Elies

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ELIES (ELYES)

Composizione:

principio attivo: apixaban;

1 compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban;

eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, laurilsolfato sodico, magnesio stearato; rivestimento film: Opadry II Pink (32K540099) (ipromellosa 15 mPaS / HPMC 2910; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina; ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse ovali biconvesse rosa, rivestite con film, con impresso «I2» su un lato e liscie sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Codice ATC B01AF02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore diretto, reversibile e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa, somministrabile per via orale. La sua azione antitrombotica non richiede antitrombina III. Apixaban inibisce sia il fattore Xa libero che quello legato al trombo, nonché l'attività della protrombinasi. Apixaban non influenza direttamente l'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Inibendo il fatt游戏副本

Dosaggio	Apixaban Cmax (ng/ml)	Apixaban Cmin (ng/ml)	Attività massima di apixaban riguardo all'inibizione del fattore Xa (UI/ml)	Attività minima di apixaban riguardo all'inibizione del fattore Xa (UI/ml)
	Mediana [5°, 95° percentile]
Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
2,5 mg 2 volte al giorno	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg 2 volte al giorno	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Trattamento della TVP, trattamento della TEPA e prevenzione delle recidive di TVP e TEPA (VTEt)
2,5 mg 2 volte al giorno	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg 2 volte al giorno	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg 2 volte al giorno	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* La dose per la popolazione è stata aggiustata in base a 2 dei 3 criteri di riduzione del dosaggio nello studio ARISTOTLE.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sul livello di esposizione ad apixaban possono aiutare a prendere una decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio e intervento chirurgico d'emergenza), può essere utilizzato un metodo calibrato per la determinazione quantitativa dell'attività di inibizione del fattore Xa.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare

Nel programma clinico (studio ARISTOTLE: apixaban confrontato con warfarin e AVERROES: apixaban confrontato con acido acetilsalicilico) sono stati randomizzati 23799 pazienti, di cui 11927 nel gruppo di trattamento con apixaban. Il programma è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con uno o più fattori di rischio aggiuntivi, ossia:

• anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio;
• età ≥ 75 anni;
• ipertensione arteriosa;
• diabete mellito;
• insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione NYHA).

Studio ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE sono stati complessivamente randomizzati 18201 pazienti; i partecipanti sono stati assegnati in modo doppio cieco al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (4,7 %), 2,5 mg due volte al giorno, vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi») o con warfarin (intervallo terapeutico dell'INR tra 2,0 e 3,0). I pazienti hanno ricevuto il principio attivo per un periodo medio di 20 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,1 anni, l'indice CHADS2 medio era 2,1. Il 18,9 % dei pazienti aveva anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al warfarin per il criterio di valutazione primario di prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere tabella 2).

Tabella 2

Efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio ARISTOTLE

Indice	Apixaban N=9120 n (%/anno)	Warfarin N=9081 n (%/anno)	Rapporto di rischio (IC 95%)	Valore p
Ictus o embolia sistemica	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ictus
Ictus ischemico o non specificato	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Ictus emorragico	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Embolia sistemica	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

Nei pazienti assegnati al trattamento con warfarin, la mediana del tempo (%) durante il quale il RIN era compreso tra 2,0 e 3,0 durante il trattamento farmacologico era del 66 %.

L’apixaban ha dimostrato una riduzione dell’incidenza di ictus ed embolia sistemica (rispetto al trattamento con warfarin) a diversi livelli di tempo medio nella finestra terapeutica. Per il quartile più alto, il rapporto di rischio relativo tra apixaban e warfarin era pari a 0,73 (IC 95 % 0,38; 1,40).

I principali endpoint secondari di sanguinamento maggiore e mortalità generale sono stati analizzati mediante una strategia predefinita di verifica gerarchica delle ipotesi al fine di controllare l’errore di tipo I complessivo nello studio. Per i principali endpoint secondari di sanguinamento maggiore e mortalità generale è stata inoltre ottenuta una significativa superiorità statistica (vedere Tabella 3). Con un controllo più rigoroso del RIN, i vantaggi dell’apixaban rispetto al warfarin in termini di mortalità generale diminuivano.

Tabella 3

Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Indice	Apixaban N = 9088 n (%/anno)	Warfarin N = 9052 n (%/anno)	Rapporto di rischio (IC 95%)	Valore p
Endpoint emorragici
Gravi*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Letali	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracranici	52 (0,33)	122 (0,80)
Gravi + non gravi clinicamente rilevanti†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Tutti gli eventi	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Altri endpoint
Mortalità totale	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarto miocardico	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

* Emorragia maggiore, definita secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

† Emorragia clinicamente significativa non maggiore.

