Элиес

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭЛИЭС (ELYES)

Состав:

действующее вещество: апиксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II Pink (32K540099) (гипромеллоза 15 мПа·с / HPMC 2910; лактоза, моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин; оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «I2» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01AF02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Апиксабан является мощным, обратимым, прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха, предназначенным для перорального применения. Для антихимботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан угнетает свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно угнетает процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счёт угнетения фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антихимботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приёме в дозах, которые не нарушали процессы гемостаза.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате ингибирования фактора Ха апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свёртывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При анализе образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении ингибирования фактора Ха, о чём свидетельствует снижение ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления ингибирования активности фактора Ха, однако результаты для разных наборов различались. Клинические данные доступны только для хромогенного анализа Rotachrom® Heparin. Активность в отношении ингибирования фактора Ха находится в тесной прямой линейной зависимости от концентрации апиксабана в плазме крови, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций апиксабана в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении ингибирования фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 (см. ниже) демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и анти-Xa активность для каждого показания. У пациентов с фибрилляцией предсердий без клапанных поражений, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и

активность в отношении ингибирования фактора Ха

Дозировка	Апиксабан Cmax (нг/мл)	Апиксабан Cmin (нг/мл)	Максимальная активность апиксабана по подавлению фактора Xa (МО/мл)	Минимальная активность апиксабана по подавлению фактора Xa (МО/мл)
	Медиана [5-й, 95-й перцентили]
Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
2,5 мг 2 раза в сутки	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 мг 2 раза в сутки	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭП)
2,5 мг 2 раза в сутки	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 мг 2 раза в сутки	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 мг 2 раза в сутки	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабану может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном хирургическом вмешательстве), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанным фибрилляцией предсердий

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано

23799 пациентов, из которых 11927 — в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанным фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE

В исследовании ARISTOTLE в общей сложности было рандомизировано 18201 пациент; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (4,7 %) 2,5 мг 2 раза в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы»), либо варфарином (целевой уровень МНО в пределах 2,0–3,0). Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,1 год, средний индекс CHADS2 — 2,1. В анамнезе у 18,9 % пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 2) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 2

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE

Показатель	Апиксабан N=9120 n (%/год)	Варфарин N=9081 n (%/год)	Соотношение рисков (95 % ДИ)	Значение р
Инсульт или системная эмболия	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Инсульт
Ишемический или неуточнённый инсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Геморрагический инсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Системная эмболия	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

У пациентов, распределенных в группу лечения варфарином, медиана времени (%), в течение которого МНО находилось в пределах 2,0–3,0 при применении препарата в терапевтическом окне, составила 66 %.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и варфарина составило 0,73 (95 % ДИ 0,38; 1,40).

Основные вторичные конечные точки — тяжелое кровотечение и общая смертность — изучались с помощью заранее определённой стратегии иерархической проверки гипотез для контроля общей ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек — тяжелого кровотечения и общей смертности — также была получена статистически значимая преимущество (см. таблицу 3). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином в отношении общей смертности уменьшались.

Таблица 3

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Показатель	Апиксабан N = 9088 n (%/год)	Варфарин N = 9052 n (%/год)	Отношение рисков (95 % ДИ)	Значение р
Конечные точки кровотечений
Тяжелые*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Смертельные	10 (0,06)	37 (0,24)
Внутричерепные	52 (0,33)	122 (0,80)
Тяжелые + КВНК†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Все случаи	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Другие конечные точки
Общая летальность	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Инфаркт миокарда	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

* Сильная кровоточивость, определенная в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

† Клинически значимое неосновное.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8 % при применении апиксабана и 2,6 % при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки и сахарного диабета) соответствовали первичным результатам эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76 % в год при применении апиксабана и 0,86 % в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в предварительно выделенных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки и сахарного диабета) соответствовали результатам для общей популяции.

