiksabanu wiązało się ze znacznym wzrostem ryzyka ciężkich krwawień według klasyfikacji ISTH – 5,13% rocznie w porównaniu z grupą placebo, w której ryzyko wynosiło 2,04% rocznie.

Stosowanie leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego.

Doświadczenie w stosowaniu leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z zastawką serca sztuczną.

Bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu nie były badane u pacjentów z zastawką serca sztuczną, z lub bez migotania przedsionków. Dlatego stosowanie apiksabanu w tym przypadku nie jest zalecane.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym.

Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim, w tym apiksaban, nie są zalecane pacjentom z historią zakrzepicy, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów pozytywnych pod względem trzech czynników (antykoagulant watałkowy, przeciwciała przeciwko kardiolipinie i beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o działaniu bezpośrednim może wiązać się ze zwiększeniem częstości nawrotowych zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne.

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 48 godzin przed planowaną operacją lub procedurą inwazyjną z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, w których nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnych krwawień, oraz procedur, w których ryzyko krwawienia jest nieakceptowalne.

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 24 godziny przed planowaną operacją lub procedurą inwazyjną z niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienia są przewidywane jako niewielkie objętościowo, niegroźne dla tej lokalizacji lub łatwo kontrolowane.

Jeśli operacji lub procedury inwazyjnej nie można odłożyć, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i stopień pilności zabiegu.

Leczenie apiksabanem należy wznowić jak najszybciej po zabiegu chirurgicznym lub procedurze inwazyjnej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i podjęto odpowiednie środki zapewniające hemostazę (w przypadku kardiowersji patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentom poddawanym ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków nie trzeba przerywać leczenia apiksabanem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przerwanie leczenia lekiem.

Przerywanie leczenia lekami przeciwzakrzepowymi (w tym apiksabanem) z powodu aktywnego krwawienia, planowanej operacji lub procedur inwazyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia zakrzepicy u pacjentów. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli leczenie apiksabanem musi być tymczasowo przerwane (z dowolnego powodu), należy jak najszybciej wznowić przyjmowanie leku.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/epiduralne lub punkcja.

Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-embolicznym, którzy poddawani są znieczuleniu neuroaksjalnemu (podpajęczynówkowemu lub epiduralnemu) lub punkcji podpajęczynówkowej lub epiduralnej, mają zwiększone ryzyko powstania krwiaka podpajęczynówkowego lub epiduralnego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko może zwiększać się w wyniku stosowania stałych cewników w okresie pooperacyjnym lub jednoczesnego stosowania leków wpływających na krzepnięcie krwi. Stały cewnik epiduralny lub podpajęczynówkowy należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko może również wzrastać w wyniku traumatycznej lub wielokrotnej punkcji epiduralnej lub podpajęczynówkowej. Konieczna jest ciągła kontrola stanu pacjentów pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń neurologicznych, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i leczenie. Przed zabiegiem neuroaksjalnym lekarz powinien rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko dla pacjentów otrzymujących lub będących do otrzymania leków przeciwzakrzepowych w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z trwałymi cewnikiem podpajęczynówkowym lub epiduralnym. W razie potrzeby takiego stosowania leku, należy na podstawie danych farmakokinetycznych zachować odstęp między ostatnim przyjęciem apiksabanu a usunięciem cewnika wynoszący 20–30 godzin (czyli dwa razy dłuższy niż okres półtrwania). Ponadto przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę apiksabanu. Następną dawkę leku można podać nie wcześniej niż 5 godzin po usunięciu cewnika. Jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z blokadą neuroaksjalną jest ograniczone. Dlatego stosowanie apiksabanu tym pacjentom wymaga szczególnej ostrożności.

Pacjenci z TEP i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu jako alternatywy dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zakrzepowo-embolicznym zapaleniem tętnicy płucnej (TEP) i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą mieć zwiększone ryzyko zarówno żylnej tromboembolii, jak i krwawienia. Gdy rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZTG lub TEP u chorych na nowotwory, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Niektóre dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu we krwi jest podwyższone u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może zwiększać ryzyko krwawienia. W celu zapobiegania żylnej tromboembolii (ŻTE) podczas planowanej operacji endoprotezowania stawu biodrowego lub kolanowego (ŻTEp), w leczeniu ZTG, leczeniu TEP oraz zapobieganiu nawrotom ZTG i TEP (ŻTEl) apiksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

W celu zapobiegania udarowi i embolii systemowej u pacjentów z NFZ, u których występuje ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub stężenie kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania”).

