Elies

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELYES (ELYES)

Composición:

principio activo: apixabán;

1 tableta recubierta con película contiene 5 mg de apixabán;

sustancias auxiliares: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio; recubrimiento de película: Opadry II Pink (32K540099) (hipromelosa 15 mPaS / HPMC 2910; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película de color rosa, con impresión en relieve «I2» en un lado y lisas en el otro.

**Grupo farmacoterapéut游戏副本

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El apixabán es un inhibidor directo, reversible y altamente selectivo de la actividad del factor Xa, administrado por vía oral. Su acción antitrombótica no requiere antitrombina III. El apixabán inhibe el factor Xa libre y unido al trombo, así como también la actividad de la protrombinasa. El apixabán no afecta directamente la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente el proceso de agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixabán impide la formación de trombina y la formación del coágulo. Estudios preclínicos en animales con apixabán demostraron eficacia en la acción antitrombótica para la prevención del tromboembolismo arterial y venoso con dosis que no alteraron los procesos de hemostasia.

Efectos farmacodinámicos

La farmacodinámica del apixabán refleja su mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, el apixabán aumenta los valores de tiempos como el tiempo de protrombina (TP), la razón normalizada internacional (RNI) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Los cambios observados en los parámetros de coagulación con el uso de dosis terapéuticas son mínimos y altamente variables, por lo que no se recomienda su utilización para evaluar las propiedades farmacodinámicas del apixabán. En los análisis de formación de trombina, el apixabán redujo el potencial endógeno de trombina, un indicador de la generación de trombina en plasma humano.

El apixabán también muestra actividad frente a la inhibición del factor Xa, evidenciado por la reducción de la actividad enzimática del factor Xa, evaluado mediante distintos kits comerciales para detectar la inhibición de la actividad del factor Xa, aunque los resultados variaron entre los diferentes kits. Los datos clínicos disponibles se refieren únicamente al análisis cromogénico Rotachrom® Heparin. La actividad de inhibición del factor Xa presenta una estrecha relación lineal directa con la concentración plasmática de apixabán, alcanzando valores máximos durante las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad de inhibición del factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis.

La Tabla 1 (véase a continuación) muestra la concentración plasmática en estado de equilibrio prevista y la actividad anti-Xa para cada indicación. En pacientes con fibrilación auricular no valvular tratados con apixabán para la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas, los resultados obtenidos muestran fluctuaciones inferiores a 1,7 veces entre los niveles máximos y mínimos. En pacientes tratados con apixabán para el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), o para la prevención de recurrencias de TVP y EP, se observaron fluctuaciones inferiores a 2,2 veces entre los niveles máximos y mínimos.

Tabla 1

Concentración plasmática en estado de equilibrio prevista del apixabán y
actividad de inhibición del factor Xa

* La dosis para la población fue ajustada según 2 de los 3 criterios de reducción de dosis en el estudio ARISTOTLE.

Aunque el tratamiento con apixabán no requiere un control rutinario de los niveles de exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre el nivel de exposición al apixabán pueda ayudar a tomar una decisión clínica (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse un método calibrado para la cuantificación de la actividad de inhibición del factor Xa.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en adultos con fibrilación auricular no valvular

En el programa clínico (estudio ARISTOTLE: apixabán frente a warfarina y estudio AVERROES: apixabán frente a ácido acetilsalicílico) se aleatorizaron 23 799 pacientes, de los cuales 11 927 fueron asignados al grupo de tratamiento con apixabán. Este programa fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixabán en la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolias sistémicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos un factor de riesgo adicional, a saber:

• antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;
• edad ≥ 75 años;
• hipertensión arterial;
• diabetes mellitus;
• insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación de la NYHA).

Estudio ARISTOTLE

En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron en total 18 201 pacientes; los participantes fueron asignados a grupos de tratamiento doble ciego con apixabán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes [4,7 %] 2,5 mg dos veces al día, véase la sección «Posología y forma de administración»), o warfarina (rango objetivo de INR entre 2,0 y 3,0). Los pacientes recibieron el principio activo durante un promedio de 20 meses. La edad media de los participantes fue de 69,1 años, el índice medio de CHADS2 fue de 2,1. Un 18,9 % de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

En este estudio, el tratamiento con apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa respecto al uso de warfarina en el criterio de valoración primario de prevención de accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y embolia sistémica (véase la tabla 2).

Tabla 2

Eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio ARISTOTLE

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con warfarina, la mediana del tiempo (%) durante el cual la RNI se mantuvo en el rango de 2,0–3,0 dentro de la ventana terapéutica fue del 66 %.

Apixabán demostró una reducción en la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico (en comparación con el tratamiento con warfarina) en diferentes valores del tiempo medio dentro de la ventana terapéutica. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos relativa entre apixabán y warfarina alcanzó 0,73 (IC del 95 %: 0,38, 1,40).

Los principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total se evaluaron mediante una estrategia previamente especificada de comprobación jerárquica de hipótesis para controlar el error total tipo I en el estudio. Para estos principales puntos finales secundarios de hemorragia mayor y mortalidad total también se obtuvo una ventaja estadísticamente significativa (véase la Tabla 3). Cuando se controlaba más estrictamente la RNI, las ventajas de apixabán frente a warfarina respecto a la mortalidad total disminuían.

Tabla 3

Puntos finales secundarios en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

* Hemorragia mayor, definida según los criterios del Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).

† No mayor clínicamente significativo.

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8 % con apixibán y del 2,6 % con warfarina.

Los resultados de eficacia en subgrupos preespecificados (incluyendo subgrupos definidos por índices CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio y diabetes) fueron coherentes con los resultados primarios de eficacia en la población total del estudio.

La frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación ISTH (incluyendo hemorragias del tracto gastrointestinal alto, bajo y del recto) fue del 0,76 % anual con apixibán y del 0,86 % anual con warfarina.

Las tasas de hemorragia mayor en los subgrupos preespecificados (incluyendo subgrupos definidos por índices CHADS2, edad, peso corporal, sexo, función renal, antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio y diabetes) fueron coherentes con los resultados en la población total.

Estudio AVERROES

En total, se aleatorizaron 5598 pacientes en el estudio AVERROES, a quienes no era posible administrar tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Los participantes fueron asignados a tratamiento con apixibán 5 mg dos veces al día (o en algunos pacientes (6,4 %) con 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»)) o ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico se administró una vez al día en dosis de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) o 324 mg (6,6 %). La dosis fue determinada por el investigador. Los pacientes recibieron el fármaco activo durante un promedio de 14 meses. La edad media de los participantes fue de 69,9 años y el índice CHADS2 medio fue de 2,0. Un 13,6 % de los pacientes tenía antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio.

Las causas más frecuentes de imposibilidad de utilizar terapia con antagonistas de la vitamina K incluían: imposibilidad o baja probabilidad de alcanzar niveles adecuados de la relación internacional normalizada (RIN) en el tiempo requerido (42,6 %), rechazo del paciente al tratamiento con antagonistas de la vitamina K (37,4 %), índice CHADS2 = 1 y recomendación del médico de no tratar con antagonistas de la vitamina K (21,3 %), imposibilidad de garantizar la adherencia del paciente a las instrucciones de uso del antagonista de la vitamina K (15 %) y dificultad o dificultad prevista para contactar con el paciente en caso de necesidad de ajuste inmediato de la dosis (11,7 %).