Исследование AVERROES

В целом в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (6,4 %) по 2,5 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %). Дозу определял исследователь. Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составлял 69,9 года, средний индекс CHADS2 — 2,0. 13,6 % пациентов ранее перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность / низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного отношения в требуемые сроки (42,6 %), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4 %), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3 %), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15 %) и сложность / прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случае необходимости немедленной коррекции дозы (11,7 %).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5 % при применении апиксабана и 1,3 % при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточнённого) или системной эмболии (см. таблицу 4) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 4

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES

Показатель	Апиксабан N = 2807 n (%/год)	Ацетилсалициловая кислота N = 2791 n (%/год)	Соотношение рисков (95 % ДИ)	Значение р
Инсульт или системная эмболия*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Инсульт
Ишемический или неуточненный инсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Геморрагический инсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Системная эмболия	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или летальный исход из-за заболевания сосудов*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Инфаркт миокарда	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Летальный исход из-за заболевания сосудов	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Общая смертность†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать совокупную ошибку I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически значимых различий в частоте значимых кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты не было выявлено (см. таблицу 5).

Таблица 5

Кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES

Показатель	Апиксабан N = 2798 n (%/год)	АСК N = 2780 n (%/год)	Соотношение рисков (95 % ДИ)	Значение р
Значительная*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Летальная	5 (0,16)	5 (0,16)
Внутричерепная	11 (0,34)	11 (0,35)
Значительная + КВКН†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Все случаи	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Значительное кровотечение, определенное по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

† Клинически значимое некритическое.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

В исследовании AUGUSTUS — открытое рандомизированное контролируемое исследование с факториальным дизайном 2 на 2 — было включено 4614 пациентов с НФП, у которых был ОКС (43 %) и/или которые перенесли ЧКВ (56 %). Все пациенты получали базисную терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3 %), назначавшуюся в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациенты в течение 14 дней после ОКС и/или ЧКВ были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки (2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 4,2 % получали пониженную дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (81 мг 1 раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 лет, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения АВК, доля времени в терапевтическом диапазоне (ДВТ) (МНО 2–3) составляла

56 %, при этом 32 % имели время ниже ДВТ и 12 % — выше ДВТ.

Основной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности, а первичной конечной точкой — значительное или незначительное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH. В сравнении групп апиксабана и АВК первичная конечная точка — значительное или незначительное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58, 0,82; двустороннее р<0,0001 для не меньшей эффективности и р<0,0001 для большей эффективности). Для АВК дополнительный анализ с использованием подгрупп ДВТ показал, что наивысшая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ДВТ. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана и АВК в подгруппе с наивысшим квартилем ДВТ.

При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка — массивное или немассивное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев — наблюдалась у 367 (16,1 %) и

204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58, 2,23; двустороннее р<0,0001).

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, значительное или незначительное клинически значимое кровотечение наблюдалось у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, значительное или незначительное клинически значимое кровотечение наблюдалось у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК.

При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — наблюдалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) — наблюдалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

EMANATE — открытое многоцентровое исследование, в котором приняли участие 1500 пациентов, которые не принимали пероральные антикоагулянты или получали предыдущее лечение менее чем за 48 часов и которым планировалась кардиоверсия при NVAF.

Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после приема не менее 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (или по 2,5 мг 2 раза в сутки у отдельных пациентов) или не менее чем через 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов), если требовалась ранняя кардиоверсия (см. раздел «Способ применения и дозы»). В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали нагрузочную дозу (331 пациент получил дозу 10 мг, а 11 — дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747; ОР 0,00, 95 % ДИ: 0,00, 0,64) наблюдалось 6 (0,80 %) инсультов. Летальный исход по всем причинам наблюдался у 2 пациентов (0,27 %) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13 %) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. О случаях системной эмболии сообщений не поступало.

Случаи сильных и клинически важных несильных кровотечений наблюдались у 3 (0,41 %) и

11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и

13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К.

Проведенное поисковое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином / варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после

6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми, международными испытаниями с параллельными группами, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев или в группу эноксапарина по 1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО (международное нормализованное отношение)) ≥ 2 и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составлял 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные события ВТЕ.

У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент времени в терапевтическом диапазоне показателя МНО (2,0–3,0) составлял 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЕ или летальных случаев, связанных с ВТЕ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и эноксапарина / варфарина составляло 0,79 (95 % ДИ: 0,39, 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину / варфарину по такой комбинированной первичной конечной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЕ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЕ (см. таблицу 6).