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z kliresem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apiksaban nie jest zalecany tej grupie pacjentów (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Z wiekiem może wzrastać ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Apiksaban w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w leczeniu pacjentów w wieku podeszłym należy stosować ostrożnie ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała.

Obniżona masa ciała (< 60 kg) zwiększa ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi koagulopatii i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Lek należy stosować ostrożnie w leczeniu pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A lub B według Childa-Pugh) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza/ asparaginianaminotransferaza (ALT/AST) przekraczające normę więcej niż 2-krotnie) lub ogólnym bilirubiną wyższym niż górna granica normy o 1,5 lub więcej razy, nie dopuszczano do badań klinicznych. Dlatego apiksaban należy stosować ostrożnie w leczeniu tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Interakcje z inhibitorami zarówno cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jak i białka P-glikoproteiny (P-gp).

Nie zaleca się przepisywania apiksabanu pacjentom, którzy otrzymują leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te leki mogą zwiększyć ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) lub nawet więcej, jeśli występują dodatkowe czynniki zwiększające ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenie funkcji nerek).

Interakcje z lekami, które są jednocześnie induktorami CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i silnych leków indukujących CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital lub preparaty z zioła św. Jana) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie apiksabanu i silnych induktorów CYP3A4 i P-gp zmniejszało skuteczność antykoagulanta i zwiększało ryzyko krwawienia w porównaniu z monoterapią apiksabanem.

Dla pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, należy stosować następujące zalecenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”):

• apiksaban należy stosować ostrożnie w zapobieganiu ŻTE podczas planowanej operacji endoprotezowania stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi i embolii systemowej u pacjentów z NFZ oraz w zapobieganiu nawrotom ZTG i TEP;
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZTG i TEP, ponieważ jego skuteczność może być naruszona.

Leczenie chirurgiczne złamania kości udowej.

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu u pacjentów poddawanych leczeniu chirurgicznemu złamania kości udowej. W związku z tym stosowanie leku tym pacjentom nie jest zalecane.

Wskaźniki laboratoryjne.

Wyniki badań krzepnięcia krwi (np. czas protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) i aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT)) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami ze względu na mechanizm działania apiksabanu. Zmiany obserwowane w wynikach tych badań przy stosowaniu dawek terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmienne (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Informacja o substancjach pomocniczych.

Eliquis zawiera laktozę. Ten lek nie powinien być stosowany przez pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitą niedostatecznością laktozy lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy i galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu z mlekiem. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/odrzuceniu leczenia apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

Wpływ na funkcję rozrodczą. Badania na zwierzętach, którym podawano bezpośrednio apiksaban, nie wykazały wpływu tego leku na płodność.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Eliquis nie wpływa lub prawie nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Lek stosuje się doustnie. Apixan należy przyjmować, popijając wodą, niezależnie od posiłku.

Dla pacjentów, którzy nie mogą połknąć całości tabletek, tabletki leku Eliquis mogą być rozdrobnione i zawieszone w wodzie, 5% roztworze glukozy w wodzie lub w soku jabłkowym, a także można je zmieszać z puree jabłkowym; następnie lek należy natychmiast podać doustnie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletki leku Eliquis mogą również być rozdrobnione i zawieszone w 60 ml wody lub 5% roztworze glukozy w wodzie i bezpośrednio podane przez sondę nosowo-żołądkową (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Lek Eliquis w postaci tabletek po rozdrobnieniu jest stabilny w wodzie, 5% roztworze glukozy w wodzie, soku jabłkowym lub puree jabłkowym przez okres do 4 godzin.

Dawkowanie.

Profilaktyka zatorowości żylnej w przypadku planowanej operacji endoprotezy stawu kolanowego lub biodrowego.

Zalecana dawka leku Eliquis wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy dziennie. Pierwszą dawkę należy przyjąć 12–24 godziny po zabiegu.

Wybierając moment pierwszego podania leku w ramach tego okna czasowego, lekarze powinni wziąć pod uwagę potencjalną korzyść z wcześniejszego rozpoczęcia podawania leków przeciwzakrzepowych w celu zapobiegania zatorowości żylnej oraz potencjalne ryzyko wystąpienia krwawienia popołożeniowego.

