Eliquis

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELIQUIS® (ELIQUIS®)

Composición:

Principio activo: apixabán;

1 comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de apixabán;

Excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio, Opadry® II Yellow (hipromelosa 15 cP; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos amarillos, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «893» en un lado y «2 1/2» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Código ATC B01 AF02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El apixabán es un potente inhibidor directo, reversible y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa, diseñado para administración oral. Para su efecto antitrombótico, no requiere antitrombina III. El apixabán inhibe el factor Xa libre y unido al trombo, así como también la actividad de la protrombinasa. El apixabán no afecta directamente la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente el proceso de agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixabán impide la formación de trombina y la formación del trombo. Los estudios preclínicos con apixabán en animales demostraron la eficacia del efecto antitrombótico del fármaco en la prevención del tromboembolismo arterial y venoso con dosis que no alteraron los procesos de hemostasia.

Efectos farmacodinámicos.

La farmacodinámica del apixabán refleja su mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como consecuencia de la inhibición del factor Xa, el apixabán aumenta los valores de parámetros como el tiempo de protrombina (TP), la relación internacional normalizada (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT). Las alteraciones observadas en los parámetros de coagulación con el uso de dosis terapéuticas son mínimas y altamente variables, y no se recomienda su uso para evaluar las propiedades farmacodinámicas del apixabán. En los análisis de generación de trombina, el apixabán redujo el potencial trombínico endógeno, un indicador cuantitativo de la formación de trombina en plasma humano.

El apixabán también muestra actividad frente a la inhibición del factor Xa, lo cual se confirma mediante la reducción de la actividad enzimática del factor Xa evaluada mediante distintos kits comerciales disponibles para detectar la inhibición de la actividad del factor Xa, aunque los resultados específicos varían según el kit utilizado. Los datos clínicos están disponibles únicamente para el análisis cromogénico Rotachrom® heparin (resultados mostrados más adelante). La actividad frente a la inhibición del factor Xa está relacionada con la concentración de apixabán en plasma. Esta relación es aproximadamente lineal, observándose la actividad máxima frente a la inhibición del factor Xa en los momentos de concentraciones plasmáticas máximas de apixabán. La relación entre la concentración de apixabán en plasma sanguíneo y la actividad frente a la inhibición del factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis de apixabán.

La Tabla 1 muestra la concentración en estado de equilibrio prevista y la actividad frente a la inhibición del factor Xa para cada indicación. En pacientes tratados con apixabán para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) tras una intervención quirúrgica de reemplazo de rodilla o cadera, se observó una variación inferior a 1,6 veces entre los niveles máximo y mínimo. En pacientes con fibrilación auricular no valvular tratados con apixabán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas, los resultados indican una variación inferior a 1,7 veces entre los niveles máximo y mínimo. En pacientes tratados con apixabán para el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), o para la prevención de recurrencias de TVP y EP, se observó una variación inferior a 2,2 veces entre los niveles máximo y mínimo.

Tabla 1

Concentración en estado de equilibrio prevista del apixabán y actividad frente a la inhibición del factor Xa

* La dosis para la población se ajustó considerando 2 de los 3 criterios de reducción de dosis en el estudio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 veces al día.

Aunque el tratamiento con apixabán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixabán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de emergencia), se puede utilizar un método calibrado para la determinación cuantitativa de la actividad inhibitoria del factor Xa mediante Rotachrom®.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de la tromboembolia venosa (TEVp) en el contexto de la prótesis de rodilla o cadera.

El programa clínico sobre apixabán fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del uso de apixabán en la prevención de la tromboembolia venosa en diferentes grupos de pacientes adultos sometidos a reemplazo programado de cadera o rodilla. En total, 8464 pacientes fueron aleatorizados en dos estudios fundamentales, dobles ciego, multinacionales, para comparar el uso de 2,5 mg de apixabán por vía oral dos veces al día (4236 pacientes) frente a enoxaparina 40 mg una vez al día (4228 pacientes). El número total incluyó 1262 pacientes con edad ≥ 75 años (de los cuales 618 en el grupo de tratamiento con apixabán), 1004 pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) (de los cuales 499 en el grupo de tratamiento con apixabán), 1495 pacientes con índice de masa corporal ≥ 33 kg/m² (de los cuales 743 en el grupo de tratamiento con apixabán) y 415 pacientes con disfunción renal de moderada intensidad (de los cuales 203 en el grupo de tratamiento con apixabán).

El estudio ADVANCE-3 incluyó a 5407 pacientes sometidos a reemplazo programado de cadera, y el estudio ADVANCE-2 incluyó a 3057 pacientes sometidos a reemplazo programado de rodilla. Los participantes recibieron ya sea 2,5 mg de apixabán por vía oral dos veces al día (p.o. 2 r. d.), o 40 mg de enoxaparina una vez al día por vía subcutánea (s.c. 1 r. d.). La primera dosis de apixabán se administró entre 12 y 24 horas después de la cirugía, mientras que la enoxaparina se inició entre 9 y 15 horas antes del comienzo de la cirugía. En el estudio ADVANCE-3, el apixabán y la enoxaparina se administraron durante 32 a 38 días, y en el estudio ADVANCE-2, durante 10 a 14 días.

Según los datos anamnésicos de los 8464 pacientes incluidos en los estudios ADVANCE-3 y ADVANCE-2, el 46% de los pacientes tenía hipertensión, el 10% tenía hiperlipidemia, el 9% tenía diabetes y el 8% tenía aterosclerosis de las arterias coronarias.

El apixabán proporcionó una reducción estadísticamente significativa de los eventos en el punto final primario (punto final combinado de todos los casos de trombosis venosa y mortalidad total) y en el punto final «Eventos venosos trombóticos importantes» (punto final combinado de trombosis venosa profunda proximal, embolia pulmonar no fatal y muertes relacionadas con trombosis venosa), en comparación con la enoxaparina, en pacientes de ambos grupos: reemplazo programado de cadera y rodilla (véase la tabla 2).

Tabla 2

Resultados de eficacia en los estudios fundamentales de fase III

En pacientes a los que se administraron 2,5 mg de apixabán o 40 mg de enoxaparina, se observó una frecuencia similar para los siguientes parámetros de seguridad: hemorragia mayor, punto final combinado de hemorragia mayor y hemorragia clínicamente relevante no mayor (HCRNM), así como el punto final de todas las hemorragias. Todos los criterios de hemorragia incluían sangrado en el sitio quirúrgico.

En estudios de Fase II y III con pacientes sometidos a cirugías programadas de reemplazo de cadera o rodilla, la frecuencia general de eventos adversos tales como hemorragia, anemia y alteraciones en los niveles de transaminasas (por ejemplo, alanina aminotransferasa) fue numéricamente menor en los pacientes del grupo tratado con apixabán en comparación con el grupo tratado con enoxaparina.

Entre los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla, en el grupo tratado con apixabán se registraron 4 casos de embolia pulmonar durante el periodo planificado de tratamiento, frente a ningún caso en el grupo tratado con enoxaparina. No se pudo explicar el aumento en la incidencia de embolia pulmonar.

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular.

En el programa clínico (estudio ARISTOTLE: apixabán frente a warfarina y AVERROES: apixabán frente a ácido acetilsalicílico) se aleatorizaron 23 799 pacientes, de los cuales 11 927 fueron asignados al grupo de tratamiento con apixabán. El programa fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular y con uno o más factores de riesgo adicionales, a saber:

• antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;
• edad ≥ 75 años;
• hipertensión arterial;
• diabetes mellitus;
• insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación NYHA).