El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente por recomendación del Comité Independiente de Monitorización de Datos debido a la obtención de evidencia convincente de reducción en la frecuencia de ictus y embolía sistémica, combinada con un perfil de seguridad favorable del fármaco.

La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5 % con apixibán y del 1,3 % con ácido acetilsalicílico.

En este estudio, el tratamiento con apixibán proporcionó una ventaja estadísticamente significativa respecto al ácido acetilsalicílico en el punto final primario de prevención de ictus (hemorrágico, isquémico o no especificado) o embolía sistémica (véase la tabla 4).

Tabla 4

Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular incluidos en el estudio AVERROES

* Evaluación mediante una estrategia de prueba secuencial de hipótesis diseñada para controlar el error tipo I global en el estudio.

† Punto final secundario.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de hemorragias mayores entre el uso de apixabán y ácido acetilsalicílico (véase la tabla 5).

Tabla 5

Hemorragias en pacientes con fibrilación auricular en el estudio AVERROES

* Hemorragia mayor, definida según los criterios de la Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH).

† Clínicamente relevante no mayor.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) con síndrome coronario agudo (SCA) y/o sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)

En el estudio AUGUSTUS, un ensayo controlado aleatorizado abierto con diseño factorial 2 por 2, se incluyeron 4614 pacientes con FANV que presentaban SCA (43 %) y/o habían sido sometidos a ICP (56 %). Todos los pacientes recibieron tratamiento básico con un inhibidor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), administrado según los estándares locales de tratamiento.

Los pacientes fueron aleatorizados dentro de las primeras 14 días posteriores al SCA y/o ICP para recibir apixibán a una dosis de 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día si el paciente cumplía dos o más criterios para reducción de dosis; el 4,2 % recibió dosis reducida) o un antagonista de la vitamina K (AVK) junto con ácido acetilsalicílico (AAS) (81 mg una vez al día) o placebo. La edad media de los pacientes fue de 69,9 años, el 94 % de los pacientes aleatorizados tenían una puntuación > 2 en la escala CHA2DS2-VASc y el 47 % de los pacientes tenían una puntuación > 3 en la escala HAS-BLED. Para los pacientes aleatorizados al grupo de AVK, la proporción de tiempo dentro del rango terapéutico (TTR) (RIN 2-3) fue del 56 %, con un 32 % de tiempo por debajo del TTR y un 12 % por encima del TTR.

El objetivo principal del estudio AUGUSTUS fue evaluar la seguridad, y el punto final primario fue la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según los criterios de ISTH. En la comparación entre apixibán y AVK, el punto final primario —hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según ISTH a los 6 meses— se observó en 241 (10,5 %) y 332 (14,7 %) pacientes en los grupos de apixibán y AVK, respectivamente (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilateral para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad). Un análisis adicional para el AVK utilizando subgrupos de TTR mostró que la frecuencia más alta de hemorragias se asoció con el cuartil más bajo de TTR. La frecuencia de hemorragias fue similar al comparar apixibán con AVK en el subgrupo con el cuartil más alto de TTR.

Al comparar AAS con placebo, el punto final primario —hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante según ISTH a los 6 meses— se observó en 367 (16,1 %) y 204 (9,0 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilateral).

Específicamente en pacientes que recibieron tratamiento con apixibán, la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante ocurrió en 157 (13,7 %) y 84 (7,4 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con AVK, la hemorragia mayor o menor clínicamente relevante ocurrió en 208 (18,5 %) y 122 (10,8 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Otros efectos del tratamiento se evaluaron como objetivo secundario del estudio con puntos finales combinados.

Al comparar apixibán con AVK, el punto final combinado —muerte o rehospitalización— se observó en 541 (23,5 %) y 632 (27,4 %) pacientes en los grupos de apixibán y AVK, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización urgente)— se observó en 170 (7,4 %) y 182 (7,9 %) pacientes en los grupos de apixibán y AVK, respectivamente.

Al comparar AAS con placebo, el punto final combinado de muerte o rehospitalización se observó en 604 (26,2 %) y 569 (24,7 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente. El punto final combinado —muerte o complicación isquémica (ictus, infarto de miocardio, trombosis de stent o revascularización urgente)— se observó en 163 (7,1 %) y 189 (8,2 %) pacientes en los grupos de AAS y placebo, respectivamente.

Pacientes sometidos a cardioversión

EMANATE fue un estudio abierto, multicéntrico, en el que participaron 1500 pacientes que no tomaban anticoagulantes orales o que habían recibido tratamiento previo menos de 48 horas antes y a quienes se planeaba realizar cardioversión por FA no valvular (NVAF).

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a grupos que recibieron apixibán o heparina y/o antagonistas de la vitamina K para la prevención de eventos cardiovasculares. La cardioversión eléctrica y/o farmacológica se realizó tras al menos 5 dosis de apixibán de 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados) o al menos 2 horas después de una dosis de carga de 10 mg (o 5 mg de dosis de carga en pacientes seleccionados), si se requería una cardioversión temprana (véase la sección «Posología y forma de administración»). En el grupo de tratamiento con apixibán, 342 pacientes recibieron dosis de carga (331 pacientes recibieron 10 mg y 11 recibieron 5 mg).

En el grupo de tratamiento con apixibán (n = 753) no se registraron casos de ictus (0 %), mientras que en el grupo de tratamiento con heparina y/o antagonistas de la vitamina K (n = 747; RR 0,00, IC 95 %: 0,00, 0,64) se observaron 6 casos (0,80 %) de ictus. La mortalidad por todas las causas fue de 2 pacientes (0,27 %) en el grupo de apixibán y 1 paciente (0,13 %) en el grupo de heparina y/o antagonistas de la vitamina K. No se notificaron casos de embolía sistémica.

Los casos de hemorragias mayores y no mayores clínicamente relevantes se observaron en 3 (0,41 %) y 11 (1,50 %) pacientes, respectivamente, en el grupo de apixibán, frente a 6 (0,83 %) y 13 (1,80 %) pacientes en el grupo de heparina y/o antagonistas de la vitamina K.

Un estudio exploratorio mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos de tratamiento con apixibán y con heparina y/o antagonistas de la vitamina K durante la cardioversión.

Tratamiento del TEP, tratamiento del TVP y prevención de recurrencias de TVP y TEP (TEV).

El programa clínico (AMPLIFY: apixibán comparado con enoxaparina/varfarrina; AMPLIFY-EXT: apixibán comparado con placebo) fue diseñado para demostrar la eficacia y seguridad del apixibán en el tratamiento del TVP y/o TEP (AMPLIFY) y las posibilidades extendidas del fármaco en la prevención de recurrencias de TVP y/o TEP tras 6–12 meses de tratamiento con anticoagulantes (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos internacionales aleatorizados, doble ciego, con grupos paralelos, realizados en pacientes con TVP proximal sintomático o TEP sintomático. Todos los puntos finales principales de eficacia y seguridad fueron evaluados por un comité independiente basado en datos enmascarados.

Estudio AMPLIFY

En el estudio AMPLIFY, 5395 pacientes fueron aleatorizados para recibir: apixibán vía oral a 10 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de apixibán vía oral a 5 mg dos veces al día durante 6 meses, o enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día subcutánea durante al menos 5 días (hasta alcanzar un valor de INR (relación internacional normalizada) ≥ 2) y tratamiento con varfarina (rango objetivo de INR 2,0–3,0) vía oral durante 6 meses.