Таблица 6

Результаты эффективности в исследовании AMPLIFY

Показатель	Апиксабан N=2609 n (%)	Эноксапарин / Варфарин N=2635 n (%)	Относительный риск (95 % ДИ)
ТВЭ или летальный исход вследствие ТВЭ	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18) *
ГТВ	20 (0,7)	33 (1,2)
ТЭЛА	27 (1,0)	23 (0,9)
Летальный исход, связанный с ТВЭ	12 (0,4)	15 (0,6)
ТВЭ или летальный исход по любой причине	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
ТВЭ или летальный исход, связанный с сердечно-сосудистыми нарушениями	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
ТВЭ, летальный исход вследствие ТВЭ или значимое кровотечение	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Не меньшая эффективность по сравнению с эноксапарином / варфарином (значение p <0,0001)

Эффективность апиксабана при начальном курсе лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95 % ДИ (0,5; 1,6)] или ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5; 1,3)]. Эффективность в различных подгруппах, включая классификацию по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, размеру показателя ТЭЛА, локализации тромба ТГВ, а также при предыдущем применении парентерального гепарина, в целом была сходной.

Первичной конечной точкой безопасности была значительная кровоточивость. В этом исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином / варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % ДИ (0,17; 0,55), величина p <0,0001] (см. таблицу 7).

Таблица 7

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Показатель	Апиксабан N=2676 n (%)	Эноксапарин / Варфарин N=2689 n (%)	Относительный риск (95 % ДИ)
Значительная	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Значительная + КВКК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Незначительная	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Все виды	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Установленное значительное кровотечение и КВНК (клинически значимое небольшое кровотечение) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у 6 пациентов (0,2 %), получавших апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), принимавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациента были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг 2 раза в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки перорально или в группу плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6–12 месяцев. Среди них

836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY перед включением в исследование AMPLIFY-EXT.

Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и у 91,7 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные случаи ВТЭ.

В этом исследовании обе дозы апиксабана продемонстрировали статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по первичной конечной точке — симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или смерть от любого причины (см. таблицу 8).

Таблица 8

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

Показатель	Апиксабан	Апиксабан	Плацебо	Относительный риск (95 % ДИ)
	2,5 мг (N=840)	5,0 мг (N=813)	(N=829)	Апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо	Апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо
	n (%)
Летальный исход вследствие рецидива ВТЭ или по любой причине	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
ТГВ *	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЭЛА*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальный исход по любой причине	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или с ВТЭ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ † без летального исхода	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
ТЭЛА † без летального исхода	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальный исход, связанный с ВТЭ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Значения p <0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного события – компонента комплексной конечной точки, в отчете указывали только первое событие (например, если у участника исследования сначала наблюдалась ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только ТГВ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного события, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, включая классификацию по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности была значительная кровоточивость в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений при обоих дозах апиксабана не имела статистически значимых отличий от плацебо. Статистически значимых различий по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки и плацебо выявлено не было (см. таблицу 9).

Таблица 9

Результаты кровотечения в исследовании AMPLIFY-EXT

Показатель	Апиксабан	Апиксабан	Плацебо	Относительный риск (95 % ДИ)
	2,5 мг (N=840)	5,0 мг (N=811)	(N=826)	Апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо	Апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо
	n (%)
Значимая	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Значимая + ККК	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Незначимая	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Все виды	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

По оценке ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение возникло у 1 (0,1 %) пациента, получавшего апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки, ни у одного пациента, получавшего дозу 2,5 мг 2 раза в сутки, и у 1 (0,1 %) пациента, получавшего плацебо.

Дети

Официальных показаний к применению лекарственного средства у детей нет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика ВТЭ у детей с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой (ОЛЛ, ЛЛ)

В исследовании PREVAPIX-ALL приняли участие 512 пациентов в возрасте от ≥1 до <18 лет с недавно диагностированным ОЛЛ или ЛЛ, которые проходили индукционную химиотерапию, включающую аспарагиназу, с использованием устройства для центрального венозного доступа, рандомизированных в соотношении 1:1 для открытой тромбопрофилактики апиксабаном или стандартной терапии (без системных антикоагулянтов). Апиксабан применяли по схеме фиксированной дозы в зависимости от массы тела, разработанной для достижения экспозиции, сопоставимой с экспозицией, наблюдавшейся у взрослых, получавших 2,5 мг 2 раза в сутки (см. таблицу 10). Апиксабан применяли в виде таблеток 2,5 мг, таблеток 0,5 мг или раствора для перорального применения 0,4 мг/мл. Средняя продолжительность экспозиции апиксабана в группе пациентов, принимавших препарат, составила 25 дней.