Estudio ARISTOTLE.

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron en total 18 201 pacientes; los participantes fueron asignados a tratamiento doble ciego con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (4,7 %) con 2,5 mg dos veces al día, véase la sección «Modo de administración y dosis») o con warfarina (rango objetivo de INR entre 2,0 y 3,0). Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 20 meses.

La edad media de los participantes fue de 69,1 años, con un índice medio CHADS₂ de 2,1. Un 18,9 % de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

En este estudio, el tratamiento con apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa respecto al punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y embolia sistémica en comparación con el uso de warfarina (véase la tabla 3).

Tabla 3

Eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio ARISTOTLE

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con warfarina, la mediana del tiempo (%) durante el cual la RNI se mantuvo dentro del rango de 2,0 a 3,0 con el fármaco en la ventana terapéutica fue del 66 %.

La apixabana demostró una reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica (en comparación con el tratamiento con warfarina) en diferentes valores del tiempo medio dentro de la ventana terapéutica. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos relativa entre apixabana y warfarina fue de 0,73 (IC del 95 %: 0,38, 1,40).

Los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total se evaluaron mediante una estrategia previamente definida de comprobación jerárquica de hipótesis para controlar el error total tipo I en el estudio. Para los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total también se obtuvo una ventaja estadísticamente significativa (véase la Tabla 4). Cuando se controlaba más estrictamente la RNI, las ventajas de la apixabana frente a la warfarina respecto a la mortalidad total disminuían.

Tabla 4

Puntos finales secundarios en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

*Hemorragia mayor, definida según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH, por sus siglas en inglés).

† Hemorragias menores clínicamente relevantes.

La frecuencia global de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8 % con apixabán y del 2,6 % con warfarina.

Los resultados de eficacia en subgrupos preespecificados (incluidos subgrupos definidos por factores como el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o diabetes) fueron coherentes con los resultados primarios de eficacia en la población total del estudio.

La frecuencia de hemorragias gastrointestinales significativas según la clasificación ISTH (incluidas hemorragias del tracto gastrointestinal alto, bajo y hemorragias anales) fue del 0,76 % anual con apixabán y del 0,86 % anual con warfarina.

Los índices de frecuencia de hemorragias mayores en los subgrupos preespecificados (incluidos subgrupos definidos por factores como el índice CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o diabetes) fueron coherentes con los resultados en la población general.

Estudio AVERROES.

En total, se aleatorizaron 5598 pacientes en el estudio AVERROES, a quienes no era posible tratar con antagonistas de la vitamina K. Los participantes fueron asignados a recibir tratamiento con apixabán 5 mg dos veces al día (o, en algunos pacientes (6,4 %), 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»)) o ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico se administró una vez al día en dosis de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) o 324 mg (6,6 %). La dosis fue determinada por el investigador. Los pacientes recibieron el fármaco activo durante un promedio de 14 meses. La edad media de los participantes fue de 69,9 años, y el índice CHADS2 medio fue de 2,0. El 13,6 % de los pacientes habían sufrido previamente un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio.

Las causas más frecuentes de imposibilidad de tratamiento con antagonistas de la vitamina K incluyeron: imposibilidad o baja probabilidad de alcanzar los niveles requeridos de la razón normalizada internacional (INR) en el tiempo adecuado (42,6 %), rechazo del paciente al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (37,4 %), índice CHADS2 = 1 y recomendación del médico de no tratar con antagonistas de la vitamina K (21,3 %), imposibilidad de garantizar el cumplimiento por parte del paciente de las instrucciones para el uso del antagonista de la vitamina K (15 %) y dificultad o dificultad previsible para establecer contacto con el paciente en caso de necesidad de ajuste inmediato de la dosis (11,7 %).

El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente por recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos debido a la obtención de evidencia convincente de reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica, combinada con un perfil de seguridad favorable del fármaco.

La frecuencia global de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5 % con apixabán y del 1,3 % con ácido acetilsalicílico. En este estudio, el tratamiento con apixabán proporcionó una ventaja estadísticamente significativa respecto al punto final primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico, isquémico o no especificado) o embolia sistémica (véase la tabla 5), en comparación con el tratamiento con ácido acetilsalicílico.

Tabla 5

Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio AVERROES

* Evaluación mediante una estrategia de prueba de hipótesis secuencial diseñada para controlar el error total tipo I en el estudio.

† Punto final secundario.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de sangrados mayores entre el uso de apixabán y el ácido acetilsalicílico.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) con síndrome coronario agudo (SCA) y/o sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)

En el estudio AUGUSTUS, un ensayo controlado aleatorizado abierto con diseño factorial 2x2, se incluyeron 4614 pacientes con FANV que presentaban SCA (43 %) y/o habían sido sometidos a ICP (56 %). Todos los pacientes recibieron tratamiento con un inhibidor P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), según los estándares locales de tratamiento.

Los pacientes, hasta 14 días después del SCA y/o ICP, fueron aleatorizados para recibir apixabán a una dosis de 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si el paciente cumplía dos o más criterios para reducción de dosis; 4,2 % recibieron la dosis reducida) o un antagonista de la vitamina K (AVK) y ácido acetilsalicílico (AAS) (81 mg una vez al día) o placebo. La edad media de los pacientes fue de 69,9 años, el 94 % de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación > 2 en la escala CHA2DS2-VASc y el 47 % de los pacientes tenían una puntuación > 3 en la escala HAS-BLED. En los pacientes aleatorizados para recibir AVK, la proporción de tiempo dentro del rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue del 56 %, con un 32 % de tiempo por debajo del TTR y un 12 % por encima del TTR.

El objetivo principal del estudio AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, y el punto final primario fue el sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor según los criterios ISTH. En el grupo de comparación entre apixabán y AVK, el punto final primario, sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor según los criterios ISTH a los 6 meses, se observó en 241 (10,5 %) y 332 (14,7 %) pacientes en los grupos de apixabán y AVK, respectivamente (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58; 0,82; p < 0,0001 bilateral para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad). En un análisis adicional para AVK utilizando subgrupos de TTR, se observó que la frecuencia más alta de sangrado estuvo asociada con el cuartil más bajo de TTR. La frecuencia de sangrado fue similar al comparar el uso de apixabán con el uso de AVK en el subgrupo con el cuartil más alto de TTR.

Al comparar AAS con placebo, el punto final primario, sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante según los criterios ISTH a los 6 meses, se observó en 367 (16,1 %) y 204 (9,0 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58; 2,23; p < 0,0001 bilateral).

Específicamente, en pacientes tratados con apixabán, el sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor ocurrió en 157 (13,7 %) y 84 (7,4 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. En pacientes tratados con AVK, el sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor ocurrió en 208 (18,5 %) y 122 (10,8 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Otros efectos del tratamiento se evaluaron como objetivo secundario del estudio, con puntos finales combinados.

Al comparar apixabán con AVK, el punto final combinado, muerte o rehospitalización, se observó en 541 (23,5 %) y 632 (27,4 %) pacientes en los grupos de apixabán y AVK, respectivamente. El punto final combinado, muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización de urgencia), se observó en 170 (7,4 %) y 182 (7,9 %) pacientes en los grupos de apixabán y AVK, respectivamente.