La edad media de los pacientes fue de 56,9 años, y el 89,8 % de los pacientes aleatorizados presentaron eventos de TEV no provocados.

En los pacientes asignados al grupo de tratamiento con varfarina, el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico de INR (2,0–3,0) fue del 60,9 %. El apixibán demostró una reducción en la frecuencia de eventos recurrentes sintomáticos de TEV o muerte relacionada con TEV, independientemente de los valores medios de tiempo dentro del rango terapéutico de INR. Para el cuartil más alto respecto al valor medio, la razón de riesgos para apixibán frente a enoxaparina/varfarina fue de 0,79 (IC 95 %: 0,39, 1,61).

En este estudio se demostró que el apixibán no es inferior a la enoxaparina/varfarina respecto al punto final primario combinado de TEV recurrente sintomático clasificado (TVP o TEP sin muerte) o muerte relacionada con TEV (véase la tabla 6).

Tabla 6

Resultados de eficacia en el estudio AMPLIFY

* No menor eficacia en comparación con enoxaparina / warfarina (valor de p <0,0001)

La eficacia de apixabán durante el tratamiento inicial del TEV fue comparable en pacientes que recibieron el medicamento para el tratamiento de la ETEP [riesgo relativo 0,9; IC 95 % (0,5, 1,6)] o TVP [riesgo relativo 0,8; IC 95 % (0,5, 1,3)]. La eficacia en diferentes subgrupos, incluidos los clasificados por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, tamaño del trombo ETEP, localización del trombo TVP y uso previo de heparina parenteral, fue en general similar.

El criterio principal de seguridad fue el sangrado mayor. En este estudio, apixabán mostró una ventaja estadísticamente significativa en comparación con enoxaparina / warfarina respecto al criterio principal de seguridad [riesgo relativo 0,31, IC 95 % (0,17, 0,55), valor de p <0,0001] (véase la tabla 7).

Tabla 7

Resultados del análisis de sangrado en el estudio AMPLIFY

La hemorragia mayor y la HNCC (hemorragia clínicamente relevante no mayor) en cualquier localización anatómica fueron generalmente menores en el grupo de apixibán en comparación con el grupo de enoxaparina/vacumar. Se observó hemorragia gastrointestinal clasificada según el sistema ISTH como mayor en 6 pacientes (0,2 %) que recibieron apixibán y en 17 pacientes (0,6 %) que recibieron enoxaparina/vacumar.

Estudio AMPLIFY-EXT

En el estudio AMPLIFY-EXT, 2482 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con apixibán 2,5 mg dos veces al día por vía oral, al tratamiento con apixibán 5 mg dos veces al día por vía oral o al grupo de placebo durante 12 meses tras finalizar un tratamiento inicial con anticoagulantes de 6 a 12 meses. De ellos,
836 pacientes (33,7 %) habían participado previamente en el estudio AMPLIFY antes de su inclusión en el estudio AMPLIFY-EXT.

La edad media de los pacientes fue de 56,7 años, y el 91,7 % de los pacientes aleatorizados presentaban episodios de TVP no provocados.

En este estudio, ambas dosis de apixibán mostraron una ventaja estadísticamente significativa en comparación con placebo respecto al criterio de valoración primario de TVP recurrente sintomática (TVP o ETE no mortal) o muerte por cualquier causa (ver tabla 8).

Tabla 8
Resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AMPLIFY-EXT

¥ Valor de p <0,0001.

* Para los pacientes en los que se observó más de un evento que formaba parte del punto final compuesto, en el informe solo se registró el primer evento (por ejemplo, si en un participante del estudio se observó primero TVP y luego ETEP, en el informe solo se incluyó TVP).

† En individuos aislados pudo ocurrir más de un evento, y estos podrían estar incluidos en ambas clasificaciones.

La eficacia de apixabán para la prevención de recurrencia de TEV se mantuvo estable en los distintos subgrupos, incluyendo aquellos clasificados según características como edad, sexo, índice de masa corporal y función renal.

El punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor durante el período de tratamiento. En este estudio, la frecuencia de sangrados mayores con ambas dosis de apixabán no mostró diferencias estadísticamente significativas frente al placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de aparición de sangrados mayores, menores, no relacionados con el procedimiento quirúrgico ni de todos los sangrados entre los grupos que recibieron apixabán 2,5 mg dos veces al día y placebo (véase la Tabla 9).

Tabla 9

Resultados de sangrado en el estudio AMPLIFY-EXT

Según la evaluación de la ISTH, se produjo una hemorragia gastrointestinal significativa en 1 (0,1 %) paciente que recibía apixabán a una dosis de 5 mg dos veces al día, en ningún paciente que recibía la dosis de 2,5 mg dos veces al día y en 1 (0,1 %) paciente que recibía placebo.

Niños

No existen indicaciones oficiales para el uso del medicamento en niños (ver sección «Posología y forma de administración»).

Prevención del TEV en niños con leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico (LLA, LL)

En el estudio PREVAPIX-ALL participaron 512 pacientes de entre ≥1 y <18 años de edad con diagnóstico reciente de LLA o LL, que recibían quimioterapia de inducción que incluía asparaginasa y que tenían un dispositivo de acceso venoso central, los cuales fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir tromboprofilaxis abierta con apixabán o tratamiento estándar (sin anticoagulantes sistémicos). El apixabán se administró según un esquema de dosis fija basado en el peso corporal, diseñado para lograr una exposición comparable a la observada en adultos que reciben 2,5 mg dos veces al día (ver tabla 10). El apixabán se administró en forma de tabletas de 2,5 mg, tabletas de 0,5 mg o solución oral de 0,4 mg/ml. La duración media de exposición al apixabán en el grupo de pacientes que lo recibieron fue de 25 días.

Tabla 10

Dosificación de apixabán en el estudio PREVAPIX-ALL

El punto final primario de eficacia fue la combinación de trombosis venosa profunda sintomática y asintomática no letal, embolia pulmonar, trombosis del seno venoso cerebral y muerte relacionada con tromboembolismo venoso. La frecuencia del punto final primario de eficacia fue de 31 casos (12,1 %) en el grupo de apixabán frente a 45 casos (17,6 %) en el grupo de tratamiento estándar. La reducción relativa del riesgo no alcanzó significación estadística.

Los puntos finales de seguridad se evaluaron según los criterios de la ISTH. El punto final principal de seguridad, hemorragia mayor, se presentó en el 0,8 % de los pacientes en cada grupo de tratamiento. La hemorragia CVCN ocurrió en 11 pacientes (4,3 %) en el grupo de apixabán y en 3 pacientes (1,2 %) en el grupo de tratamiento estándar. La hemorragia CVCN más frecuente que contribuyó a la diferencia entre tratamientos fueron epistaxis de intensidad leve a moderada. Hemorragias menores ocurrieron en 37 pacientes en el grupo de apixabán (14,5 %) y en 20 pacientes (7,8 %) en el grupo de tratamiento estándar.