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio ARISTOTLE è stata del 1,8% con apixaban e del 2,6% con warfarin.

I risultati di efficacia nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi in base a parametri quali indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati primari di efficacia nell'intera popolazione dello studio.

La frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (inclusi sanguinamenti dal tratto gastrointestinale superiore, inferiore e dal retto) è stata pari a 0,76% all'anno con apixaban e a 0,86% all'anno con warfarin.

I tassi di emorragia maggiore nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi in base a parametri quali indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati dell'intera popolazione.

Studio AVERROES

Complessivamente, nello studio AVERROES sono stati randomizzati 5598 pazienti ai quali non era possibile somministrare un trattamento con antagonisti della vitamina K. I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (6,4%), 2,5 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»)) oppure con acido acetilsalicilico. L’acido acetilsalicilico è stato somministrato una volta al giorno in dosi di 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%). La dose è stata stabilita dal ricercatore. I pazienti hanno ricevuto il principio attivo per un periodo medio di 14 mesi. L’età media dei partecipanti era di 69,9 anni, l’indice CHADS2 medio era 2,0. Il 13,6% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un ictus o un attacco ischemico transitorio.

Tra le cause più comuni di impossibilità a utilizzare il trattamento con antagonisti della vitamina K vi erano: impossibilità/bassa probabilità di raggiungere i livelli richiesti di rapporto internazionale normalizzato (INR) entro il tempo necessario (42,6%), rifiuto del paziente verso il trattamento con antagonisti della vitamina K (37,4%), indice CHADS2 = 1 e raccomandazione del medico di non effettuare il trattamento con antagonisti della vitamina K (21,3%), impossibilità di garantire l’aderenza del paziente alle indicazioni per l’uso dell’antagonista della vitamina K (15%), difficoltà o prevedibile difficoltà nel contattare rapidamente il paziente in caso di necessità di modifica immediata della dose (11,7%).

Lo studio AVERROES è stato interrotto precocemente su raccomandazione del Comitato indipendente di monitoraggio dei dati, a causa del reperimento di evidenze convincenti di riduzione della frequenza di ictus ed embolia sistemica, unitamente a un profilo di sicurezza favorevole del farmaco.

La frequenza cumulativa di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nello studio AVERROES è stata del 1,5% con apixaban e dell’1,3% con acido acetilsalicilico.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all’acido acetilsalicilico per il criterio di valutazione primario di prevenzione dell’ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o di embolia sistemica (vedere Tabella 4).

Tabella 4

Risultati principali di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio AVERROES

Indice	Apixaban N = 2807 n (%/anno)	Acido acetilsalicilico N = 2791 n (%/anno)	Rapporto di rischio (IC 95%)	Valore p
Ictus o embolia sistemica*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Ictus
Ictus ischemico o non specificato	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Ictus emorragico	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Embolia sistemica	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Ictus, embolia sistemica, infarto miocardico o esito letale per malattia vascolare*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarto miocardico	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Esito letale per malattia vascolare	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Mortalità totale†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Valutazione mediante strategia di verifica sequenziale delle ipotesi, progettata per controllare l'errore di tipo I complessivo nello studio.

† Endpoint secondario.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori con apixaban rispetto all'acido acetilsalicilico (vedere tabella 5).

Tabella 5

Sanguinamenti nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

Indice	Apixaban N = 2798 n (%/anno)	ASA N = 2780 n (%/anno)	Rapporto di rischio (IC 95%)	Valore p
Maggiore *	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Letale	5 (0,16)	5 (0,16)
Intracranica	11 (0,34)	11 (0,35)
Maggiore + SAE†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Tutti i casi	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Emorragia maggiore, definita secondo i criteri della Società Internazionale per lo Studio della Trombosi e dell'Emostasi (ISTH).

† Emorragia clinicamente significativa non maggiore.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con sindrome coronarica acuta (SCA) e/o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI)

Nello studio AUGUSTUS – uno studio randomizzato, controllato, in aperto, con disegno fattoriale 2 su 2 – sono stati arruolati 4614 pazienti con FANV che avevano avuto SCA (43 %) e/o erano stati sottoposti a PCI (56 %). Tutti i pazienti ricevevano un trattamento di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), somministrato secondo gli standard terapeutici locali.