Al comparar AAS con placebo, el punto final combinado, muerte o rehospitalización, se observó en 604 (26,2 %) y 569 (24,7 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. El punto final combinado, muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis del stent o revascularización de urgencia), se observó en 163 (7,1 %) y 189 (8,2 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Pacientes sometidos a cardioversión

EMANATE fue un estudio abierto multicéntrico que incluyó a 1500 pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) que no habían recibido anticoagulantes o que habían recibido tratamiento durante menos de 48 horas y a quienes se planeaba realizar cardioversión.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a grupos que recibieron apixabán o heparina y/o antagonistas de la vitamina K para la prevención de eventos cardiovasculares. La cardioversión eléctrica y/o farmacológica se realizó tras al menos 5 dosis de apixabán de 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en algunos pacientes)* o al menos 2 horas después de una dosis de carga de 10 mg (o 5 mg de dosis de carga en algunos pacientes)*, si era necesario realizar la cardioversión antes (* véase la sección «Posología y forma de administración»).

En el grupo de tratamiento con apixabán, 342 pacientes recibieron dosis de carga (331 pacientes recibieron 10 mg y 11 recibieron 5 mg).

En el grupo de tratamiento con apixabán (n = 753) no se registraron casos de ictus (0 %), mientras que en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K (n = 747, RR 0,00, IC 95 %: 0,00; 0,64) se observaron 6 casos (0,80 %) de ictus.

La mortalidad por cualquier causa se observó en 2 pacientes (0,27 %) en el grupo de tratamiento con apixabán y en 1 paciente (0,13 %) en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K. No se notificaron casos de embolia sistémica.

Los casos de sangrado mayor y sangrado clínicamente relevante no mayor se observaron en 3 (0,41 %) y 11 (1,50 %) pacientes, respectivamente, en el grupo de tratamiento con apixabán, en comparación con 6 (0,83 %) y 13 (1,80 %) pacientes en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K.

Un estudio exploratorio realizado mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con apixabán y con heparina y/o antagonistas de la vitamina K durante la cardioversión.

Tratamiento del TEP, tratamiento del ETV y prevención de recurrencias de ETV y TEP (TEV).

El programa clínico (AMPLIFY: apixabán frente a enoxaparina/vacúfarina; AMPLIFY-EXT: apixabán frente a placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en el tratamiento del ETV y/o TEP (AMPLIFY) y para evaluar las posibilidades extendidas del fármaco en la prevención de recurrencias de ETV y/o TEP tras 6-12 meses de tratamiento con anticoagulantes (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, internacionales, en grupos paralelos, realizados en pacientes con ETV proximal sintomático o TEP sintomático. Todos los puntos finales principales de eficacia y seguridad fueron evaluados por un comité independiente basado en datos enmascarados.

Estudio AMPLIFY.

En el estudio AMPLIFY, 5395 pacientes fueron aleatorizados a: grupo de tratamiento con apixabán por vía oral, 10 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de apixabán por vía oral, 5 mg dos veces al día durante 6 meses; grupo de tratamiento con enoxaparina, 1 mg/kg dos veces al día subcutáneamente durante al menos 5 días (hasta alcanzar un valor de INR ≥ 2) y grupo de tratamiento con warfarina (rango terapéutico objetivo de INR 2,0-3,0) por vía oral durante 6 meses.

La edad media de los pacientes fue de 56,9 años, y el 89,8 % de los pacientes aleatorizados presentaron eventos TE no provocados.

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con warfarina, el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico del INR (2,0-3,0) fue del 60,9 %. Apixabán demostró una reducción en la frecuencia de eventos TE recurrentes sintomáticos o muertes relacionadas con TE, en diferentes valores del tiempo medio dentro de la ventana terapéutica del INR. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos relativa entre apixabán y enoxaparina/warfarina fue de 0,79 (IC 95 %: 0,39; 1,61).

En este estudio se demostró que apixabán no es inferior a enoxaparina/warfarina respecto al punto final primario combinado de eventos TE recurrentes sintomáticos (ETV o TEP sin muerte) o muerte relacionada con TE.

La eficacia del apixabán durante el tratamiento inicial de TE fue comparable en pacientes que recibieron el fármaco para el tratamiento de TEP [riesgo relativo 0,9; IC 95 % (0,5; 1,6)] y ETV [riesgo relativo 0,8; IC 95 % (0,5; 1,3)]. La eficacia en diferentes subgrupos, incluyendo clasificación por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, tamaño del TEP, localización del trombo en ETV y uso previo de heparina parenteral, fue en general similar.

El punto final primario principal para el análisis de seguridad fue el sangrado. En este estudio, el apixabán mostró ventajas estadísticamente significativas en comparación con enoxaparina/warfarina respecto al punto final primario de seguridad [riesgo relativo 0,31, IC 95 % (0,17; 0,55), p < 0,0001] (véase la tabla 6).

Tabla 6

Resultados del análisis de sangrado en el estudio AMPLIFY

Hemorragias mayores y hemorragias clínicamente relevantes no mayores (HCRNM) en cualquier localización anatómica, generalmente, fueron menores en el grupo de apixibán en comparación con el grupo de enoxaparina/vacenafina. La hemorragia gastrointestinal grave clasificada según el sistema ISTH se observó en 6 pacientes (0,2%) que recibieron apixibán y en 17 pacientes (0,6%) que recibieron enoxaparina/vacenafina.

Estudio AMPLIFY-EXT.

En el estudio AMPLIFY-EXT, 2482 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con apixibán 2,5 mg dos veces al día por vía oral, tratamiento con apixibán 5 mg dos veces al día por vía oral o tratamiento con placebo durante 12 meses tras finalizar un tratamiento inicial con anticoagulantes de 6 a 12 meses. De estos, 836 pacientes (33,7%) habían participado previamente en el estudio AMPLIFY antes de su inclusión en el estudio AMPLIFY-EXT. La edad media de los pacientes fue de 56,7 años y el 91,7% de los pacientes aleatorizados presentaban episodios de ETV no provocados.

En este estudio, ambas dosis de apixibán mostraron beneficios estadísticamente significativos en comparación con el placebo respecto al criterio principal de valoración, que fue la recurrencia sintomática de ETV (TVP o ETEA no fatal) o muerte por cualquier causa (ver tabla 7).

Tabla 7

Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AMPLIFY-EXT

¥ Valor de p <0,0001.

* Para pacientes en los que se observó más de un evento componente del punto final compuesto, en el informe solo se registró el primer evento (por ejemplo, si en un participante del estudio se observó primero TVP y luego ETE, en el informe solo se incluyó TVP).

† En individuos individuales pudo ocurrir más de un evento, y podrían haberse contabilizado en ambas categorías.

La eficacia de apixabán para la prevención de recurrencia de ETV se mantuvo estable en diferentes subgrupos, incluyendo aquellos clasificados según características tales como edad, sexo, índice de masa corporal y función renal.

El punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor durante el período de tratamiento. En este estudio, la frecuencia de sangrado mayor con ambas dosis de apixabán no mostró diferencias estadísticamente significativas respecto al placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de sangrado mayor, menor, sangrado clínicamente relevante ni en todos los sangrados entre los grupos que recibieron apixabán 2,5 mg dos veces al día y placebo.

El sangrado gastrointestinal mayor clasificado según el sistema ISTH se observó en 1 (0,1 %) paciente que recibió apixabán 5 mg dos veces al día, no se observó en ningún paciente que recibió apixabán 2,5 mg dos veces al día y se registró en 1 paciente (0,1 %) que recibió placebo.

Uso en pacientes pediátricos

Actualmente no existen indicaciones pediátricas aprobadas (ver sección «Niños»).