Prevención del tromboembolismo (TE) en niños con cardiopatías congénitas o adquiridas SAXOPHONE es un estudio comparativo aleatorizado, abierto, multicéntrico, con asignación 2:1, que incluyó pacientes menores de <18 años con enfermedad cardíaca congénita o adquirida que requerían anticoagulación. Los pacientes recibieron bien apixabán, bien profilaxis tromboembólica estándar con antagonista de la vitamina K o heparina de bajo peso molecular. Apixabán se administró según un esquema de dosis fija, basado en el peso corporal, diseñado para lograr una exposición comparable a la observada en adultos que reciben 5 mg dos veces al día (ver tabla 11). Apixabán se administró en forma de comprimidos de 5 mg, comprimidos de 0,5 mg o solución oral de 0,4 mg/ml. La duración media de exposición al apixabán en el grupo de pacientes que lo recibieron fue de 331 días.

Tabla 11

Dosificación de apixabán en el estudio SAXOPHONE

El punto final primario de seguridad, la combinación de hemorragias definidas como mayores por la ISTH y hemorragias clínicamente relevantes (HCR), ocurrió en 1 (0,8 %) de 126 pacientes que recibieron apixabán y en 3 (4,8 %) de 62 pacientes que recibieron tratamiento estándar. La definición del punto final secundario de seguridad (hemorragias mayores, HCR y todas las hemorragias) fue interrumpida debido a reacciones adversas, intolerancia o hemorragia, notificadas en 7 (5,6 %) pacientes en el grupo de apixabán y en 1 (1,6 %) paciente en el grupo de tratamiento estándar. En ninguno de los pacientes de ambos grupos de tratamiento se observó ningún evento tromboembólico. No hubo resultados fatales en ninguno de los grupos de tratamiento.

Este estudio fue diseñado prospectivamente para evaluar la eficacia y seguridad descriptiva debido a la frecuencia esperada baja de eventos tromboembólicos (TE) y hemorragias en esta población. Debido a la baja frecuencia observada de eventos TE en este estudio, no fue posible realizar una evaluación definitiva del balance entre riesgo y beneficio.

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto el requisito de presentación de resultados de estudios sobre el uso de apixabán en pacientes pediátricos pertenecientes a uno o más subgrupos (información sobre uso pediátrico, véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta del apixabán con dosis de hasta 10 mg es aproximadamente del 50 %. El apixabán se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima (Cmax) aproximadamente entre 3 y 4 horas después de la ingestión de la tableta. La ingestión con alimentos no afecta al AUC ni a la Cmax del apixabán cuando se administra la dosis de 10 mg. El apixabán puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Tras la administración oral de dosis no superiores a 10 mg, la farmacocinética del apixabán muestra un comportamiento lineal con un aumento proporcional de la exposición según la dosis. A dosis ≥ 25 mg, el apixabán presenta una absorción limitada por la solubilidad, con una biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición del apixabán muestran una variabilidad de baja a moderada, reflejada en una variabilidad intra-sujeto de aproximadamente un 20 % del coeficiente de variación (CV) y una variabilidad inter-sujeto de aproximadamente un 30 % del CV.

Después de la administración oral de 10 mg de apixabán en forma de 2 tabletas de 5 mg trituradas, suspendidas en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la observada tras la administración oral de 2 tabletas enteras de 5 mg. Tras la administración oral de 10 mg de apixabán en forma de 2 tabletas de 5 mg trituradas mezcladas con 30 g de puré de manzana, los valores de Cmax y AUC fueron un 21 % y un 16 % más bajos, respectivamente, en comparación con la administración de 2 tabletas enteras de 5 mg.

Esta reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante.

Tras la administración de una tableta triturada de 5 mg de apixabán, suspendida en 60 ml de solución acuosa al 5 % de glucosa e infundida mediante sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos con voluntarios sanos que recibieron una tableta oral de 5 mg de apixabán.

Dado el perfil farmacocinético predecible del apixabán, que muestra una dependencia proporcional de la dosis, los resultados de los estudios de biodisponibilidad son aplicables a dosis más bajas de apixabán.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas en humanos es aproximadamente del 87 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 litros.

Biotransformación y eliminación

El apixabán se elimina del organismo por múltiples vías. Aproximadamente el 25 % de la dosis administrada de apixabán se excreta en forma de metabolitos, siendo principalmente por vía fecal. El aclaramiento renal del apixabán representa aproximadamente el 27 % del aclaramiento total. En estudios clínicos y preclínicos se observó un papel adicional de las vías biliar e intestinal directa en la eliminación del fármaco.

El aclaramiento total del apixabán es de aproximadamente 3,3 l/h y su vida media es de aproximadamente 12 horas.

Las principales vías de biotransformación son la O-demetilación y la hidroxilación del núcleo 3-oxopiperidinilo. El metabolismo del apixabán ocurre principalmente mediante CYP3A4/5. CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2 tienen un papel menor en el metabolismo del fármaco. En el plasma humano, el apixabán inalterado es la principal sustancia circulante relacionada con este medicamento. No existen metabolitos activos circulantes en el plasma. El apixabán es sustrato de proteínas de transporte, como la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) se observó una concentración plasmática más alta del fármaco en comparación con pacientes más jóvenes; los valores medios del AUC en pacientes de edad avanzada fueron aproximadamente un 32 % más altos, sin cambios en la Cmax.

Alteración de la función renal

La alteración de la función renal no influyó en la concentración máxima del apixabán. Según la evaluación del aclaramiento de creatinina, se observó que el aumento de la exposición al apixabán se correlaciona con la disminución de la función renal. En personas con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 51–80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30–50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min), la concentración plasmática de apixabán aumentó en un 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con personas con aclaramiento de creatinina normal. La alteración de la función renal no tuvo un efecto significativo sobre la relación entre la concentración plasmática de apixabán y el grado de inhibición del factor Xa.

En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRET), el AUC del apixabán aumentó un 36 % cuando una dosis única de 5 mg de apixabán se administró inmediatamente después de la hemodiálisis, en comparación con pacientes con función renal normal. La hemodiálisis, iniciada dos horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixabán, redujo el AUC del apixabán en un 14 % en estos pacientes con IRET, lo que corresponde a un aclaramiento dialítico de apixabán de 18 ml/min. Por lo tanto, la hemodiálisis probablemente no sea un medio eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.

Alteración de la función hepática

En un estudio en el que 8 participantes con alteración hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh con puntuación 5 (n = 6) y 6 (n = 2)) y 8 participantes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh con puntuación 7 (n = 6) y 8 (n = 2)) se compararon con 16 voluntarios sanos del grupo control, la farmacocinética y farmacodinámica de una dosis única de apixabán (5 mg) no se modificaron significativamente por la alteración hepática. Los cambios en la actividad de inhibición del factor Xa y en la relación internacional normalizada (INR) fueron comparables entre voluntarios sanos y pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Sexo

El nivel de exposición al apixabán en mujeres fue aproximadamente un 18 % más alto que en hombres.

Origen étnico y raza

Los resultados de los estudios de Fase I indican que no hay diferencias notables en los parámetros farmacocinéticos del apixabán entre individuos de raza caucásica, mongoloide y negra. Los resultados del análisis farmacocinético poblacional realizado con pacientes que recibieron apixabán fueron coherentes con los resultados de los estudios de Fase I.

Peso corporal

Comparando la exposición al apixabán en personas con un peso corporal entre 65 y 85 kg, con un peso superior a 120 kg la exposición disminuyó aproximadamente un 30 %, mientras que con un peso inferior a 50 kg se observó un aumento de la exposición de aproximadamente un 30 %.