I pazienti entro 14 giorni da SCA e/o PCI sono stati randomizzati per ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfaceva due o più criteri per la riduzione della dose; il 4,2 % ha ricevuto la dose ridotta) oppure un antagonista della vitamina K (AVK) e acido acetilsalicilico (ASA) (81 mg una volta al giorno) oppure placebo. L'età media dei pazienti era di 69,9 anni, il 94 % dei pazienti randomizzati aveva un punteggio > 2 secondo la scala CHA2DS2-VASc e il 47 % dei pazienti aveva un punteggio > 3 secondo la scala HAS-BLED. Per i pazienti randomizzati ad AVK, la proporzione di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 56 %, con il 32 % di tempo al di sotto del TTR e il 12 % di tempo al di sopra del TTR.

L'obiettivo primario dello studio AUGUSTUS era la valutazione della sicurezza, e il punto finale primario era l'emorragia maggiore o clinicamente significativa non maggiore secondo i criteri ISTH. Nel confronto tra apixaban e AVK, il punto finale primario – emorragia maggiore o clinicamente significativa non maggiore secondo i criteri ISTH a 6 mesi – si è verificato in 241 (10,5 %) e 332 (14,7 %) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilaterale per non inferiorità ed efficacia superiore). Un'analisi aggiuntiva per AVK utilizzando sottogruppi di TTR ha mostrato che la frequenza più alta di emorragie era associata al quartile più basso di TTR. La frequenza di emorragie era simile confrontando apixaban con AVK nel sottogruppo con il quartile più alto di TTR.

Nel confronto tra ASA e placebo, il punto finale primario – emorragia maggiore o non maggiore clinicamente significativa secondo i criteri ISTH a 6 mesi – si è verificato in 367 (16,1 %) e 204 (9,0 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilaterale).

In particolare nei pazienti in trattamento con apixaban, emorragia maggiore o clinicamente significativa non maggiore si è verificata in 157 (13,7 %) e 84 (7,4 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo. Nei pazienti in trattamento con AVK, emorragia maggiore o clinicamente significativa non maggiore si è verificata in 208 (18,5 %) e 122 (10,8 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio con punti finali combinati.

Nel confronto tra apixaban e AVK, il punto finale combinato – esito letale o reospedalizzazione – si è verificato in 541 (23,5 %) e 632 (27,4 %) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK. Il punto finale combinato – esito letale o complicanza ischemica (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) – si è verificato in 170 (7,4 %) e 182 (7,9 %) pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK.

Nel confronto tra ASA e placebo, il punto finale combinato esito letale o reospedalizzazione si è verificato in 604 (26,2 %) e 569 (24,7 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo. Il punto finale combinato – esito letale o complicanza ischemica (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) – si è verificato in 163 (7,1 %) e 189 (8,2 %) pazienti rispettivamente nei gruppi ASA e placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE – uno studio aperto, multicentrico, che ha coinvolto 1500 pazienti non in terapia anticoagulante orale o con trattamento precedente inferiore a 48 ore e per i quali era programmata una cardioversione per FANV.

La randomizzazione dei pazienti è stata effettuata in rapporto 1:1 in gruppi che assumevano apixaban o eparina e/o antagonisti della vitamina K per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata eseguita dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in singoli pazienti) oppure almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in singoli pazienti), se necessaria una cardioversione precoce (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nel gruppo di trattamento con apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto la dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto 10 mg, 11 hanno ricevuto 5 mg).

Nel gruppo di trattamento con apixaban (n = 753) non si sono verificati ictus (0 %), mentre nel gruppo di trattamento con eparina e/o antagonisti della vitamina K (n = 747; RR 0,00, IC 95 %: 0,00, 0,64) si sono verificati 6 (0,80 %) ictus. L'esito letale per tutte le cause si è verificato in 2 pazienti (0,27 %) nel gruppo di trattamento con apixaban e in 1 paziente (0,13 %) nel gruppo di trattamento con eparina e/o antagonisti della vitamina K. Non sono stati riportati casi di embolia sistemica.

Casi di emorragie maggiore e clinicamente significativa non maggiore sono stati osservati rispettivamente in 3 (0,41 %) e 11 (1,50 %) pazienti nel gruppo di trattamento con apixaban rispetto a 6 (0,83 %) e 13 (1,80 %) pazienti nel gruppo di trattamento con eparina e/o antagonisti della vitamina K.

Uno studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i gruppi di trattamento con apixaban e con eparina e/o antagonisti della vitamina K durante la cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP (TVE).