Prevención de ETV en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico (LLA, LL)

En el estudio PREVAPIX-ALL, 512 pacientes de edad ≥ 1 hasta < 18 años, con diagnóstico reciente de LLA o LL y que recibían quimioterapia de inducción, incluyendo asparaginasa administrada a través de un catéter venoso, fueron aleatorizados 1:1 para recibir tromboprofilaxis abierta con apixabán o tratamiento estándar (sin anticoagulación sistémica). Apixabán se administró en un régimen de dosis fija basado en el peso corporal del paciente, diseñado para alcanzar exposiciones comparables a las observadas en adultos que reciben 2,5 mg del medicamento dos veces al día (ver tabla 8). Apixabán se administró en forma farmacéutica de tabletas de 2,5 mg y 0,5 mg o solución oral de 0,4 mg/ml. La duración media de exposición en el grupo de apixabán fue de 25 días.

Tabla 8

Dosis de apixabán en el estudio PREVAPIX-ALL

El punto final primario de eficacia fue la combinación de casos confirmados de trombosis venosa profunda sintomática y asintomática, embolia pulmonar, trombosis del seno venoso cerebral y muerte relacionada con tromboembolismo venoso. La frecuencia del punto final primario de eficacia fue del 31 (12,1 %) en el grupo de apixabán frente al 45 (17,6 %) en el grupo de tratamiento estándar. La reducción relativa del riesgo no alcanzó significación estadística.

Los puntos finales de seguridad se evaluaron según los criterios del ISTH (Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia). El punto final principal de seguridad, hemorragia mayor, se presentó en el 0,8 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento. La hemorragia clínicamente relevante no mayor (HCRNM) se presentó en 11 pacientes (4,3 %) en el grupo de apixabán y en 3 pacientes (1,2 %) en el grupo de tratamiento estándar. Las HCRNM más frecuentes que influyeron en la diferencia en el tratamiento fueron epistaxis de intensidad leve a moderada. Las hemorragias menores se presentaron en 37 pacientes en el grupo de apixabán (14,5 %) y en 20 pacientes (7,8 %) en el grupo de tratamiento estándar.

Prevención del tromboembolismo (TE) en niños con cardiopatías congénitas o adquiridas

SAXOPHONE es un estudio comparativo aleatorizado, abierto, multicéntrico con asignación 2:1 que incluyó pacientes de entre 28 días y 18 años de edad con cardiopatías congénitas o adquiridas que requerían anticoagulación. Los pacientes recibieron apixabán o profilaxis estándar con un antagonista de la vitamina K o heparina de bajo peso molecular. El apixabán se administró en un régimen de dosis fija, basado en el peso corporal del paciente y diseñado para lograr una exposición comparable a la observada en adultos que reciben 5 mg del medicamento dos veces al día (ver tabla 9). El apixabán se administró en forma de comprimidos de 5 mg, 0,5 mg o solución oral de 0,4 mg/ml. La duración media de exposición en el grupo de apixabán fue de 331 días.

Tabla 9

Dosificación de apixabán en el estudio SAXOPHONE

El punto final primario de seguridad, definido como la combinación de hemorragias mayores y hemorragias clínicamente relevantes según la ISTH, se presentó en 1 (0,8 %) de 126 pacientes en el grupo de apixabán y en 3 (4,8 %) de 62 pacientes en el grupo de tratamiento estándar. Los puntos finales secundarios de seguridad, definidos como hemorragia mayor confirmada, hemorragia clínicamente relevante y todos los episodios de hemorragia, fueron similares en frecuencia entre ambos grupos de tratamiento. El punto final secundario de seguridad, definido como la interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa, intolerancia o hemorragia, se registró en 7 (5,6 %) pacientes en el grupo de apixabán y en 1 (1,6 %) paciente en el grupo de tratamiento estándar. No se registraron casos de tromboembolismo en ninguno de los grupos de tratamiento. No hubo casos fatales en ninguno de los grupos de tratamiento.

Este estudio fue diseñado prospectivamente para describir la eficacia y la seguridad debido a la baja frecuencia esperada de eventos tromboembólicos (TE) y hemorragias en esta población. Debido a la baja frecuencia observada de eventos TE en este estudio, no fue posible evaluar definitivamente la relación beneficio-riesgo.

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento Eliquis para el tratamiento de la tromboembolia venosa en una o varias subpoblaciones pediátricas (véase la información sobre uso pediátrico en la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad absoluta de apixabán con dosis de hasta 10 mg es aproximadamente del 50 %. Apixabán se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima (C_max) entre 3 y 4 horas tras la ingestión de la tableta. La ingestión con alimentos no afecta al AUC ni a la C_max de apixabán con una dosis de 10 mg. Apixabán puede administrarse con o sin alimentos.

Tras la administración oral de dosis no superiores a 10 mg, la farmacocinética de apixabán muestra un comportamiento lineal con un aumento proporcional a la dosis en la exposición. En dosis ≥ 25 mg, la absorción de apixabán está limitada por la solubilidad y presenta una biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixabán presentan una variabilidad baja o moderada, reflejada en una variabilidad intra-individual de aproximadamente un 20 % del coeficiente de variación (CV) y una variabilidad inter-individual de aproximadamente un 30 % del CV.

Tras la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 tabletas de 5 mg trituradas suspendidas en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la observada tras la administración oral de 2 tabletas enteras de 5 mg. Tras la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 tabletas de 5 mg trituradas mezcladas con 30 g de puré de manzana, los valores de C_max y AUC fueron un 20 % y un 16 % más bajos, respectivamente, en comparación con la administración de 2 tabletas enteras de 5 mg.

Esta reducción de la exposición no se considera clínicamente relevante.

Tras la administración de una tableta de 5 mg de apixabán triturada, suspendida en 60 ml de solución acuosa al 5 % de glucosa y administrada mediante sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos en voluntarios sanos que recibieron una tableta oral de 5 mg de apixabán.

Debido al perfil farmacocinético predecible de apixabán, que muestra una dependencia proporcional de la dosis, los resultados de los estudios de biodisponibilidad son aplicables a dosis más bajas de apixabán.

Distribución.

La unión a las proteínas plasmáticas en humanos es aproximadamente del 87 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación.

Apixabán se elimina del organismo por múltiples vías. Aproximadamente el 25 % de la dosis administrada se excreta como metabolitos, siendo la mayor parte de estos eliminados por heces. El aclaramiento renal de apixabán representa aproximadamente el 27 % del aclaramiento total. En estudios clínicos y preclínicos se observó un papel adicional de las vías biliar e intestinal directa en la eliminación del fármaco.

El aclaramiento total de apixabán es de aproximadamente 3,3 l/h y su semivida de eliminación es de aproximadamente 12 horas.

Las principales vías de biotransformación son la O-demetilación y la hidroxilación del núcleo de 3-oxopiperidina. El metabolismo de apixabán se produce principalmente por medio del CYP3A4/5. Los isoenzimas CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2 desempeñan un papel menor en el metabolismo del fármaco. En plasma humano, apixabán sin modificar es el principal compuesto circulante asociado con este medicamento. No existen metabolitos activos circulantes en plasma. Apixabán es sustrato de proteínas de transporte, como la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) se observó una concentración plasmática más alta del fármaco en comparación con pacientes más jóvenes; los valores medios del AUC en pacientes de edad avanzada fueron aproximadamente un 32 % más altos, sin cambios en la C_max.

Alteración de la función renal.