Dla pacjentów, którzy przeszli operację wymiany stawu biodrowego, zalecana długość leczenia wynosi 32–38 dni, a dla pacjentów, którzy przeszli operację wymiany stawu kolanowego – 10–14 dni.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowego.

Zalecana dawka leku Eliquis wynosi 5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Obniżenie dawki.

Dla pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowego i co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), zalecana dawka leku Eliquis wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Leczenie należy prowadzić przez dłuższy czas.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatoru tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP.

Zalecana dawka leku Eliquis w leczeniu ZŻG i ZTP wynosi 10 mg doustnie dwa razy dziennie przez pierwsze 7 dni. Następnie lek stosuje się w dawce 5 mg doustnie dwa razy dziennie. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi, krótkotrwała długość leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinna uwzględniać czynniki ryzyka o charakterze przejściowym (np. niedawna interwencja chirurgiczna, uraz, unieruchomienie).

Zalecana dawka leku Eliquis w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy dziennie. Jeżeli pacjentowi wskazane jest zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP, dawkę 2,5 mg dwa razy dziennie należy zaczynać stosować po zakończeniu 6-miesięcznego cyklu leczenia lekiem Eliquis w dawce 5 mg dwa razy dziennie lub cyklu leczenia innym lekiem przeciwzakrzepowym, jak wskazano w tabeli 10 (patrz także „Farmakodynamika”).

Tabela 10

Zalecenia dotyczące dawkowania (WTEl)

Długość ogólnego cyklu leczenia należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści terapeutycznych i ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pominięcie dawki.

Jeśli pominięto przyjmowanie leku, pacjent powinien natychmiast przyjąć Eliquis i kontynuować leczenie w zwykłym trybie dwukrotnie dziennie.

Zamiana leków.

Przejście z leczenia antykoagulantami dożylnymi na leczenie aptyksabanem (i odwrotnie) można przeprowadzić w momencie przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”). Nie należy stosować tych leków jednocześnie.

Przejście z leczenia antagonistami witaminy K na leczenie lekiem Eliquis.

Podczas przejścia pacjentów z terapii antagonistami witaminy K na leczenie lekiem Eliquis należy przerwać stosowanie warkaryny lub innego antagonisty witaminy K i rozpocząć leczenie lekiem Eliquis, gdy międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) będą niższe niż 2,0.

Przejście z leczenia lekiem Eliquis na leczenie antagonistami witaminy K.

Podczas przejścia pacjentów z leczenia lekiem Eliquis na leczenie antagonistem witaminy K należy kontynuować przyjmowanie Eliquis co najmniej przez 2 dni po rozpoczęciu podawania antagonisty witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego przyjmowania aptyksabanu i antagonisty witaminy K należy określić międzynarodowe znormalizowane stosunki przed przyjęciem kolejnej dawki Eliquis. Leczenie połączone Eliquisem i antagonistem witaminy K należy kontynuować, aż międzynarodowe znormalizowane stosunki osiągną poziom ≥ 2,0.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Profilaktyka zakrzepicy żylnej podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczenie zakrzepowego zapalenia żył głębokich (ZŻG) i tętnicy płucnej (TEP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i TEP u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niekłapowa migotliwość przedsionków: nie wymaga dostosowania dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek.

Dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek zalecane są następujące postępowanie:

• w profilaktyce zakrzepicy żylnej (ZKŻ) podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ZKŻp), w leczeniu ZŻG, leczeniu TEP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub TEP (ZKŻl) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”);
• w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niekłapową migotliwością przedsionków (NMP) i stężeniu kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg należy stosować niższą dawkę aptyksabanu, jak opisano powyżej. W przypadku braku innych kryteriów obniżenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaleca się poniższe postępowanie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”):

• w profilaktyce zakrzepicy żylnej (ZKŻ) podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ZKŻp), w leczeniu ZŻG, leczeniu TEP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub TEP (ZKŻl) aptyksaban należy stosować ostrożnie;
• w profilaktyce udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z niekłapową migotliwością przedsionków (NMP) należy stosować niższą dawkę aptyksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu aptyksabanu u pacjentów z klirencem kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego aptyksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby.