Таблица 10

Дозировка апиксабана в исследовании PREVAPIX-ALL

Диапазон массы тела	Схема применения доз
от 6 до < 10,5 кг	0,5 мг 2 раза в сутки
от 10,5 до < 18 кг	1 мг 2 раза в сутки
от 18 до < 25 кг	1,5 мг 2 раза в сутки
от 25 до < 35 кг	2 мг 2 раза в сутки
> 35 кг	по 2,5 мг 2 раза в сутки

Первичной конечной точкой эффективности было сочетание подтвержденного симптоматического и бессимптомного без летального исхода тромбоза глубоких вен, эмболии лёгочной артерии, тромбоза церебрального венозного синуса и летального исхода, связанного с венозной тромбоэмболией. Частота первичной конечной точки эффективности составила 31 (12,1 %) в группе апиксабана по сравнению с 45 (17,6 %) в группе стандартной терапии. Относительное снижение риска статистически значимым не было.

Конечные точки безопасности оценивались в соответствии с критериями ISTH. Основная конечная точка безопасности — значительное кровотечение — возникло у 0,8 % пациентов в каждой из групп лечения. Кровотечение по КВНК возникло у 11 пациентов (4,3 %) в группе апиксабана и у 3 пациентов (1,2 %) в группе стандартной терапии. Наиболее распространённым видом кровотечения по КВНК, обусловившим различия в лечении, были носовые кровотечения лёгкой и умеренной интенсивности. Незначительные кровотечения возникли у 37 пациентов (14,5 %) в группе апиксабана и у 20 пациентов (7,8 %) в группе стандартной терапии.

Профилактика тромбоэмболии (ТЕ) у детей с врождёнными или приобретёнными пороками сердца SAXOPHONE — это рандомизированное открытое многоцентровое сравнительное исследование 2:1 с участием пациентов в возрасте до <18 лет с врождённым или приобретённым заболеванием сердца, которым требовалась антикоагулянтная терапия. Пациенты получали либо апиксабан, либо стандартную тромбопрофилактику с помощью антагониста витамина К или низкомолекулярного гепарина. Апиксабан применяли по схеме фиксированной дозы, зависящей от массы тела, разработанной для достижения экспозиции, сопоставимой с экспозицией, наблюдаемой у взрослых, получавших дозу 5 мг дважды в сутки (см. таблицу 11). Апиксабан применяли в виде таблеток 5 мг, таблеток 0,5 мг или раствора для приёма внутрь 0,4 мг/мл. Средняя продолжительность воздействия апиксабана в группе пациентов, его принимавших, составила 331 день.

Таблица 11

Дозировка апиксабана в исследовании SAXOPHONE

Диапазон массы тела	Схема применения доз
от 6 до < 9 кг	1 мг 2 раза в сутки
от 9 до < 12 кг	1,5 мг 2 раза в сутки
от 12 до < 18 кг	2 мг 2 раза в сутки
от 18 до < 25 кг	3 мг 2 раза в сутки
от 25 до < 35 кг	4 мг 2 раза в сутки
> 35 кг	по 5 мг 2 раза в сутки

Первичной конечной точкой безопасности, совокупность кровотечений, определённых ISTH как значимые и КВНК, возникла у 1 (0,8 %) из 126 пациентов, получавших апиксабан, и у 3 (4,8 %) из 62 пациентов, получавших стандартную терапию. Определение вторичной конечной точки безопасности (значимых кровотечений, КВНК и всех кровотечений, которые были схожи по частоте в обеих группах) было прекращено из-за побочной реакции, непереносимости или кровотечения, о которых сообщалось у 7 (5,6 %) пациентов в группе апиксабана и у 1 (1,6 %) пациента в группе стандартной терапии. Ни у одного пациента в обеих группах лечения не наблюдалось тромбоэмболического события. В обеих группах лечения не было летальных исходов.

Это исследование было спроектировано проспективно для описательной эффективности и безопасности из-за ожидаемой низкой частоты ТЭ и кровотечений в данной популяции. Из-за наблюдаемой низкой частоты ТЭ в этом исследовании не удалось провести окончательную оценку соотношения риска и пользы.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательное представление результатов исследований применения апиксабана с участием пациентов, относящихся к одной или более подгруппам детей (информацию по применению у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём с пищей не влияет на AUC или Cmax апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать независимо от приёма пищи.