La alteración de la función renal no afectó a la concentración pico de apixabán. Según la evaluación del aclaramiento de creatinina, se observó que el aumento de la exposición a apixabán se correlaciona con la disminución de la función renal. En individuos con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), la concentración plasmática de apixabán aumentó en un 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con individuos con aclaramiento de creatinina normal. La alteración de la función renal no tuvo un efecto notable sobre la relación entre la concentración plasmática de apixabán y el grado de inhibición del factor Xa.

Alteración de la función hepática.

En un estudio en el que 8 participantes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh con puntuación 5 (n = 6) y 6 (n = 2)) y 8 participantes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh con puntuación 7 (n = 6) y 8 (n = 2)) se compararon con 16 voluntarios sanos del grupo control, la farmacocinética y farmacodinamia de una dosis única de apixabán (5 mg) no se modificaron en presencia de alteración hepática. Los cambios en la actividad de inhibición del factor Xa y en la relación internacional normalizada (INR) fueron comparables entre voluntarios sanos y pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Sexo.

El nivel de exposición a apixabán en mujeres fue aproximadamente un 18 % más alto que en hombres.

Origen étnico y raza.

Los resultados de los estudios de Fase I indican que no existen diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos de apixabán entre individuos de raza caucásica, mongoloide y negra. Los resultados del análisis poblacional de farmacocinética, realizado en pacientes que recibieron apixabán tras una cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, fueron coherentes con los hallazgos de los estudios de Fase I.

Peso corporal.

Al comparar la exposición a apixabán en individuos con diferentes pesos corporales, la exposición disminuyó aproximadamente un 30 % en personas con peso superior a 120 kg en comparación con individuos con peso normal (65-85 kg), mientras que en individuos con peso inferior a 50 kg se observó un aumento de la exposición de aproximadamente un 30 %.

Relación farmacodinámica/farmacocinética.

La relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixabán y ciertos puntos finales farmacodinámicos (actividad de inhibición del factor Xa, TTPa, TP, aPTT) se evaluó tras la administración de diferentes dosis de apixabán en un amplio rango de 0,5 a 50 mg. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad de inhibición del factor Xa se describe mejor mediante un modelo lineal. La relación entre parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos observada en pacientes que recibieron apixabán tras cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla fue coherente con la observada en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de la tromboembolia venosa en adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de rodilla o cadera.

Prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular que presenten uno o más factores de riesgo, tales como antecedente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, edad ≥75 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca sintomática (al menos clase II según la clasificación de la New York Heart Association).

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos (la información relativa a pacientes con EP y hemodinámia inestable se encuentra en la sección «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hemorragia clínicamente significativa activa.

Enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia.

Patología o estado asociado a un alto riesgo de hemorragia grave (por ejemplo, úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugías recientes en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares, anomalías vasculares intrarraquídeas o intracraneales significativas).

Uso concomitante de otros anticoagulantes, como heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.) o anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatrán, etc.), excepto en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (ver sección «Posología y forma de administración»): administración de heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o administración de heparina no fraccionada durante ablación por catéter para tratamiento de fibrilación auricular (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixabán y ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente de CYP3A4 y P-gp, provocó un aumento promedio del 2 veces en la AUC y del 1,6 veces en la Cmáx del apixabán.

No se recomienda administrar apixabán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) (ver sección «Precauciones de uso»).

Se espera que las sustancias activas que no se consideren inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) aumenten menos intensamente la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ajustar la dosis de apixabán cuando se administre concomitantemente con sustancias que no sean inhibidores potentes de CYP3A4 y/o P-gp. Por ejemplo, el diltiazem (en dosis de 360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado de CYP3A4 y débil de P-gp, provocó un aumento promedio del 1,4 veces en la AUC y del 1,3 veces en la Cmáx del apixabán. El naproxeno (dosis única de 500 mg), que es un inhibidor de P-gp pero no afecta a CYP3A4, provocó un aumento promedio del 1,5 veces en la AUC y del 1,6 veces en la Cmáx del apixabán. La claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidor de P-gp y potente inhibidor de CYP3A4, provocó un aumento promedio del 1,6 veces y del 1,3 veces en la AUC y Cmáx del apixabán, respectivamente.

Inductores de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixabán y rifampicina (potente inductor de CYP3A4 y P-gp) provocó una reducción promedio del 54% y 42% en la AUC y Cmáx del apixabán, respectivamente. La administración concomitante de apixabán con otros fármacos potentes inductores de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados de hipérico) también podría provocar una disminución en la concentración plasmática de apixabán. No se requiere ajuste de la dosis de apixabán cuando se administre concomitantemente con estos fármacos. Sin embargo, para la prevención de TVEP durante cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla, prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y prevención de recurrencias de TVP y EP, debe administrarse apixabán con precaución en pacientes que también reciban tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp.

No se recomienda el uso de apixabán para el tratamiento de TVP y EP en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp, ya que su eficacia podría verse comprometida (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN) y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, la administración concomitante de otros anticoagulantes está contraindicada, excepto en circunstancias específicas de cambio de terapia anticoagulante, cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o cuando se administra heparina no fraccionada durante ablación por catéter para tratamiento de fibrilación auricular (ver sección «Contraindicaciones»).

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y apixabán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad del factor anti-Xa.

La administración concomitante de apixabán y ácido acetilsalicílico (325 mg una vez al día) no mostró interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas significativas.

La administración concomitante de apixabán con clopidogrel (75 mg una vez al día), o con la combinación de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día, o con prasugrel (dosis inicial de 60 mg, dosis posterior de 10 mg una vez al día) en estudios de Fase I no mostró un aumento significativo del tiempo de sangrado modelado ni una inhibición adicional de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de antiagregantes sin apixabán. Los cambios en los parámetros de coagulación (TP, TCA e INR) fueron consistentes con los efectos del apixabán como monoterapia.

El naproxeno (500 mg), que es un inhibidor de P-gp, provocó un aumento promedio del 1,5 veces en la AUC y del 1,6 veces en la Cmáx del apixabán. El apixabán provocó un aumento correspondiente en los parámetros de coagulación. La administración concomitante de naproxeno y apixabán no alteró el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico, ni provocó un aumento clínicamente significativo del tiempo de sangrado. A pesar de ello, en individuos aislados puede desarrollarse una respuesta farmacodinámica más pronunciada tras la administración concomitante de antiagregantes y apixabán. Debe administrarse apixabán con precaución en combinación con ISRS/IRSN, AINE, ácido acetilsalicílico y/o inhibidores de P2Y12, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Existe experiencia limitada sobre el uso concomitante con otros antiagregantes (como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrano o sulfipirazona) o agentes trombolíticos. Dado que estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia, no se recomienda su uso concomitante con apixabán (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos concomitantes.

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente relevantes con la administración concomitante de apixabán con atenolol o famotidina. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 100 mg de atenolol no tuvo un impacto clínicamente importante sobre la farmacocinética del apixabán. Tras la administración concomitante de ambos fármacos, los valores promedio de AUC y Cmáx del apixabán fueron un 15% y 18% inferiores, respectivamente, en comparación con la monoterapia. La administración concomitante de 10 mg de apixabán y 40 mg de famotidina no afectó los valores de AUC ni Cmáx del apixabán.

Efecto del apixabán sobre otros medicamentos.

Los estudios in vitro con apixabán mostraron ausencia de inhibición sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (CI50 > 45 µmol/L), y una inhibición débil sobre CYP2C19 (CI50 > 20 µmol/L) en concentraciones considerablemente superiores a las concentraciones plasmáticas máximas en pacientes. Apixabán, en concentraciones hasta 20 µmol/L, no induce la actividad de CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4/5. Por tanto, se considera que apixabán no alterará la depuración metabólica de medicamentos concomitantes cuyo metabolismo dependa de estas enzimas. Apixabán no inhibe significativamente la actividad de P-gp.