Eliquis jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, które towarzyszą koagulopatii i klinicznie istotnemu ryzyku krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Eliquis należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha); tacy pacjenci nie wymagają dostosowania dawki leku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (ALT/AST przekraczające górny limit normy (GLN) więcej niż 2 razy) lub bilirubiny całkowitej (przekraczającej GLN 1,5 razy lub więcej) nie dopuszczano do udziału w badaniach klinicznych. Dlatego Eliquis należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia aptyksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Masa ciała.

Profilaktyka zakrzepicy żylnej podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczenie zakrzepowego zapalenia żył głębokich (ZŻG) i tętnicy płucnej (TEP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i TEP u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niekłapowa migotliwość przedsionków: nie wymaga dostosowania dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci poddawani ablacji katheterowej.

Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie aptyksabanu podczas ablacji katheterowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Pacjenci poddawani kardiowersji.

Pacjenci z NMP, którzy wymagają kardiowersji, mogą rozpocząć lub kontynuować przyjmowanie aptyksabanu.

U pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych, należy wykluczyć obecność skrzepliny w lewym przedsionku metodami wizualizacji (np. echokardiografia przezprzełykowa (TEE) lub tomografia komputerowa (TK)) przed kardiowersją zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie aptyksabanem należy podać 5 mg leku dwa razy dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek) przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyższe podsekcje „Obniżenie dawki” i „Upośledzenie funkcji nerek”), dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg aptyksabanu dwa razy dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek).

Jeśli konieczna jest kardiowersja, należy podać dawkę ładunkową 10 mg przed przyjęciem 5 dawek aptyksabanu, a następnie podawać 5 mg dwa razy dziennie. Dawkę należy zmniejszyć do dawki ładunkowej 5 mg, a następnie 2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyższe podsekcje „Obniżenie dawki” i „Upośledzenie funkcji nerek”). Dawkę ładunkową należy przyjąć co najmniej 2 godziny przed kardiowersją (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

U wszystkich pacjentów poddawanych procedurze kardiowersji należy potwierdzić, że pacjent przyjmował aptyksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzję o rozpoczęciu i długości leczenia należy podejmować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwzakrzepowych u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z niekłapową migotliwością przedsionków (NMP) lub ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub interwencją wieńcową percutan (IWP)

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu aptyksabanu w zalecanej dawce u pacjentów z NMP w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi – pacjentów z OZW i/lub tym, którzy poddani zostali IWP po osiągnięciu hemostazy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Eliquis u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane dotyczące zapobiegania zatorowości są opisane w sekcji „Farmakodynamika”, jednak zalecane dawki nie są podane.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie aptyksabanu może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i przeprowadzić badanie w celu ustalenia źródła krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. wykonanie hemostazy chirurgicznej, przetoczenie świeżej mrożonej osocza lub zastosowanie środka neutralizującego inhibitora czynnika Xa.

W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych doustne podawanie aptyksabanu zdrowym ochotnikom w dawkach do 50 mg dziennie przez 3–7 dni (25 mg dwa razy dziennie przez 7 dni lub 50 mg raz dziennie przez 3 dni) nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych niepożądanych reakcji.

U zdrowych ochotników podawanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po przyjęciu 20 mg aptyksabanu prowadziło do zmniejszenia średniej AUC aptyksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie wpływało na Cmax leku. Podawanie węgla aktywnego 2 lub 6 godzin po przyjęciu aptyksabanu prowadziło do skrócenia okresu półtrwania aptyksabanu, który przy monoterapii wynosił 13,4 godziny, do odpowiednio 5,3 i 4,9 godziny. W związku z tym stosowanie węgla aktywnego może być pomocne w leczeniu przedawkowania aptyksabanu lub przypadkowym przyjęciu tego leku.

W razie potrzeby neutralizacji antykoagulacji w przypadku krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub niekontrolowanego krwawienia istnieje środek neutralizujący inhibitora czynnika Xa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Można również rozważyć podanie stężonego preparatu czynników protrombinowego kompleksu lub rekombinowanego czynnika VIIa. Odwracalność farmakodynamicznych efektów aptyksabanu, potwierdzona zmianami w analizie tworzenia się trombiny, była widoczna na końcu infuzji i osiągała wartości wyjściowe u zdrowych ochotników w ciągu 4 godzin po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji stężonego preparatu 4 czynników protrombinowego kompleksu. Jednak brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu stężonego preparatu 4 czynników protrombinowego kompleksu w celu zatrzymania krwawienia u osób przyjmujących aptyksaban. Brak obecnego doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa w leczeniu osób przyjmujących aptyksaban. Należy rozważyć możliwość ponownego podania rekombinowanego czynnika VIIa oraz doboru dawki w zależności od normalizacji krwawienia.