При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ≥ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, со сниженной биодоступностью. Показатели экспозиции апиксабана демонстрируют вариабельность от низкой до умеренной, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и межиндивидуальной вариабельностью в пределах ~30 % КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального приёма 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального приёма 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 21 % и 16 % соответственно по сравнению с приёмом 2 целых таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельчённой таблетки апиксабана 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора глюкозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана 5 мг.

С учётом прогнозируемого фармакокинетического профиля апиксабана, имеющего пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови у людей составляет приблизительно 87 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и выведение

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Приблизительно 25 % введённой дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причём большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает приблизительно 27 % от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдалась дополнительная роль билиарного и прямокишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/ч, а период полувыведения приблизительно равен 12 часам.

Основными путями биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинильного ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизме препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков Р-gp и белка устойчивости рака молочной железы.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдалась более высокая концентрация препарата в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше приблизительно на 32 % без изменений Cmax.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с лёгкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрация апиксабана в плазме крови по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и степенью ингибирования фактора Ха.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) AUC апиксабана повышалась на 36 %, когда однократная доза апиксабана 5 мг применялась сразу после гемодиализа, по сравнению с тем, что наблюдалось у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начатый через два часа после введения однократной дозы апиксабана 5 мг, уменьшил AUC апиксабана на 14 % у этих пациентов с ESRD, что соответствует диализному клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Таким образом, гемодиализ вряд ли будет эффективным средством лечения передозировки апиксабана.

Нарушение функции печени

В исследовании, где 8 участников с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивались с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы апиксабана (5 мг) не изменялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности ингибирования фактора Ха и изменения международного нормализованного отношения были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени.

Пол

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был приблизительно на 18 % выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела

При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с массой тела от 65 до 85 кг, при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась приблизительно на 30 %, а при массе тела ниже 50 кг наблюдалось увеличение экспозиции приблизительно на 30 %.

Фармакодинамический / фармакокинетический взаимосвязь

Фармакокинетическое / фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность ингибирования фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью ингибирования фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических / фармакодинамических параметров, выявленных у пациентов, согласовывалось с показателями у здоровых добровольцев.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, фертильности и эмбрио-фетального развития, ювенильной токсичности.

Основные эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях токсичности при многократном применении, были связаны с фармакодинамическим действием апиксабана на показатели свёртывания крови. В ходе исследований токсичности не было выявлено незначительного повышения склонности к кровотечениям. Однако, поскольку это может быть следствием более низкой чувствительности видов в доклинических исследованиях по сравнению с людьми, данный результат следует интерпретировать с осторожностью при экстраполяции на людей.

В молоке крыс было обнаружено высокое соотношение молоко/материнская плазма (Cmax около 8, AUC около 30), возможно, из-за активного транспорта в молоко.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА), возраст ≥ 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, связанные с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Поражения или состояния, сопровождающиеся высоким риском сильного кровотечения. К ним могут относиться текущая или недавняя язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавно проведённая операция на головном или спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавний внутричерепный геморрагический инсульт, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии.

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например, нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением специфических случаев замены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): введение НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение НФГ во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»).

Активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), могут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с веществами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг 1 раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Кларитромицин (500 мг, 2 раза в сутки), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р-gp

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощного индуктора CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних значений AUC и Cmax апиксабана примерно на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами.

Однако для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, одновременно получающим терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, одновременно получающих системную терапию мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИСОЗСН) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В связи с увеличением риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных случаев замены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции при лечении фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект по активности фактора анти-Xa.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в сутки) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки, или с прасугрелем (начальная доза — 60 мг, последующая доза — 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свёртывания крови (ПЧ, МНС и аЧТЧ) соответствовало эффектам апиксабана как монотерапии.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором Р-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свёртывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИСОЗСН, НПВП, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечения, их одновременное применение вместе с апиксабаном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику апиксабана. При последующем одновременном приёме двух препаратов средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15 % и 18 % соответственно по сравнению с монотерапией. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие ингибирующего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не оказывает значительного ингибирующего влияния на активность Р-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки), являющегося субстратом Р-gp, не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов, опосредованный Р-gp.

Напроксен

Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Атенолол

Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особенности применения.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие апиксабан, требуют тщательного наблюдения с целью выявления признаков кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. При возникновении тяжелого кровотечения применение апиксабана следует прекратить (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровня экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь в принятии клинического решения (например, при передозировке или экстренном хирургическом вмешательстве), может быть использован количественный метод определения активности ингибирования фактора Xa (см. «Фармакодинамика»).

Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Xa.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертывание крови

В связи с увеличением риска кровотечения одновременное лечение пациентов другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение апиксабана одновременно с антиагрегантами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно получают лечение СИОЗС или ИНЗСС, или НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту.

После хирургического вмешательства не рекомендуется одновременное назначение апиксабана с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антиагрегантной терапии, перед началом комбинирования такой терапии с ЭЛИЕС необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск развития серьезного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, — с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а риск, связанный с варфарином, — с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании сопутствующее применение двойной антиагрегантной терапии было ограничено (2,1 %) (см. «Фармакодинамика»).

В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ГКС и/или пациенты, перенесшие ЧКВ с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагонист витамина К (АВК)) в течение 6 месяцев. Одновременный прием АСК у пациентов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) с 16,4 % до 33,1 % в год (см. «Фармакодинамика»).

В ходе клинического исследования с участием пациентов высокой группы риска после перенесенного острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска серьезных кровотечений по классификации ISTH — 5,13 % в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04 % в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов с искусственным клапаном сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана не рекомендуется в данном случае.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые оральные антикоагулянты, включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трем маркерам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение прямым оральным антикоагулянтом может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур со средним или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, при которых риск кровотечения является неприемлемым.

Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с низким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время которых возможные кровотечения ожидаемы незначительными по объему, некритичными для данной области или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие предосторожности с учетом повышенного риска кровотечения. Следует взвесить риск развития кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение апиксабаном как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам, проходящим катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение апиксабаном (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Временное прекращение лечения препаратом

Прекращение лечения антикоагулянтами (включая апиксабан) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерывов в лечении, а в случае, когда лечение апиксабаном необходимо временно прекратить (по любой причине), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой, или пациенты, которым может потребоваться тромболизис или тромбэктомия легочной артерии

Апиксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам с тромбоэмболией легочной артерии и нестабильной гемодинамикой или пациентам, которым может потребоваться тромболизис или тромбэктомия легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком

Пациенты с активным раком могут иметь высокий риск развития как венозной тромбоэмболии, так и кровотечения. При рассмотрении вопроса о применении апиксабана для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических пациентов следует тщательно оценить соотношение пользы и риска (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечения. При лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) (см. «Фармакокинетика» и раздел «Способ применения и дозы»).

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, у которых имеются тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст ≥ 80 лет или масса тела ≤ 60 кг, необходимо применять более низкую дозу апиксабана — 2,5 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения у данной категории пациентов (см. «Фармакокинетика» и раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечения (см. «Фармакокинетика»).

Также апиксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой следует применять с осторожностью у пожилых пациентов из-за повышенного риска кровотечения.

Масса тела

Сниженная масса тела (< 60 кг) повышает риск возникновения кровотечения (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. «Фармакокинетика»).

Препарат следует применять с осторожностью для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлду–Пью) (см. «Фармакокинетика» и раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ) > 2 верхнего предела нормы (ВПН) или общего билирубина ≥ 1,5 ВПН не допускались к участию в клинических исследованиях. Поэтому апиксабан следует применять с осторожностью для лечения данной категории пациентов (см. «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp).

Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов, повышающих экспозицию апиксабана (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение апиксабана и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, следует применять нижеследующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Лабораторные показатели

Механизм действия апиксабана, как и ожидалось, влияет на показатели свертывания крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)). Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариабельными (см. «Фармакодинамика»).

Информация о вспомогательных веществах

ЭЛИЕС содержит лактозу.

Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

ЭЛИЕС содержит натрий.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности

Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на репродуктивную токсичность (см. «Доклинические данные безопасности»). В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения апиксабана в период беременности.

Применение в период кормления грудью

На данный момент неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко (см. «Доклинические данные безопасности»). Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апиксабаном, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Репродуктивная функция

Исследования на животных, которым напрямую вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность (см. «Доклинические данные безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ЭЛИЕС не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Рекомендуемая доза препарата ЭЛИЭС составляет 5 мг перорально 2 раза в сутки.

Снижение дозы

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием не менее двух из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза препарата ЭЛИЭС составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки.