Relación farmacodinámica/farmacocinética

La relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración plasmática de apixabán y ciertos puntos finales farmacodinámicos (actividad de inhibición del factor Xa, TP, TTPa, aPTT) se evaluó tras la administración de diferentes dosis de apixabán en un amplio rango de 0,5 a 50 mg. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad de inhibición del factor Xa se describe mejor mediante un modelo lineal. Los parámetros PK/PD observados en pacientes fueron coherentes con los observados en voluntarios sanos.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano basados en estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad con administración repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico, fertilidad y desarrollo embrionario-fetal, ni toxicidad juvenil.

Los principales efectos observados en los estudios de toxicidad con administración repetida estuvieron relacionados con el efecto farmacodinámico del apixabán sobre los parámetros de coagulación sanguínea. Durante los estudios de toxicidad no se observó un aumento significativo de la predisposición a hemorragias. Sin embargo, dado que esto podría deberse a una menor sensibilidad de las especies utilizadas en los estudios preclínicos en comparación con los humanos, este resultado debe interpretarse con precaución al extrapolarlo a humanos.

En la leche de ratas se observó una relación alta entre leche y plasma materno (Cmax C/C aproximadamente 8, AUC aproximadamente 30), posiblemente debido a un transporte activo hacia la leche.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) que presenten uno o más factores de riesgo, tales como antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio (AIT), edad ≥ 75 años, hipertensión arterial, diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca sintomática (clase ≥ II según la clasificación de la New York Heart Association).

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TEVP y EP en adultos (la información relativa a pacientes con EP y hemodinámica inestable se encuentra en la sección «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hemorragia activa clínicamente significativa.

Enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Lesión o estado que conlleve un riesgo significativo de hemorragia grave. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de tumores malignos con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugía reciente en cerebro o médula espinal u operaciones oftalmológicas, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intramedulares o intracraneales evidentes.

Administración concomitante de otros anticoagulantes, por ejemplo heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.) o anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, dabigatrán, etc.), excepto en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (ver sección «Posología y forma de administración»): administración de HNF en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o administración de HNF durante la ablación cateterística para el tratamiento de la fibrilación auricular (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp.

La administración concomitante de apixibán y cetocanolazol (400 mg una vez al día), que es un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, provocó un aumento dos veces mayor del valor medio del AUC y un aumento 1,6 veces mayor del valor medio de la Cmax de apixibán.

No se recomienda administrar apixibán a pacientes que estén recibiendo tratamiento sistémico con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, tales como antifúngicos azólicos (por ejemplo, cetocanolazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) (ver sección «Precauciones de uso»).

Los principios activos que no se consideran inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) podrían aumentar menos intensamente la concentración plasmática de apixibán. No es necesario ajustar la dosis de apixibán cuando se administra concomitantemente con sustancias que no sean inhibidores potentes del CYP3A4 y/o de la P-gp. Por ejemplo, el diltiazem (en dosis de 360 mg una vez al día), que se considera un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P-gp, provocó un aumento 1,4 veces mayor del valor medio del AUC y un aumento 1,3 veces mayor del valor medio de la Cmax de apixibán. El naproxeno (dosis única de 500 mg) es un inhibidor de la P-gp, pero no afecta al CYP3A4. Este medicamento provocó un aumento 1,5 veces mayor del valor medio del AUC y un aumento 1,6 veces mayor del valor medio de la Cmax de apixibán. La claritromicina (500 mg, dos veces al día), inhibidor de la P-gp y potente inhibidor del CYP3A4, provocó un aumento 1,6 veces mayor y 1,3 veces mayor del valor medio del AUC y de la Cmax de apixibán, respectivamente.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp

La administración concomitante de apixibán y rifampicina (potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp) provocó una reducción del valor medio del AUC y de la Cmax de apixibán en aproximadamente un 54 % y un 42 %, respectivamente. La administración concomitante de apixibán con otros medicamentos potentes inductores del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o preparados de hipérico) también podría provocar una disminución de la concentración plasmática de apixibán. No se requiere ajuste de la dosis de apixibán en caso de administración concomitante con estos medicamentos.

Sin embargo, para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y para la prevención de recurrencias de TEVP y EP, debe administrarse apixibán con precaución a pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp.

No se recomienda el uso de apixibán para el tratamiento del TEVP y de la EP en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, ya que su eficacia podría verse comprometida (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN) y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, la administración concomitante de otros anticoagulantes está contraindicada, excepto en circunstancias específicas de cambio de terapia anticoagulante, cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central, o cuando se administra heparina no fraccionada durante la ablación cateterística para el tratamiento de la fibrilación auricular (ver sección «Contraindicaciones»).

Tras la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y apixibán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad del factor anti-Xa.

La administración concomitante de apixibán y ácido acetilsalicílico (325 mg una vez al día) no mostró interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas significativas.

La administración concomitante de apixibán con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con la combinación de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día, o con prasugrel (dosis inicial de 60 mg, dosis posterior de 10 mg una vez al día) en estudios de Fase I no mostró un aumento significativo del tiempo de sangrado modelado ni una inhibición adicional de la agregación plaquetaria en comparación con el uso de antiagregantes sin apixibán. Los aumentos en los parámetros de coagulación (TP, INR y aPTT) fueron coherentes con los efectos de apixibán como monoterapia.

El naproxeno (500 mg), que es un inhibidor de la P-gp, provocó un aumento 1,5 veces mayor del valor medio del AUC y un aumento 1,6 veces mayor del valor medio de la Cmax de apixibán. Apixibán provocó un aumento correspondiente en los parámetros de coagulación. La administración concomitante de naproxeno y apixibán no alteró el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico, ni provocó un aumento clínicamente significativo del tiempo de sangrado. A pesar de ello, en algunos individuos puede desarrollarse una respuesta farmacodinámica más pronunciada tras la administración concomitante de antiagregantes y apixibán. Apixibán debe administrarse con precaución en combinación con ISRS/IRSN, AINE, ácido acetilsalicílico y/o inhibidores del P2Y12, ya que estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Existe experiencia limitada sobre la administración concomitante con otros antiagregantes (tales como antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextrano o sulfipirazona) o con agentes trombolíticos. Dado que estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia, no se recomienda su administración concomitante con apixibán (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos concomitantes

Con la administración concomitante de apixibán y atenolol o famotidina, no se observaron interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas clínicamente relevantes. La administración concomitante de 10 mg de apixibán y 100 mg de atenolol no tuvo un impacto clínicamente importante sobre la farmacocinética de apixibán. Tras la administración posterior de ambos medicamentos simultáneamente, los valores medios del AUC y de la Cmax de apixibán fueron un 15 % y un 18 % más bajos, respectivamente, en comparación con la monoterapia. La administración concomitante de 10 mg de apixibán y 40 mg de famotidina no afectó al AUC ni a la Cmax de apixibán.

Efecto de apixibán sobre otros medicamentos

Los estudios in vitro con apixibán mostraron ausencia de efecto inhibitorio sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) y presencia de un efecto inhibitorio débil sobre la actividad de CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) en concentraciones considerablemente superiores a las concentraciones plasmáticas máximas en pacientes. Apixibán, en concentraciones hasta 20 µmol/l, no induce la actividad de CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4/5. Por tanto, se considera que apixibán no alterará los índices de aclaramiento metabólico de medicamentos concomitantes cuyo metabolismo dependa de estos enzimas. Apixibán no inhibe significativamente la actividad de la P-gp.