Como se describe a continuación, en estudios con voluntarios sanos, apixabán no provocó cambios significativos en la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.

Digoxina. La administración concomitante de apixabán (20 mg una vez al día) y digoxina, un sustrato de P-gp (0,25 mg una vez al día), no alteró la AUC ni la Cmáx de digoxina. Por tanto, apixabán no inhibe el transporte mediado por P-gp de sus sustratos.

Naproxeno. La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y del AINE típico naproxeno (500 mg) no afectó la AUC ni la Cmáx del naproxeno.

Atenolol. La administración concomitante de dosis únicas de apixabán (10 mg) y del betabloqueador típico atenolol (100 mg) no afectó la farmacocinética del atenolol.

Carbón activado.

La administración de carbón activado reduce los niveles de exposición al apixabán (ver sección «Sobredosificación»).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia.

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman apixabán deben vigilarse cuidadosamente para detectar signos de hemorragia. El medicamento debe usarse con precaución en condiciones asociadas con un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el tratamiento con apixabán debe interrumpirse (ver sección «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Aunque el tratamiento con apixabán no requiere control regular de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixabán pueda ayudar a tomar decisiones clínicas (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse un método cuantitativo para determinar la actividad de inhibición del factor Xa Rotachrom® (ver sección «Farmacodinamia»).

Existe un medicamento para neutralizar la actividad del inhibidor del factor Xa.

La hoja informativa para el paciente sobre el uso del medicamento Eliquis puede encontrarse en el enlace www.pfizer.ua/node/2196.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación sanguínea.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento concomitante con otros anticoagulantes está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración simultánea de apixabán con antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben simultáneamente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o AINEs, incluyendo ácido acetilsalicílico.

No se recomienda administrar simultáneamente otros inhibidores de la agregación plaquetaria con apixabán tras una intervención quirúrgica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran terapia antiplaquetaria simple o doble, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo antes de combinar dicha terapia con apixabán.

En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, el uso simultáneo de ácido acetilsalicílico aumentó el riesgo de hemorragia grave asociada al tratamiento con apixabán, del 1,8 % anual al 3,4 % anual, y con warfarina, del 2,7 % anual al 4,6 % anual. En este estudio clínico, el uso concomitante de terapia antiplaquetaria doble fue limitado (2,1 %) (ver sección «Farmacodinamia»).

En un estudio clínico se incluyeron pacientes con fibrilación auricular con HAS y/o que habían sido sometidos a angioplastia coronaria con un período planificado de tratamiento con un inhibidor P2Y12, con o sin AAS, y un anticoagulante oral (apixabán o antagonista de la vitamina K (AVK)) durante 6 meses. El uso concomitante de AAS en sujetos que recibían apixabán aumentó el riesgo de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante según los criterios del Grupo Internacional de Estudio sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH) entre 16,4 y 33,1 % anual (ver sección «Farmacodinamia»).

En un estudio clínico con pacientes de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo sin fibrilación auricular, que presentaban múltiples enfermedades concomitantes cardiovasculares y no cardiovasculares y que recibían ácido acetilsalicílico o la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, el uso de apixabán se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragias graves según la clasificación ISTH: 5,13 % anual frente al 2,04 % anual en el grupo placebo.

Uso de medicamentos trombolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo.

La experiencia con el uso de medicamentos trombolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo en pacientes que toman apixabán es extremadamente limitada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes con válvula cardíaca artificial.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del apixabán en pacientes con válvula cardíaca artificial, con o sin fibrilación auricular. Por tanto, no se recomienda su uso en estos casos.

Pacientes con síndrome antifosfolípido.

Los anticoagulantes orales de acción directa, incluyendo el apixabán, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes positivos para los tres factores (anticoagulante lúpico, anticuerpos contra la cardiolipina y beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos.

El tratamiento con apixabán debe interrumpirse al menos 48 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con riesgo moderado o alto de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que no puede descartarse el desarrollo de hemorragias clínicamente significativas, o procedimientos en los que el riesgo de hemorragia es inaceptable.

El tratamiento con apixabán debe interrumpirse al menos 24 horas antes de una cirugía programada o procedimientos invasivos con bajo riesgo de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que cualquier hemorragia esperada sea de escasa magnitud, no crítica para la zona afectada o fácilmente controlable.

Si no puede posponerse la cirugía o el procedimiento invasivo, deben tomarse las medidas preventivas adecuadas, considerando el mayor riesgo de hemorragia. Debe evaluarse el riesgo de hemorragia frente al grado de urgencia del procedimiento.

El tratamiento con apixabán debe reanudarse tan pronto como sea posible tras la intervención quirúrgica o procedimiento invasivo, siempre que la situación clínica lo permita y se hayan tomado las medidas adecuadas para asegurar la hemostasia (para cardioversión, ver sección «Vía de administración y dosis»).

No es necesario interrumpir el tratamiento con apixabán en pacientes que se someten a ablación por catéter para el tratamiento de la fibrilación auricular (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interrupción temporal del tratamiento con el medicamento.

La interrupción del tratamiento con anticoagulantes (incluyendo apixabán) debido a hemorragia activa, cirugía programada o procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis en los pacientes. Debe evitarse cualquier interrupción del tratamiento, y si es necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con apixabán (por cualquier motivo), debe reanudarse lo antes posible.

Anestesia espinal/epidural o punción.

Los pacientes que reciben tratamiento con antiagregantes plaquetarios para prevenir complicaciones tromboembólicas tienen un mayor riesgo de formación de hematoma epidural o espinal cuando se utiliza anestesia neuroaxial (espinal o epidural) o se realiza una punción espinal o epidural. Este riesgo puede aumentar con el uso de catéteres continuos en el período postoperatorio o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la coagulación sanguínea. El catéter epidural o subaracnoideo permanente debe retirarse al menos 5 horas antes de la primera dosis de apixabán. El riesgo también puede aumentar con punciones epidurales o raquídeas traumáticas o repetidas. Es necesario monitorear continuamente al paciente para detectar signos de alteraciones neurológicas (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, alteraciones del intestino o vejiga). Si aparecen signos de alteración neurológica, se debe realizar diagnóstico y tratamiento de inmediato. Antes de cualquier procedimiento neuroaxial, el médico debe evaluar cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo en pacientes que reciben o van a recibir anticoagulantes para prevenir la formación de trombos.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con catéteres subaracnoideos o epidurales permanentes. Si se requiere este uso, basándose en datos farmacocinéticos, debe respetarse un intervalo entre la última dosis de apixabán y la retirada del catéter de 20 a 30 horas (es decir, aproximadamente el doble del periodo de semivida). Además, antes de retirar el catéter debe omitirse al menos una dosis de apixabán. La siguiente dosis del medicamento puede administrarse no antes de 5 horas tras la retirada del catéter. Como con todos los nuevos anticoagulantes, la experiencia con apixabán en pacientes con bloqueo neuroaxial es limitada. Por tanto, su uso en estos pacientes requiere especial precaución.

Pacientes con embolia pulmonar (EP) y hemodinámica inestable, o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar.

No se recomienda el uso de apixabán como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar y hemodinámica inestable, o que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del apixabán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Pacientes con cáncer activo.