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban confrontato con enoxaparina/varfarina; AMPLIFY-EXT: apixaban confrontato con placebo) è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP e/o EP (AMPLIFY) e le potenzialità estese del farmaco nella prevenzione delle recidive di TVP e/o EP dopo 6-12 mesi di trattamento della TVP e/o EP con anticoagulanti (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi sono stati studi randomizzati, in doppio cieco, internazionali, paralleli, condotti su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti i principali punti finali di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente sulla base di dati in cieco.

Studio AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY, 5395 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban per via orale 10 mg due volte al giorno per 7 giorni seguiti da apixaban per via orale 5 mg due volte al giorno per 6 mesi oppure al trattamento con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino al raggiungimento di un valore di INR (rapporto normalizzato internazionale) ≥ 2) e al trattamento con varfarina (intervallo terapeutico dell'INR 2,0–3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media dei pazienti era di 56,9 anni e nell'89,8 % dei pazienti randomizzati si sono verificati eventi di TVE non provocati.

Nei pazienti inclusi nel gruppo di trattamento con varfarina, la percentuale media di tempo nell'intervallo terapeutico dell'INR (2,0–3,0) è stata del 60,9 %. Apixaban ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di recidiva sintomatica di TVE o decessi correlati a TVE, a diversi livelli di tempo medio nell'intervallo terapeutico dell'INR. Per il quartile più alto, il rapporto di rischio relativo tra apixaban ed enoxaparina/varfarina era di 0,79 (IC 95 %: 0,39, 1,61).

In questo studio è stato dimostrato che apixaban è non inferiore a enoxaparina/varfarina per quanto riguarda il punto finale primario combinato di recidiva classificata di TVE sintomatica (TVP o EP senza esito letale) o decesso correlato a TVE (vedi tabella 6).

Tabella 6

Risultati di efficacia nello studio AMPLIFY

Indice	Apixaban N=2609 n (%)	Enoxaparina / Warfarin N=2635 n (%)	Rischio relativo (95 % CI)
TVE o esito letale per TVE	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18) *
TVP	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
Esito letale correlato a TVE	12 (0,4)	15 (0,6)
TVE o esito letale per qualsiasi causa	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61;1,08)
TVE o esito letale correlato a patologie cardiovascolari	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
TVE, esito letale correlato a TVE o emorragia maggiore	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Efficacia non inferiore rispetto a enoxaparina / warfarina (valore p <0,0001)

L'efficacia dell'apixaban durante il trattamento iniziale delle TVP è risultata comparabile nei pazienti che assumevano il farmaco per il trattamento dell'EP [rischio relativo 0,9; IC 95% (0,5, 1,6)] o della TVP [rischio relativo 0,8; IC 95% (0,5, 1,3)]. L'efficacia nelle diverse sottogruppi, inclusi quelli classificati per età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzionalità renale, entità dell'EP, localizzazione del trombo nella TVP e precedente trattamento con eparina parenterale, è stata in generale simile.

Il punto finale primario di sicurezza è stato il sanguinamento maggiore. In questo studio, l'apixaban ha mostrato vantaggi statisticamente significativi rispetto all'enoxaparina / warfarina riguardo al punto finale primario di sicurezza [rischio relativo 0,31, IC 95% (0,17, 0,55), valore p <0,0001] (vedere tabella 7).

Tabella 7

Risultati dell'analisi degli emorragie nello studio AMPLIFY

Indice	Apixaban N=2676 n (%)	Enoxaparina / Warfarin N=2689 n (%)	Rischio relativo (95 % IC)
Maggiore	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Maggiore + CVCN	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Minore	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Tutti i tipi	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Sanguinamenti maggiori e CBNC (clinically relevant non-major bleeding) in qualsiasi sede anatomica sono stati generalmente inferiori nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/warfarina. Sanguinamenti gastrointestinali maggiori classificati secondo il sistema ISTH si sono verificati in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban e in 17 pazienti (0,6%) trattati con enoxaparina/warfarina.

Studio AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT, 2482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale oppure al trattamento con placebo per un periodo di 12 mesi, dopo il completamento di un trattamento anticoagulante iniziale della durata di 6-12 mesi. Tra questi,

836 pazienti (33,7%) avevano partecipato allo studio AMPLIFY prima di essere arruolati nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media dei pazienti era di 56,7 anni e il 91,7% dei pazienti randomizzati presentava episodi di TVP non provocati.

In questo studio, entrambe le dosi di apixaban hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo per quanto riguarda il criterio di valutazione primario costituito da TVP ricorrente sintomatica o EP non letale oppure morte per qualsiasi causa (vedere tabella 8).