Лечение следует проводить в течение длительного времени.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА (ВТЕл)

Рекомендуемая доза препарата ЭЛИЭС для лечения ТГВ и ТЕЛА составляет 10 мг перорально 2 раза в сутки в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозировке 5 мг перорально 2 раза в сутки. Согласно действующим медицинским рекомендациям, краткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать преходящие факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза препарата ЭЛИЭС для профилактики рецидива ТГВ и ТЕЛА составляет 2,5 мг перорально 2 раза в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЕЛА, дозу 2,5 мг 2 раза в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения препаратом ЭЛИЭС в дозе 5 мг 2 раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 12 (см. также «Фармакодинамика»).

Таблица 12

Рекомендации по дозировке (ВТЕл)

Показания	Схема применения	Максимальная суточная доза
Лечение ТГВ или ТЭЛА	первые 7 дней – 10 мг 2 раза в сутки	20 мг
	дальнейшее применение дозы 5 мг 2 раза в сутки	10 мг
Профилактика рецидива ТГВ и/или ТЭЛА после завершения 6-месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА	2,5 мг 2 раза в сутки	5 мг

Продолжительность общего курса лечения следует определять индивидуально после тщательной оценки преимуществ терапии и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск приёма дозы

Если приём препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять ЭЛИЭС и продолжать лечение в обычном режиме 2 раза в сутки.

Замена препаратов

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение ЭЛИЭС (и наоборот) можно проводить в момент приёма следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение препаратом ЭЛИЭС

При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение препаратом ЭЛИЭС следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение препаратом ЭЛИЭС, когда международное нормализованное отношение будет < 2,0.

Перевод с лечения препаратом ЭЛИЭС на лечение антагонистами витамина К

При переводе пациентов с лечения препаратом ЭЛИЭС на лечение антагонистом витамина К следует продолжать приём ЭЛИЭС не менее 2 дней после начала лечения антагонистом витамина К. После двух дней одновременного приёма апиксабана и антагониста витамина К перед приёмом следующей дозы ЭЛИЭС определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение ЭЛИЭС и антагонистом витамина К продолжают до тех пор, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровня ≥ 2,0.

Пациенты пожилого возраста

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации:

• для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»);
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст ≥ 80 лет или масса тела ≤ 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) следует применять следующие рекомендации (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»):

• для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЕл) апиксабан следует применять с осторожностью;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана — 2,5 мг 2 раза в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

ЭЛИЭС противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

ЭЛИЭС следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по классификации Чайлда–Пью); таким пациентам коррекция дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

Пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ > 2 ВГН или общего билирубина ≥ 1,5 ВГН не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому ЭЛИЭС следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»). Перед началом лечения ЭЛИЭС необходимо провести исследование функций печени.

Масса тела

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) у взрослых: коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»).

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты, проходящие катетерную абляцию

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Пациенты с НФП, которым необходимо провести кардиоверсию, могут начинать или продолжать приём апиксабана.

У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, перед кардиоверсией следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, чреспищеводная эхокардиография или компьютерная томография) в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата 2 раза в сутки не менее 2,5 дней (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), дозу следует снизить до 2,5 мг апиксабана 2 раза в сутки на срок не менее 2,5 дней (5 разовых доз).

Если требуется кардиоверсия, перед приёмом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг 2 раза в сутки. Режим дозирования следует снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать не менее чем за 2 часа до кардиоверсии (см. «Фармакодинамика»).

Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, необходимо подтвердить, что пациент получал апиксабан в соответствии с назначением. Решение о начале и продолжительности лечения следует принимать в соответствии с установленными рекомендациями по применению антикоагулянтов у пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе у пациентов с НФП в комбинации с антиагрегантами — у пациентов с ОКС и/или теми, кто подвергается ЧКВ после достижения гемостаза (см. «Фармакодинамика» и раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Препарат применять перорально.

ЭЛИЭС следует принимать, запивая водой, во время еды или независимо от приёма пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки препарата ЭЛИЭС можно измельчить и суспендировать в воде или 5 % водном растворе глюкозы или в яблочном соке, либо смешать с яблочным пюре и сразу применить препарат перорально (см. «Фармакокинетика»). Также таблетки препарата ЭЛИЭС можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5 % водном растворе глюкозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. «Фармакокинетика»). Препарат ЭЛИЭС в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5 % водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре в течение 4 часов.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата ЭЛИЭС у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Имеющиеся на данный момент данные о профилактике тромбоэмболии описаны в разделе «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозированию не могут быть сделаны.