Como se describe a continuación, en estudios con voluntarios sanos, apixibán no provocó cambios significativos en la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno o el atenolol.

Digoxina

La administración concomitante de apixibán (20 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg una vez al día), que es un sustrato de la P-gp, no alteró el AUC ni la Cmax de digoxina. Por tanto, apixibán no inhibe el transporte mediado por la P-gp de sus sustratos.

Naproxeno

La administración concomitante de dosis únicas de apixibán (10 mg) y del AINE típico naproxeno (500 mg) no afectó al AUC ni a la Cmax de naproxeno.

Atenolol

La administración concomitante de dosis únicas de apixibán (10 mg) y del betabloqueante típico atenolol (100 mg) no afectó a la farmacocinética del atenolol.

Carbón activado

La administración de carbón activado reduce los niveles de exposición a apixibán (ver sección «Sobredosificación»).

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

Como con otros anticoagulantes, los pacientes que toman apixabán deben vigilarse cuidadosamente para detectar signos de hemorragia. El medicamento debe usarse con precaución en condiciones asociadas con un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, el tratamiento con apixabán debe interrumpirse (véase las secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Aunque el tratamiento con apixabán no requiere control regular de la exposición, en situaciones excepcionales, cuando la información sobre los niveles de exposición al apixabán pueda ayudar a tomar decisiones clínicas (por ejemplo, en caso de sobredosis o intervención quirúrgica de urgencia), puede utilizarse un método cuantitativo para medir la actividad inhibitoria del factor Xa (véase «Farmacodinámica»).

Existe un medicamento específico para neutralizar la actividad del inhibidor del factor Xa.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación sanguínea

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, el tratamiento concomitante con otros anticoagulantes está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración simultánea de apixabán con antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben simultáneamente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o AINEs, incluyendo ácido acetilsalicílico.

No se recomienda administrar simultáneamente con apixabán otros inhibidores de la agregación plaquetaria tras una intervención quirúrgica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Para pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran terapia antiplaquetaria simple o doble, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo antes de combinar dicha terapia con ELIQUIS.

En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de ácido acetilsalicílico incrementó el riesgo de hemorragia mayor asociada al tratamiento con apixabán, del 1,8 % anual al 3,4 % anual, y con warfarina, del 2,7 % anual al 4,6 % anual. En este estudio clínico, el uso concomitante de terapia antiplaquetaria doble fue limitado (2,1 %) (véase «Farmacodinámica»).

Un estudio clínico incluyó pacientes con fibrilación auricular y/o que habían sido sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACPC), con un periodo planificado de tratamiento con un inhibidor P2Y12, con o sin AAS, y un anticoagulante oral (apixabán o antagonista de la vitamina K (AVK)) durante 6 meses. La administración concomitante de AAS en pacientes que recibían apixabán incrementó el riesgo de hemorragia mayor o no mayor pero clínicamente relevante según los criterios del Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia (ISTH), del 16,4 % al 33,1 % anual (véase «Farmacodinámica»).

En un estudio clínico con pacientes de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo sin fibrilación auricular, que presentaban múltiples enfermedades concomitantes cardiovasculares y no cardiovasculares y que recibían ácido acetilsalicílico o la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel, el uso de apixabán se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragias mayores según la clasificación ISTH: 5,13 % anual frente al 2,04 % anual en el grupo placebo.

Uso de medicamentos trombolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo

La experiencia con el uso de trombolíticos para tratar el accidente cerebrovascular isquémico agudo en pacientes que toman apixabán es extremadamente limitada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con válvula cardíaca artificial

La seguridad y eficacia del apixabán no han sido estudiadas en pacientes con válvula cardíaca artificial, con o sin fibrilación auricular. Por tanto, no se recomienda el uso de apixabán en estos casos.

Pacientes con síndrome antifosfolípido

Los anticoagulantes orales de acción directa, incluyendo el apixabán, no se recomiendan en pacientes con antecedentes de trombosis y diagnóstico de síndrome antifosfolípido. En particular, en pacientes positivos para los tres factores (anticoagulante lúpico, anticuerpos contra la cardiolipina y beta-2-glicoproteína I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa puede asociarse con un mayor riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K.

Intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos

El tratamiento con apixabán debe interrumpirse al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con riesgo moderado o alto de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que no puede descartarse el riesgo de hemorragia clínicamente relevante, y procedimientos en los que el riesgo de hemorragia es inaceptable.

El tratamiento con apixabán debe interrumpirse al menos 24 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con bajo riesgo de hemorragia. Esto incluye intervenciones en las que cualquier hemorragia esperada sea de escasa magnitud, no crítica para la zona afectada o fácilmente controlable.

Si no es posible posponer la cirugía o procedimiento invasivo, deben tomarse las precauciones adecuadas considerando el mayor riesgo de hemorragia. Debe evaluarse el riesgo de hemorragia frente al grado de urgencia del procedimiento.

El tratamiento con apixabán debe reanudarse tan pronto como sea posible tras la intervención quirúrgica o procedimiento invasivo, siempre que la situación clínica lo permita y se hayan tomado las medidas adecuadas para asegurar la hemostasia (para la cardioversión, véase la sección «Posología y forma de administración»).

No es necesario interrumpir el tratamiento con apixabán en pacientes sometidos a ablación por catéter para el tratamiento de la fibrilación auricular (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interrupción temporal del tratamiento

La interrupción del tratamiento con anticoagulantes (incluyendo apixabán) debido a hemorragia activa, cirugía electiva o procedimientos invasivos aumenta el riesgo de trombosis en los pacientes. Debe evitarse la interrupción del tratamiento, y si es necesario suspender temporalmente el tratamiento con apixabán (por cualquier motivo), debe reiniciarse tan pronto como sea posible.

Pacientes con embolia pulmonar (EP) y hemodinámica inestable, o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda el uso de apixabán como alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar y hemodinámica inestable o que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del apixabán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Pacientes con cáncer activo

Los pacientes con cáncer activo pueden tener un mayor riesgo de tromboembolismo venoso y de hemorragia. Cuando se considere el uso de apixabán para el tratamiento de TEP o TVP en pacientes con cáncer, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción renal

Algunos datos clínicos indican que la concentración plasmática de apixabán está aumentada en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min), lo que puede incrementar el riesgo de hemorragia. Para el tratamiento de TVP, tratamiento de TEP y prevención de recurrencia de TVP y TEP (VTEt), el apixabán debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min) (véase «Farmacocinética» y la sección «Posología y forma de administración»).

Para la prevención de ictus y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular (NVAF) que presentan disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min) o niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) combinados con factores como edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixabán de 2,5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología»).

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis; por tanto, no se recomienda su uso en esta población (véase «Farmacocinética» y la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada

Con la edad, puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase «Farmacocinética»).

Asimismo, debe tenerse precaución al usar apixabán en combinación con ácido acetilsalicílico en pacientes de edad avanzada debido al mayor riesgo de hemorragia.

Peso corporal

Un peso corporal bajo (< 60 kg) incrementa el riesgo de hemorragia (véase «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática

El apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con disfunción hepática grave (véase «Farmacocinética»).