Tabella 8

Risultati della valutazione dell'efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

Indicatore	Apixaban	Apixaban	Placebo	Rischio relativo (95 % IC)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	Apixaban 2,5 mg confrontato con placebo	Apixaban 5,0 mg confrontato con placebo
	n (%)
Esito letale per recidiva TVP o per qualsiasi causa	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
TVP *	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
TEP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Esito letale per qualsiasi causa	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Esito letale correlato a recidiva TVP o a TVP	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Esito letale correlato a recidiva TVP o a disturbi cardiovascolari	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
TVP † senza esito letale	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
TEP † senza esito letale	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Esito letale correlato a TVP	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Valore p <0,0001.

* Per i pazienti nei quali si è verificato più di un evento componente dell'endpoint composito, nel rapporto è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se in un partecipante allo studio si è verificata inizialmente TVP e successivamente EP, nel rapporto è stata riportata solo la TVP).

† Singoli soggetti possono aver avuto più di un evento, che può essere stato incluso in entrambe le categorie.

L'efficacia dell'apixaban nella prevenzione del recidivante TVTE è rimasta stabile in diverse sottopopolazioni, comprese quelle classificate in base a caratteristiche come età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. In questo studio, la frequenza di sanguinamenti maggiori con entrambe le dosi di apixaban non ha mostrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori, minori, CRNM e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e placebo (vedere tabella 9).

Tabella 9

Risultati relativi al sanguinamento nello studio AMPLIFY-EXT

Indice	Apixaban	Apixaban	Placebo	Rischio relativo (95 % CI)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=811)	(N=826)	Apixaban 2,5 mg rispetto a placebo	Apixaban 5,0 mg rispetto a placebo
	n (%)
Maggiore	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Maggiore + CVC	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Minore	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Tutti i tipi	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Secondo la valutazione ISTH, si è verificata una significativa emorragia gastrointestinale in 1 (0,1%) paziente che assumeva apixaban alla dose di 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente che assumeva la dose di 2,5 mg due volte al giorno e in 1 (0,1%) paziente che assumeva placebo.

Popolazione pediatrica

Non vi sono indicazioni ufficiali per l'uso del medicinale nei bambini (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Prevenzione della TVP nei bambini con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (LLA, LL)

Nello studio PREVAPIX-ALL sono stati inclusi 512 pazienti di età compresa tra ≥1 e <18 anni con diagnosi recente di LLA o LL, sottoposti a chemioterapia induttiva contenente asparaginasi e dotati di un dispositivo per l'accesso venoso centrale, randomizzati 1:1 a ricevere tromboprofilassi con apixaban in regime aperto oppure terapia standard (senza anticoagulanti sistemici). L'apixaban è stato somministrato secondo uno schema di dose fissa, basato sul peso corporeo, sviluppato per ottenere un'esposizione comparabile a quella osservata negli adulti che assumevano 2,5 mg due volte al giorno (vedere tabella 10). L'apixaban è stato somministrato sotto forma di compresse da 2,5 mg, compresse da 0,5 mg oppure soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata media di esposizione all'apixaban nel gruppo di pazienti trattati è stata di 25 giorni.

Tabella 10

Dosaggio dell'apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

Plage di peso corporeo	Schema di somministrazione delle dosi
da 6 a < 10,5 kg	0,5 mg 2 volte al giorno
da 10,5 a < 18 kg	1 mg 2 volte al giorno
da 18 a < 25 kg	1,5 mg 2 volte al giorno
da 25 a < 35 kg	2 mg 2 volte al giorno
> 35 kg	2,5 mg 2 volte al giorno

Il punto finale primario di efficacia è stato la combinazione di trombosi venosa profonda sintomatica e asintomatica non fatale, embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata a tromboembolia venosa. La frequenza del punto finale primario di efficacia è stata del 31 (12,1 %) nel gruppo apixaban rispetto al 45 (17,6 %) nel gruppo di terapia standard. La riduzione relativa del rischio non ha raggiunto significatività statistica.

I punti finali di sicurezza sono stati valutati secondo i criteri ISTH. Il punto finale primario di sicurezza, emorragia maggiore, si è verificato nello 0,8 % dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento. Le emorragie di tipo non maggiore si sono verificate in 11 pazienti (4,3 %) nel gruppo apixaban e in 3 pazienti (1,2 %) nel gruppo di terapia standard. L'emorragia non maggiore più comune che ha contribuito alla differenza nel trattamento è stata l'epistassi di intensità da lieve a moderata. Emorragie minori si sono verificate in 37 pazienti nel gruppo apixaban (14,5 %) e in 20 pazienti (7,8 %) nel gruppo di terapia standard.