Los pacientes con cáncer activo pueden tener un alto riesgo de tromboembolismo venoso y de hemorragia. Cuando se considere el uso de apixabán para el tratamiento de TVP o EP en pacientes con cáncer, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción renal.

Algunos datos clínicos indican que la concentración plasmática de apixabán está aumentada en pacientes con disfunción renal grave (clearance de creatinina 15 – 29 ml/min), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencia de TVP y EP (TEVt), el apixabán debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal grave (clearance de creatinina 15 – 29 ml/min) (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular (NVAF) con disfunción renal grave (clearance de creatinina 15 – 29 ml/min) o niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) combinados con factores como edad superior a 80 años o peso corporal inferior a 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixabán: 2,5 mg dos veces al día (ver sección «Vía de administración»).

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min o en pacientes en diálisis, por lo que no se recomienda su uso en esta población (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

Con la edad, puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección «Farmacocinética»).

Además, el uso de apixabán junto con ácido acetilsalicílico en pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución debido al mayor riesgo de hemorragia.

Peso corporal.

Un peso corporal bajo (< 60 kg) aumenta el riesgo de hemorragia (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática.

El apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clase A o B según Child-Pugh) (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) más de 2 veces por encima del límite superior normal) o bilirrubina total más de 1,5 veces por encima del límite superior normal no fueron incluidos en estudios clínicos. Por tanto, el apixabán debe usarse con precaución en esta población (ver sección «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, debe evaluarse la función hepática.

Interacciones con inhibidores tanto del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como de la glucoproteína P (P-gp).

No se recomienda administrar apixabán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes simultáneos de CYP3A4 y P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden aumentar la exposición al apixabán hasta el doble (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»), o incluso más si existen otros factores que aumentan la exposición al apixabán (como disfunción renal grave).

Interacciones con medicamentos que son simultáneamente inductores de CYP3A4 y P-gp.

La administración concomitante de apixabán con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o extracto de hipérico) puede reducir la exposición al apixabán aproximadamente en un 50 %. En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de apixabán con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp redujo la eficacia del anticoagulante y aumentó el riesgo de hemorragia en comparación con el uso de apixabán como monoterapia.

Para pacientes que reciben concomitantemente inductores potentes de CYP3A4 y P-gp, deben seguirse las siguientes recomendaciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»):

• El apixabán debe usarse con precaución para la prevención del TEV durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular y para la prevención de recurrencia de TVP y EP.
• No debe usarse apixabán para el tratamiento de TVP y EP, ya que su eficacia puede verse comprometida.

Tratamiento quirúrgico de fractura de fémur.

No se han realizado estudios clínicos sobre la eficacia y seguridad del apixabán en pacientes sometidos a tratamiento quirúrgico de fractura de fémur. Por tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Indicadores de laboratorio.

Los resultados de las pruebas de coagulación (por ejemplo, tiempo de protrombina (TP), razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)) cambian según lo esperado debido al mecanismo de acción del apixabán. Los cambios observados en los resultados de estas pruebas con dosis terapéuticas son mínimos y altamente variables (ver sección «Farmacodinamia»).

Información sobre excipientes.

Eliquis contiene lactosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de apixabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la función reproductiva. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de apixabán durante el embarazo.

Lactancia. Actualmente no se sabe si el apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. La información obtenida de estudios en animales indica excreción de apixabán en la leche. No puede excluirse el riesgo para el lactante.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/tratamiento con apixabán, considerando las ventajas de la lactancia para el niño y las ventajas del tratamiento para la mujer.

Efecto sobre la fertilidad. Los estudios en animales a los que se administró directamente apixabán no mostraron efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Eliquis no afecta o afecta mínimamente la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento se administra por vía oral. Apixaban debe tomarse con agua, con o sin alimentos.

En pacientes que no puedan tragar las tabletas enteras, las tabletas de Apixaban pueden triturarse y suspenderse en agua, en solución acuosa al 5 % de glucosa o en zumo de manzana, o bien pueden mezclarse con compota de manzana; seguidamente, el medicamento debe administrarse inmediatamente por vía oral (véase la sección «Farmacocinética»). Asimismo, las tabletas de Apixaban pueden triturarse y suspenderse en 60 ml de agua o en solución acuosa al 5 % de glucosa y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (véase la sección «Farmacocin游戏副本

La duración total del tratamiento se determina individualmente tras una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento y del riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Omisión de la dosis.

Si se omite la toma del medicamento, el paciente debe tomar inmediatamente Eliquis y continuar el tratamiento según el régimen habitual dos veces al día.

Sustitución de medicamentos.

La transición de la administración parenteral de anticoagulantes al tratamiento con apixibán (y viceversa) puede realizarse en el momento de la siguiente dosis programada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se deben utilizar simultáneamente estos medicamentos.

Transición del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con Eliquis.

Al cambiar a Eliquis desde un tratamiento con antagonistas de la vitamina K, se debe suspender el uso de warfarina u otro antagonista de la vitamina K y comenzar el tratamiento con Eliquis cuando la relación internacional normalizada (INR) sea < 2,0.

Transición del tratamiento con Eliquis al tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Al cambiar del tratamiento con Eliquis al tratamiento con antagonistas de la vitamina K, se debe continuar tomando Eliquis al menos durante 2 días tras la administración del antagonista de la vitamina K. Tras dos días de tratamiento simultáneo con apixibán y antagonista de la vitamina K, se debe determinar la relación internacional normalizada antes de la siguiente dosis de Eliquis. El tratamiento combinado con Eliquis y antagonista de la vitamina K debe continuar hasta que la relación internacional normalizada alcance niveles ≥ 2,0.

Pacientes de edad avanzada.

Prevención de la tromboembolia venosa durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos: no se requiere ajuste de la dosis (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de la dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (ver «Reducción de la dosis» en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función renal.

Se recomiendan las siguientes pautas para pacientes con disfunción renal leve o moderada:

• para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, EP y prevención de recurrencias de TVP o EP (TEVt), no se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»);
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) junto con otros factores como edad superior a 80 años o peso corporal inferior a 60 kg, se debe utilizar una dosis más baja de apixibán, como se describe anteriormente. En ausencia de otros criterios para reducción de dosis (edad, peso corporal), no se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»).

A los pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) se les deben aplicar las siguientes recomendaciones (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»):

• para la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla (TEVp), para el tratamiento de TVP, EP y prevención de recurrencias de TVP o EP (TEVt), el apixibán debe usarse con precaución;
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), se debe utilizar una dosis más baja de apixibán: 2,5 mg dos veces al día.

No existe experiencia clínica con el uso de apixibán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis; por lo tanto, no se recomienda el uso de apixibán en estos pacientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática.

Eliquis está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Eliquis debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh); estos pacientes no requieren ajuste de dosis del medicamento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

No se incluyeron pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT/AST superiores a dos veces el límite superior normal (LSN)) ni con bilirrubina total (superior a 1,5 veces el LSN o más) en los estudios clínicos. Por lo tanto, Eliquis debe usarse con precaución en este grupo de pacientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixibán, se debe realizar un estudio de la función hepática.

Peso corporal.

Prevención de la tromboembolia venosa durante cirugía programada de reemplazo de cadera o rodilla, tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos: no se requiere ajuste de dosis (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (ver «Reducción de la dosis» en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sexo.

No se requiere ajuste de dosis (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes sometidos a ablación cateterizada.

Los pacientes pueden continuar recibiendo apixibán durante la ablación cateterizada (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes sometidos a cardioversión.