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clase A o B según Child-Pugh) (véase «Farmacocinética» y la sección «Posología y forma de administración»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas alanina aminotransferasa / aspartato aminotransferasa (ALT/AST) > 2 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total ≥ 1,5 LSN no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por tanto, debe usarse con precaución en esta población (véase «Farmacocinética»). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, debe evaluarse la función hepática.

Interacciones con inhibidores tanto del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como de la glucoproteína P (P-gp)

No se recomienda administrar apixabán a pacientes que reciben tratamiento sistémico con inhibidores potentes simultáneos de CYP3A4 y P-gp, como antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición al apixabán (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») o incluso más si existen factores adicionales que incrementen la exposición (como disfunción renal grave).

Interacción con inductores de CYP3A4 y P-gp

La administración concomitante de apixabán con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o productos a base de hipérico) puede reducir la exposición al apixabán aproximadamente en un 50 %. En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, la administración concomitante de apixabán con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp redujo la eficacia del anticoagulante y aumentó el riesgo de hemorragia en comparación con el apixabán como monoterapia.

Para pacientes que reciben concomitantemente inductores potentes de CYP3A4 y P-gp, deben seguirse las siguientes recomendaciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»):

• Apixabán debe usarse con precaución para la prevención de ictus y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular y para la prevención de recurrencia de TVP y TEP.
• No debe usarse apixabán para el tratamiento de TVP y TEP, ya que su eficacia puede verse comprometida.

Indicadores de laboratorio

Como se esperaba, el mecanismo de acción del apixabán afecta los parámetros de coagulación sanguínea (por ejemplo, tiempo de protrombina (TP), INR y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)). Los cambios observados en los resultados de estos análisis con dosis terapéuticas son mínimos y altamente variables (véase «Farmacodinámica»).

Información sobre excipientes

ELIQUIS contiene lactosa.

Este medicamento no debe tomarse por pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

ELIQUIS contiene sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso durante el embarazo

No existen datos sobre el uso de apixabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos tóxicos reproductivos directos o indirectos (véase «Datos de seguridad preclínicos»). Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de apixabán durante el embarazo.

Uso durante la lactancia

Actualmente no se sabe si el apixabán o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. La información obtenida de estudios en animales indica que el apixabán se excreta en la leche (véase «Datos de seguridad preclínicos»). No puede descartarse el riesgo para el lactante.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abandono del tratamiento con apixabán, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Los estudios en animales a los que se administró directamente apixabán no mostraron efecto sobre la fertilidad (véase «Datos de seguridad preclínicos»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

ELIQUIS no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Prevención del accidente cerebrovascular y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular

La dosis recomendada del medicamento ELIES es de 5 mg por vía oral dos veces al día.

Reducción de la dosis

En pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o nivel sérico de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dosis recomendada del medicamento ELIES es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día.

El tratamiento debe administrarse durante un período prolongado.

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de las recurrencias de TEVP y EP (TEV)

La dosis recomendada del medicamento ELIES para el tratamiento del TEVP y la EP es de 10 mg por vía oral dos veces al día durante los primeros 7 días. Posteriormente, el medicamento se administra a una dosis de 5 mg por vía oral dos veces al día. De acuerdo con las directrices médicas vigentes, la duración breve del tratamiento (al menos 3 meses) debe tener en cuenta factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).

La dosis recomendada del medicamento ELIES para la prevención de la recurrencia de TEVP y EP es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. Si se indica la prevención de recurrencias de TEVP y EP en un paciente, la dosis de 2,5 mg dos veces al día debe iniciarse tras completar un curso de tratamiento de 6 meses con ELIES a una dosis de 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, según se indica en la tabla 12 (ver también «Farmacodinamia»).

Tabla 12

Recomendaciones de dosificación (TEV)

La duración total del tratamiento debe determinarse individualmente tras una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento y del riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Omisión de la dosis

Si se omite la toma del medicamento, el paciente debe tomar inmediatamente ELIQUIS y continuar el tratamiento según el régimen habitual: 2 veces al día.

Sustitución de medicamentos

La transición del uso de anticoagulantes parenterales al tratamiento con ELIQUIS (y viceversa) puede realizarse en el momento de la siguiente dosis programada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se deben utilizar estos medicamentos simultáneamente.

Transición del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con ELIQUIS

Al pasar pacientes del tratamiento con antagonistas de la vitamina K al tratamiento con ELIQUIS, se debe suspender el uso de warfarina u otro antagonista de la vitamina K y comenzar el tratamiento con ELIQUIS cuando la relación internacional normalizada (RIN) sea < 2,0.

Transición del tratamiento con ELIQUIS al tratamiento con antagonistas de la vitamina K

Al pasar pacientes del tratamiento con ELIQUIS al tratamiento con antagonistas de la vitamina K, se debe continuar tomando ELIQUIS al menos durante 2 días tras el inicio del tratamiento con el antagonista de la vitamina K. Tras dos días de tratamiento simultáneo con apixabán y antagonista de la vitamina K, se determinará la RIN antes de la siguiente dosis de ELIQUIS. El tratamiento combinado con ELIQUIS y antagonista de la vitamina K debe continuar hasta que la RIN alcance niveles ≥ 2,0.

Pacientes de edad avanzada

Tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), así como prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos: no es necesaria la ajuste de dosis (ver «Farmacocinética» y sección «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (ver «Reducción de la dosis»).

Alteraciones de la función renal

Se recomiendan las siguientes pautas para pacientes con disfunción renal leve o moderada:

• para el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP o EP (TEV): no se requiere ajuste de dosis (ver «Farmacocinética»);
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y niveles séricos de creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) junto con al menos uno de los siguientes factores: edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg, debe administrarse una dosis más baja de apixabán, como se describe anteriormente. En ausencia de otros criterios para reducir la dosis (edad, peso corporal), no se requiere ajuste de dosis (ver «Farmacocinética»).

En pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–29 ml/min), se recomiendan las siguientes pautas (ver «Farmacocinética» y sección «Precauciones de uso»):

• para el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP o EP (TEV), el apixabán debe usarse con precaución;
• para la prevención de accidente cerebrovascular y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), debe administrarse una dosis más baja de apixabán de 2,5 mg 2 veces al día.

No existe experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis; por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en esta categoría de pacientes (ver «Farmacocinética» y sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función hepática

ELIQUIS está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso del medicamento para el tratamiento de pacientes con disfunción hepática grave (ver «Farmacocinética» y sección «Precauciones de uso»).

ELIQUIS debe usarse con precaución en el tratamiento de pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh); estos pacientes no requieren ajuste de dosis del medicamento (ver «Farmacocinética» y sección «Precauciones de uso»).

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas ALT/AST > 2 veces el límite normal superior (LNS) o bilirrubina total ≥ 1,5 veces el LNS no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por lo tanto, ELIQUIS debe usarse con precaución en el tratamiento de este grupo de pacientes (ver «Farmacocinética» y sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con ELIQUIS, debe evaluarse la función hepática.

Peso corporal

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en adultos: no se requiere ajuste de dosis (ver «Farmacocinética» y sección «Precauciones de uso»).

Fibrilación auricular no valvular: no se requiere ajuste de dosis, excepto en los casos indicados anteriormente (ver «Reducción de la dosis»).

Sexo

No se requiere ajuste de dosis (ver «Farmacocinética»).

Pacientes sometidos a ablación por catéter

Los pacientes pueden continuar recibiendo apixabán durante la ablación por catéter (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes sometidos a cardioversión

Los pacientes con FANV que requieran cardioversión pueden iniciar o continuar el tratamiento con apixabán.