Prevenzione della tromboembolia (TE) in bambini con cardiopatie congenite o acquisite SAXOPHONE è uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, comparativo 2:1 che ha coinvolto pazienti di età inferiore ai <18 anni con cardiopatia congenita o acquisita che richiedevano anticoagulanti. I pazienti hanno ricevuto apixaban oppure la tromboprofilassi standard con antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. Apixaban è stato somministrato secondo uno schema di dose fissa, basato sul peso corporeo, progettato per ottenere un’esposizione paragonabile a quella osservata negli adulti che ricevono una dose di 5 mg due volte al giorno (vedere tabella 11). Apixaban è stato somministrato sotto forma di compresse da 5 mg, compresse da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata media di esposizione ad apixaban nel gruppo di pazienti che lo assumevano è stata di 331 giorni.

Tabella 11

Dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

Plage di peso corporeo	Schema di somministrazione delle dosi
da 6 a < 9 kg	1 mg 2 volte al giorno
da 9 a < 12 kg	1,5 mg 2 volte al giorno
da 12 a < 18 kg	2 mg 2 volte al giorno
da 18 a < 25 kg	3 mg 2 volte al giorno
da 25 a < 35 kg	4 mg 2 volte al giorno
> 35 kg	5 mg 2 volte al giorno

Il punto finale primario di sicurezza, ovvero la complessità delle emorragie definite significative secondo ISTH e CRNM, si è verificata in 1 (0,8 %) su 126 pazienti trattati con apixaban e in 3 (4,8 %) su 62 pazienti trattati con terapia standard. La definizione del punto finale secondario di sicurezza (emorragie significative, CRNM ed emorragie di ogni tipo, che si sono verificate con frequenza simile in entrambi i gruppi) è stata interrotta a causa di una reazione avversa, di intolleranza o di emorragia, riportata in 7 (5,6 %) pazienti nel gruppo apixaban e in 1 (1,6 %) paziente nel gruppo della terapia standard. In nessun paziente dei due gruppi di trattamento si sono verificati eventi tromboembolici. Non si sono verificati esiti letali in entrambi i gruppi di trattamento.

Questo studio è stato progettato in modo prospettico per valutare in modo descrittivo l'efficacia e la sicurezza, a causa della frequenza attesa bassa di eventi TE ed emorragie in questa popolazione. A causa della bassa frequenza osservata di eventi TE in questo studio, non è stato possibile effettuare una valutazione definitiva del rapporto rischio/beneficio.

L’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso di apixaban in pazienti appartenenti a una o più sottopopolazioni pediatriche (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di apixaban dopo somministrazione di dosi fino a 10 mg è di circa il 50 %. Apixaban viene rapidamente assorbito, con una concentrazione massima (Cmax) raggiunta entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influenza l’AUC né la Cmax di apixaban alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Dopo somministrazione orale di dosi non superiori a 10 mg, la farmacocinetica di apixaban mostra un andamento lineare con un aumento proporzionale all’esposizione. Per dosi ≥ 25 mg, apixaban presenta un assorbimento limitato dalla solubilità, con una biodisponibilità ridotta. I parametri di esposizione di apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, con una variabilità intra-soggetto di circa il 20 % del coefficiente di variazione (CV) e una variabilità inter-soggetto di circa il 30 % del CV.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumate, sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è risultata comparabile a quella osservata dopo somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumate e mescolate con 30 g di purea di mele, i valori di Cmax e AUC sono risultati inferiori rispettivamente del 21 % e del 16 % rispetto all’assunzione di 2 compresse intere da 5 mg.

La riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente significativa.

Dopo somministrazione di una compressa da 5 mg di apixaban frantumata, sospesa in 60 ml di soluzione acquosa al 5 % di glucosio e somministrata tramite sonda nasogastrica, l’esposizione è risultata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su volontari sani ai quali era stata somministrata per via orale una compressa da 5 mg di apixaban.

Considerando il profilo farmacocinetico prevedibile di apixaban, caratterizzato da una dipendenza proporzionale dalla dose, i risultati degli studi di biodisponibilità sono applicabili anche alle dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche in soggetti umani è di circa l’87 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Apixaban viene eliminato dall’organismo attraverso diversi percorsi. Circa il 25 % della dose somministrata viene escreta sotto forma di metaboliti, principalmente attraverso le feci. Il clearance renale di apixaban contribuisce per circa il 27 % al clearance totale. Negli studi clinici e preclinici è stata osservata un’ulteriore contribuzione dei percorsi biliare e intestinale diretto all’eliminazione del farmaco.