Передозировка

Передозировка апиксабана может привести к увеличению риска возникновения кровотечения. При возникновении геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть возможность начала соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза, переливания свежезамороженной плазмы или применения нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха.

В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых побочных реакций.

У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 и 6 часов после приёма 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приёма апиксабана приводило к сокращению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приёма этого препарата.

Для нейтрализации при необходимости антикоагуляции при кровотечении, угрожающем жизни, или неконтролируемом кровотечении существует нейтрализующее лекарственное средство ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Также можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана, подтверждённая изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии КПК. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших апиксабан, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

При значительной кровопотере необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14 % у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Побочные реакции.

Безопасность апиксабана изучали в ходе 4 клинических исследований фазы III с участием более чем 15 000 пациентов: более 11 000 пациентов в исследованиях ФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составляла 1,7 года и 221 день соответственно (см. «Фармакодинамика»).

Частыми побочными реакциями были кровотечение, ушиб, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 13).

В исследованиях ФП общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с ацетилсалициловой кислотой. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза) (включая кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,76 %/год. Частота значимых внутренних глазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, получавших апиксабан, составляла 0,18 %/год.

В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечением, в группе апиксабана составляла 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. «Фармакодинамика»).

В таблице 13 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации) для ФП и ВТЭл соответственно.

Таблица 13

Таблица побочных реакций

Класс систем органов	Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с ФП, с одним или несколькими факторами риска ФП	Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА (ВТЕ)
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы
Анемия	Часто	Часто
Тромбоцитопения	Нечасто	Часто
Расстройства со стороны иммунной системы
Повышенная чувствительность, аллергический отек и анафилаксия	Нечасто	Нечасто
Зуд	Нечасто	Нечасто*
Ангионевротический отек	Неизвестно	Неизвестно
Расстройства со стороны нервной системы
Кровоизлияние в мозг†	Нечасто	Редко
Расстройства со стороны органов зрения
Кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальное кровоизлияние)	Часто	Нечасто
Расстройства со стороны сосудистой системы
Кровотечение, гематома	Часто	Часто
Гипотензия (в том числе гипотензия во время проведения процедур)	Часто	Нечасто
Внутрибрюшное кровотечение	Нечасто	Неизвестно
Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения
Кровотечение из носа	Часто	Часто
Кровохарканье	Нечасто	Нечасто
Кровотечения из дыхательных путей	Редко	Редко
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	Часто	Часто
Желудочно-кишечное кровотечение	Часто	Часто
Геморроидальные кровотечения	Нечасто	Нечасто
Кровотечения из полости рта	Нечасто	Часто
Гематохезия	Нечасто	Нечасто
Кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен	Часто	Часто
Кровотечение в забрюшинное пространство	Редко	Неизвестно
Расстройства со стороны гепатобилиарной системы
Отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови	Нечасто	Нечасто
Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы	Часто	Часто
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	Нечасто	Часто
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки
Высыпания на коже	Нечасто	Часто
Алопеция	Нечасто	Нечасто
Многоформная эритема	Очень редко	Неизвестно
Кожный васкулит	Неизвестно	Неизвестно
Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Кровоизлияние в мышцы	Редко	Нечасто
Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы
Гематурия	Часто	Часто
Антикоагулянт-ассоциированная нефропатия	Неизвестно	Неизвестно
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта	Нечасто	Часто
Общие расстройства и реакции в месте введения
Кровотечение в месте введения препарата	Нечасто	Нечасто
Лабораторные исследования
Положительный результат теста на скрытую кровь	Нечасто	Нечасто
Травмы, отравления и осложнения процедур
Синяки	Часто	Часто
Кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), операционное кровотечение	Нечасто	Нечасто
Травматическое кровотечение	Нечасто	Нечасто

* В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались.

† Термин «Кровоизлияние в мозг» включает все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт или кровоизлияние в полосатое тело, мозжечковые, внутрижелудочковые или субдуральные кровоизлияния).

Применение апиксабана может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и их тяжесть будут различаться в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения (см. «Фармакодинамика» и раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Белупо, лекарства и косметика, д.д. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица Даница 5, 48000 Копривница, Хорватия / Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croatia.