En pacientes que no han recibido previamente anticoagulantes, se debe excluir la presencia de trombo en la aurícula izquierda mediante técnicas de imagen (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica o tomografía computarizada) antes de la cardioversión, según las recomendaciones médicas establecidas.

A los pacientes que comienzan el tratamiento con apixabán se les debe administrar 5 mg del medicamento 2 veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis) antes de la cardioversión, para asegurar una anticoagulación adecuada (ver «Farmacodinámica»). Si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (ver «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»), la dosis debe reducirse a 2,5 mg de apixabán 2 veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis).

Si se requiere cardioversión urgente, antes de tomar las 5 dosis de apixabán debe administrarse una dosis de carga de 10 mg, seguida de 5 mg 2 veces al día. El régimen de dosificación debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de 2,5 mg 2 veces al día, si el paciente cumple con los criterios para reducción de dosis (ver «Reducción de la dosis» y «Alteraciones de la función renal»). La dosis de carga debe tomarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (ver «Farmacodinámica»).

En todos los pacientes sometidos a cardioversión, debe confirmarse que el paciente ha recibido apixabán según lo prescrito. La decisión sobre el inicio y la duración del tratamiento debe basarse en las recomendaciones establecidas para el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión.

Pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y/o síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP)

Existe una experiencia limitada con el uso de apixabán en la dosis recomendada en pacientes con FANV en combinación con agentes antiagregantes, en pacientes con SCA y/o sometidos a ICP tras alcanzar la hemostasia (ver «Farmacodinámica» y sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

El medicamento debe administrarse por vía oral.

ELIQUIS debe tomarse con agua, con o sin alimentos.

Para pacientes que no pueden tragar las tabletas enteras, las tabletas de ELIQUIS pueden triturarse y suspenderse en agua o en solución acuosa al 5 % de glucosa o en zumo de manzana, o mezclarse con puré de manzana y administrarse inmediatamente por vía oral (ver «Farmacocinética»). Asimismo, las tabletas de ELIQUIS pueden triturarse y suspenderse en 60 ml de agua o solución acuosa al 5 % de glucosa y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (ver «Farmacocinética»). Las tabletas de ELIQUIS, tras ser trituradas, son estables en agua, solución acuosa al 5 % de glucosa, zumo de manzana o puré de manzana hasta 4 horas.

Niños

La eficacia y seguridad del uso de ELIQUIS en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Los datos actuales sobre la prevención de la tromboembolia se describen en la sección «Farmacocinética», pero no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis

La sobredosis de apixabán puede aumentar el riesgo de hemorragia. En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento y realizarse una evaluación para identificar la fuente de la hemorragia. Debe considerarse iniciar un tratamiento adecuado, como la realización de hemostasia quirúrgica, transfusión de plasma fresco congelado o el uso de un agente neutralizante del inhibidor del factor Xa.

En estudios clínicos controlados, la administración oral de apixabán a voluntarios sanos en dosis de hasta 50 mg al día durante 3–7 días (25 mg 2 veces al día durante 7 días o 50 mg 1 vez al día durante 3 días) no provocó reacciones adversas clínicamente significativas.

En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas tras la ingestión de 20 mg de apixabán redujo el AUC medio del apixabán en un 50 % y un 27 %, respectivamente, sin afectar a la Cmáx del medicamento. La administración de carbón activado a las 2 o 6 horas tras la ingestión de apixabán redujo el período de semivida del apixabán, que con monoterapia era de 13,4 horas, a 5,3 y 4,9 horas, respectivamente. Por lo tanto, el uso de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis o ingestión accidental de este medicamento.

Para neutralizar la anticoagulación en caso de hemorragia que ponga en peligro la vida o hemorragia incontrolada, existe un agente neutralizante específico del inhibidor del factor Xa (ver sección «Precauciones de uso»). También puede considerarse la administración de concentrado del complejo protrombínico (CCP) o factor VIIa recombinante. La reversibilidad de los efectos farmacodinámicos del apixabán, confirmada mediante cambios en el análisis de generación de trombina, fue evidente al final de la infusión y se alcanzaron niveles basales en voluntarios sanos dentro de las 4 horas tras el inicio de una infusión de 30 minutos de CCP. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso del concentrado de 4 factores del complejo protrombínico para detener la hemorragia en personas que reciben apixabán. Actualmente no existe experiencia con el uso del factor VIIa recombinante para tratar a personas que reciben apixabán. Debe considerarse la posibilidad de administrar dosis repetidas de factor VIIa recombinante y ajustar la dosis según la normalización de la hemorragia.

En caso de hemorragia significativa, debe considerarse la posibilidad de consultar a un hematólogo.

Tras la administración única de 5 mg de apixabán por vía oral, la hemodiálisis redujo el AUC del apixabán en un 14 % en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz para tratar la sobredosis de apixabán.

Reacciones adversas

La seguridad del apixibán se evaluó en cuatro estudios clínicos de Fase III con la participación de más de 15 000 pacientes: más de 11 000 pacientes en estudios sobre FA y más de 4000 pacientes en estudios sobre TVE (TVEt); la duración media total del tratamiento fue de 1,7 años y 221 días, respectivamente (véase «Farmacodinámica»).

Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragia, contusión, epistaxis y hematoma (el perfil de eventos adversos y la frecuencia, clasificados según indicación, se indican en la Tabla 13).

En los estudios sobre FA, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragias en el grupo tratado con apixibán fue del 24,3 % en el estudio de comparación entre apixibán y warfarina, y del 9,6 % en el estudio de comparación entre apixibán y ácido acetilsalicílico. En el estudio de comparación entre apixibán y warfarina, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales mayores según la clasificación del ISTH (Sociedad Internacional sobre Trombosis y Hemostasia) (incluyendo las del tracto gastrointestinal superior, tracto gastrointestinal inferior y recto) en pacientes tratados con apixibán fue del 0,76 %/año. La frecuencia de hemorragias intraoculares mayores según la clasificación ISTH en pacientes tratados con apixibán fue del 0,18 %/año.

En los estudios sobre TVEt, la frecuencia total de reacciones adversas relacionadas con hemorragias en el grupo tratado con apixibán fue del 15,6 % en el estudio de comparación entre apixibán y enoxaparina/warfarina, y del 13,3 % en el estudio de comparación entre apixibán y placebo (véase «Farmacodinámica»).

En la Tabla 13 se muestran las reacciones adversas observadas durante la administración del medicamento, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible), para FA y TVEt respectivamente.

Tabla 13

Tabla de reacciones adversas

* En el estudio CV185057 (prevención a largo plazo del TEV), no se observaron casos de prurito generalizado.

† El término «hemorragia intracraneal» incluye todas las hemorragias intracraneales o intrarraquídeas (por ejemplo, accidente cerebrovascular hemorrágico o hemorragia putaminal, hemorragias cerebelosas, ventriculares o subdurales).

La administración de apixabán puede estar asociada con un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que podría provocar anemia poshemorrágica. Las señales, síntomas y su gravedad variarán según la localización, intensidad o magnitud de la hemorragia (ver «Farmacodinámica» y la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechadas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener el medicamento en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas recubiertas con película, 5 mg, 10 tabletas en blíster, 6 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Belupo, medicamentos y cosmética, d.d. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croacia / Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croatia.