Los pacientes con FANV que requieran cardioversión pueden iniciar o continuar el tratamiento con apixibán.

En pacientes que no hayan recibido previamente anticoagulantes, se debe excluir la presencia de trombo en la aurícula izquierda mediante técnicas de imagen (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica (ETE) o tomografía computarizada (TC)) antes de la cardioversión, según las recomendaciones médicas establecidas.

A los pacientes que comienzan el tratamiento con apixibán se les debe administrar 5 mg del medicamento dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis) antes de la cardioversión, para asegurar una anticoagulación adecuada (ver sección «Farmacodinámica»). Si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (ver subsecciones anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»), la dosis debe reducirse a 2,5 mg de apixibán dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis).

Si se requiere cardioversión de urgencia, antes de la administración de las 5 dosis de apixibán se debe administrar una dosis de carga de 10 mg, seguida de 5 mg dos veces al día. El régimen de dosificación debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg dos veces al día, si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (ver subsecciones anteriores «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»). La dosis de carga debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (ver sección «Farmacodinámica»).

Para todos los pacientes sometidos a cardioversión, debe confirmarse que el paciente ha recibido apixibán según lo prescrito. La decisión sobre el inicio y duración del tratamiento debe tomarse de acuerdo con las recomendaciones establecidas para el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) o síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)

Existe una experiencia limitada con el uso de apixibán en la dosis recomendada en pacientes con FANV combinado con agentes antiagregantes plaquetarios, y en pacientes con SCA y/o sometidos a ICP tras alcanzar hemostasia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Pacientes pediátricos.

La eficacia y seguridad del uso de Eliquis en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles sobre la prevención de tromboembolismo se describen en la sección «Farmacodinámica», pero no se proporcionan recomendaciones sobre dosificación.

Sobredosis.

La sobredosis de apixibán puede aumentar el riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, se debe suspender el tratamiento y realizar una evaluación para identificar la fuente de sangrado. Se debe considerar iniciar un tratamiento adecuado, como hemostasia quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o el uso de un agente neutralizante del inhibidor del factor Xa.

En estudios clínicos controlados, la administración oral de apixibán a voluntarios sanos en dosis de hasta 50 mg/día durante 3-7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no provocó reacciones adversas clínicamente significativas.

En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas tras la ingestión de 20 mg de apixibán redujo el AUC medio del apixibán en un 50 % y un 27 %, respectivamente, sin afectar la Cmáx del medicamento. La administración de carbón activado a las 2 o 6 horas tras la ingestión de apixibán redujo el periodo de semivida del apixibán, que era de 13,4 horas con monoterapia, a 5,3 y 4,9 horas, respectivamente. Por lo tanto, el uso de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de sobredosis de apixibán o en caso de ingestión accidental.

Para neutralizar la anticoagulación en caso de hemorragia que ponga en peligro la vida o hemorragia incontrolada, existe un agente neutralizante específico para el inhibidor del factor Xa (ver sección «Precauciones de uso»). También puede considerarse la administración de concentrados del complejo del factor protrombina o factor VIIa recombinante. La reversibilidad de los efectos farmacodinámicos del apixibán, confirmada mediante cambios en el análisis de generación de trombina, fue evidente al final de la infusión y volvió a niveles basales en voluntarios sanos dentro de las 4 horas tras el inicio de una infusión de 30 minutos de concentrado de 4 factores del complejo del factor protrombina. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso de concentrado de 4 factores del complejo del factor protrombina para controlar hemorragias en personas que reciben apixibán. Actualmente no existe experiencia con el uso del factor VIIa recombinante para tratar a personas que reciben apixibán. Se debe considerar la posibilidad de administrar dosis repetidas de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis según la normalización del sangrado.

En caso de hemorragia significativa, se debe considerar la posibilidad de consultar a un hematólogo.

Tras una dosis única oral de 5 mg de apixibán, la hemodiálisis redujo el AUC del apixibán en un 14 % en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz para tratar la sobredosis de apixibán.

Reacciones adversas

La seguridad del apixabán se evaluó en 7 ensayos clínicos de Fase III con la participación de más de 21 000 pacientes: más de 5 000 pacientes en los estudios de TEPp, más de 11 000 pacientes en los estudios de FA no valvular y más de 4 000 pacientes en los estudios de tratamiento de TVTE (TVTEt); la duración media total de tratamiento fue de 20 días, 1,7 años y 221 días, respectivamente (véase la sección «Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematoma (el perfil de eventos adversos y la frecuencia, clasificados según indicación, se muestran en la Tabla 11).

En los estudios de TEPp, en general, el 11 % de los pacientes que recibieron apixabán a una dosis de 2,5 mg dos veces al día presentaron reacciones adversas. La frecuencia global de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en los estudios comparativos entre apixabán y enoxaparina fue del 10 % en el grupo de apixabán.

En los estudios de FA no valvular, la frecuencia global de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo de apixabán fue del 24,3 % en el estudio comparativo entre apixabán y warfarina y del 9,6 % en el estudio comparativo entre apixabán y aspirina. En el estudio comparativo entre apixabán y warfarina, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación del ISTH (Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia) (incluyendo tracto gastrointestinal alto, tracto gastrointestinal bajo y recto) en pacientes que recibieron apixabán fue del 0,76 %/año. La frecuencia de hemorragias intraoculares mayores según la clasificación del ISTH en pacientes que recibieron apixabán fue del 0,18 %/año.

En los estudios de TVTEt, la frecuencia global de reacciones adversas relacionadas con hemorragia en el grupo de apixabán fue del 15,6 % en el estudio comparativo entre apixabán y enoxaparina/warfarina y del 13,3 % en el estudio comparativo entre apixabán y placebo (véase la sección «Farmacodinámica»).

En la Tabla 11 se muestran las reacciones adversas observadas durante el uso del medicamento para la prevención de la tromboembolia venosa, la fibrilación auricular no valvular, el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), así como la prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos, clasificadas por clases de órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible).

Tabla 11

* En el estudio CV185057 (prevención a largo plazo del TEV), no se observaron casos de prurito generalizado.

† El término «hemorragia intracraneal» incluye todas las hemorragias intracraneales o intrarraquídeas (por ejemplo, ictus hemorrágico, hemorragias putaminales, cerebelosas, intraventriculares o subdurales).

La administración de apixibán puede estar asociada con un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta desde cualquier tejido u órgano, lo que puede conducir a anemia poshemorrágica. Los síntomas y su gravedad variarán según la localización y la intensidad o magnitud de la hemorragia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se insta a los profesionales sanitarios a notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación.

Envase. Comprimidos de 2,5 mg, en blísteres de 10 comprimidos. 2 blísteres en envase de cartón.

Comprimidos de 2,5 mg, en blíster de 20 comprimidos. 1 blíster en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Catalent Anagni S.r.l. / Catalent Anagni S.r.l.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Localita Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italia / Localita’ Fontana del Ceraso SNC, Strada Provinciale Casilina, 41, Anagni (FR), 03012, Italy.

o ٭

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Alemania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.

o ٭

Fabricante.

Swords Laboratories Unlimited Company / Swords Laboratories Unlimited Company.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Irlanda / Blanchardstown Corporate Park 2 Plaza 254, Dublin 15, D15 T867, Ireland.

o ٭

Fabricante.

Pfizer Ireland Pharmaceuticals / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Little Connell, Newbridge, Irlanda / Little Connell, Newbridge, Ireland.

٭ En el prospecto incluido en el envase de cartón solo se indicará un fabricante (el que haya intervenido en la fabricación del lote).