W przypadku znaczącego krwawienia należy rozważyć możliwość konsultacji z hematologiem.

Po jednorazowym podaniu 5 mg aptyksabanu doustnie hemodializa obniżała AUC aptyksabanu o 14% u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym. Dlatego mało prawdopodobne, że hemodializa będzie skuteczną metodą leczenia przedawkowania aptyksabanu.

Reakcje niepożądane

Bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w 7 badaniach klinicznych fazy III z udziałem ponad 21 000 pacjentów: ponad 5 000 pacjentów w badaniach WTEp, ponad 11 000 pacjentów w badaniach NFp oraz ponad 4 000 pacjentów w badaniach leczenia WTE (WTEl); średnie całkowite okresy stosowania wynosiły odpowiednio 20 dni, 1,7 roku i 221 dni (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Częstymi niepożądane reakcjami były krwawienia, siniaki, krwawienia z nosa oraz hematomy (profil niepożądanych zdarzeń i częstość, sklasyfikowane według wskazań, przedstawione w tabeli 11).

W badaniach WTEp ogólnie u 11% pacjentów przyjmujących apiksabana w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie wystąpiły reakcje niepożądane. Całkowita częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w badaniach porównawczych apiksabanu i enoksaparyny wynosiła 10% w grupie otrzymującej apiksabana.

W badaniach NFp ogólna częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apiksabana wynosiła 24,3% w badaniu porównawczym apiksabanu z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównawczym apiksabanu z aspiryną. W badaniu porównawczym apiksabanu z warfaryną częstość istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo Trombozy i Hemostazy) (w tym z górnych odcinków przewodu pokarmowego, dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) u pacjentów otrzymujących apiksabana wynosiła 0,76%/rok. Częstość istotnych krwawień wewnątrzgałkowych według klasyfikacji ISTH u pacjentów otrzymujących apiksabana wynosiła 0,18%/rok.

W badaniach WTEl ogólna częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apiksabana wynosiła 15,6% w badaniu porównawczym apiksabanu z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównawczym apiksabanu z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W tabeli 11 przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania leku w celu zapobiegania żylnej tromboembolii, migotania przedsionków niezastawkowego, leczenia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembowego zapalenia tętnicy płucnej (ZZTP), a także zapobiegania nawrotom ZŻG i ZZTP u dorosłych, sklasyfikowane według klas układów narządów i częstości: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1 000 do <1/100), niezbyt rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 11

* W badaniu CV185057 (długoterminowa profilaktyka ZT) przypadki uogólnionego świądu nie były obserwowane.

† Termin „krwawienie do mózgu” obejmuje wszystkie wewnątrzczaszkowe lub wewnątrzrdzeniowe krwawienia (np. udar mózgu typu hemoragicznego, krwawienia do prążkowia, móżdżku, komor mózgu lub podtwardówkowe).

Stosowanie apyksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia ukrytego lub jawnego z dowolnego narządu lub tkanki, co może prowadzić do anemii popołogowej. Objawy oraz ich nasilenie będą zależeć od lokalizacji oraz nasilenia lub rozległości krwawienia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Wzywamy pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie. Tabletki 2,5 mg, po 10 tabletek w blistrze. Dwa blistery w tece z tektury.

Tabletki 2,5 mg, po 20 tabletek w blistrze. Jeden blister w tece z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Catalent Anagni S.r.l. / Catalent Anagni S.r.l.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Włochy / Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italy.

lub ٭

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Niemcy / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.

lub ٭

Producent.

Swords Laboratories Unlimited Company / Swords Laboratories Unlimited Company.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Irlandia / Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

lub ٭

Producent.

Pfizer Ireland Pharmaceuticals / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Little Connell, Newbridge, Irlandia / Little Connell, Newbridge, Ireland.

٭ W instrukcji, która zostanie dołączona do opakowania kartonowego, wymieniony będzie tylko jeden producent (ten, który był zaangażowany w produkcję danej serii).