Il clearance totale di apixaban è di circa 3,3 l/ora e il tempo di dimezzamento è di circa 12 ore.

I principali percorsi di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l’idrossilazione del nucleo 3-ossopiperidinilico. Il metabolismo di apixaban avviene principalmente tramite CYP3A4/5. Un ruolo minore nel metabolismo del farmaco è svolto da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma umano, apixaban inalterato rappresenta il composto circolante principale associato a questo medicinale. Non sono presenti metaboliti circolanti attivi nel plasma. Apixaban è un substrato di proteine di trasporto, in particolare della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Pazienti di età avanzata

Nei pazienti di età avanzata (oltre i 65 anni) si è osservata una concentrazione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti più giovani; i valori medi di AUC nei pazienti anziani erano circa il 32 % più elevati, senza variazioni della Cmax.

Alterazioni della funzionalità renale

L’alterazione della funzionalità renale non ha influenzato la concentrazione massima di apixaban. In base alla valutazione della clearance della creatinina, si è osservato che l’aumento dell’esposizione ad apixaban è correlato al deterioramento della funzione renale. In soggetti con alterazione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata rispettivamente del 16 %, 29 % e 44 % rispetto ai soggetti con clearance normale della creatinina. L’alterazione della funzionalità renale non ha avuto un impatto significativo sulla relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban ed entità dell’inibizione del fattore Xa.

In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD), l’AUC di apixaban aumentava del 36 % quando una dose singola di 5 mg di apixaban veniva somministrata immediatamente dopo emodialisi, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L’emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di 5 mg di apixaban riduceva l’AUC di apixaban del 14 % in questi pazienti con ESRD, corrispondente a un clearance dialitico di apixaban di 18 ml/min. Pertanto, l’emodialisi è improbabile che rappresenti un mezzo efficace per il trattamento del sovradosaggio di apixaban.

Alterazioni della funzionalità epatica

In uno studio in cui 8 partecipanti con alterazione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh con punteggio 5 (n = 6) e 6 (n = 2)) e 8 partecipanti con alterazione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh con punteggio 7 (n = 6) e 8 (n = 2)) sono stati confrontati con 16 volontari sani del gruppo di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di apixaban (5 mg) non sono risultate modificate dalla presenza di alterazione epatica. Le variazioni nell’attività di inibizione del fattore Xa e le variazioni del rapporto normalizzato internazionale (INR) sono risultate comparabili tra i volontari sani e i pazienti con alterazione epatica lieve o moderata.

Sesso

Il livello di esposizione ad apixaban nelle donne era circa l’18 % più elevato rispetto agli uomini.

Origine etnica e appartenenza razziale

I risultati degli studi di Fase I indicano l’assenza di differenze significative nei parametri farmacocinetici di apixaban tra soggetti di razza caucasica, mongoloide e negroida. I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti trattati con apixaban sono coerenti con quelli degli studi di Fase I.

Peso corporeo

Confrontando l’esposizione ad apixaban in soggetti con peso corporeo tra 65 e 85 kg, si osserva una riduzione dell’esposizione di circa il 30 % per un peso corporeo superiore a 120 kg, mentre per un peso corporeo inferiore a 50 kg si osserva un aumento dell’esposizione di circa il 30 %.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e alcune variabili farmacodinamiche (attività di inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, TT) è stata valutata dopo somministrazione di diverse dosi di apixaban in un ampio intervallo da 0,5 a 50 mg. Il modello lineare descrive meglio la relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività di inibizione del fattore Xa. I rapporti PK/PD osservati nei pazienti sono coerenti con quelli osservati nei volontari sani.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo sulla base di studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, fertilità e sviluppo embrio-fetale, tossicità giovanile.

Gli effetti principali osservati negli studi di tossicità dopo somministrazione ripetuta erano correlati all’azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione. Negli studi di tossicità non è stato osservato un aumento significativo della tendenza all’emorragia. Tuttavia, poiché ciò potrebbe essere dovuto alla minore sensibilità delle specie utilizzate negli studi preclinici rispetto all’uomo, tale risultato deve essere interpretato con cautela nell’estrapolazione all’uomo.

Nel latte di ratto è stato osservato un elevato rapporto latte/plasma (Cmax circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto a un trasporto attivo nel latte.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) che presentano uno o più fattori di rischio, come anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (AIT), età ≥ 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione della New York Heart Association).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP negli adulti (informazioni relative ai pazienti con TEP e instabilità emodinamica sono riportate nella sezione «Caratteristiche d'uso»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Emorragia clinicamente significativa in atto.

Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Condizioni o patologie caratterizzate da un elevato rischio di emorragia grave. Queste possono includere ulcera gastrointestinale attuale o recente, presenza di neoplasie con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento neurochirurgico o oftalmologico recente, emorragia intracranica diagnosticata o sospetta, varici esofagee diagnosticate o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi anomalie vascolari intraspinali o intracraniche.

Somministrazione concomitante di altri anticoagulanti, ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.), ad eccezione di specifici casi di cambio di terapia anticoagulante (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»): somministrazione di ENF in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, o somministrazione di ENF durante ablazione catetere per trattamento della fibrillazione atriale (vedere sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp.

La somministrazione concomitante di apixaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato un raddoppio dell'AUC media e un aumento del 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

L'apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, come antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir) (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

I principi attivi che non sono considerati potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) possono aumentare in misura minore la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessario aggiustare la dose di apixaban quando somministrato concomitantemente a sostanze che non sono forti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (dose di 360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e debole della P-gp, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell'AUC media e di 1,3 volte della Cmax media di apixaban. Il naprossene (dose singola di 500 mg) è un inibitore della P-gp ma non influenza il CYP3A4. Questo farmaco ha determinato un aumento di 1,5 volte dell'AUC media e di 1,6 volte della Cmax media di apixaban. La claritromicina (500 mg, due volte al giorno), inibitore della P-gp e potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,6 e 1,3 volte rispettivamente dell'AUC media e della Cmax media di apixaban.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina (potente induttore del CYP3A4 e della P-gp) ha determinato una riduzione di circa il 54% e il 42% rispettivamente dell'AUC media e della Cmax media di apixaban. La somministrazione concomitante di apixaban con altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) può anch'essa portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessario aggiustare la dose di apixaban quando somministrato concomitantemente a questi farmaci.

Tuttavia, per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e per la prevenzione delle recidive di TVP e TEP, l'apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp.

L'apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e della TEP nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento sistemico con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI) e farmaci antiinfiammatori non steroidei (NSAID)

A causa dell'aumentato rischio di emorragia, la somministrazione concomitante di altri anticoagulanti è controindicata, eccetto in specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante, quando l'eparina non frazionata viene somministrata in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, o quando l'eparina non frazionata viene somministrata durante ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Dopo somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e apixaban (dose singola di 5 mg) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa.

La somministrazione concomitante di apixaban e acido acetilsalicilico (325 mg una volta al giorno) non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative.

La somministrazione concomitante di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di 75 mg di clopidogrel e 162 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno, o con prasugrel (dose iniziale di 60 mg, dose successiva di 10 mg una volta al giorno) negli studi di Fase I non ha mostrato un aumento significativo del tempo di sanguinamento modello o un'ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica rispetto all'uso di antiaggreganti senza apixaban. Gli aumenti dei parametri di coagulazione (PT, INR e aPTT) erano coerenti con gli effetti dell'apixaban come monoterapia.

Il naprossene (500 mg), che è un inibitore della P-gp, ha determinato un aumento di 1,5 volte dell'AUC media e di 1,6 volte della Cmax media di apixaban. L'apixaban ha causato un corrispondente aumento dei parametri di coagulazione. La somministrazione concomitante di naprossene e apixaban non ha alterato l'effetto del naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico e non ha portato a un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in singoli individui può svilupparsi una risposta farmacodinamica più marcata alla somministrazione concomitante di antiaggreganti e apixaban. L'apixaban deve essere usato con cautela in associazione con SSRI/SNRI, NSAID, acido acetilsalicilico e/o inibitori del P2Y12, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

L'esperienza disponibile sulla somministrazione concomitante con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (come antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destriano o sulfipirazone) o con agenti trombolitici è limitata. Poiché questi agenti aumentano il rischio di emorragia, la loro somministrazione concomitante con apixaban non è raccomandata (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

Altri farmaci concomitanti

Con la somministrazione concomitante di apixaban e atenololo o famotidina non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 100 mg di atenololo non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo ulteriore assunzione concomitante dei due farmaci, i valori medi di AUC e Cmax di apixaban sono risultati inferiori rispettivamente del 15% e del 18% rispetto alla monoterapia. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban e 40 mg di famotidina non ha influenzato i valori di AUC o Cmax di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Studi in vitro con apixaban hanno mostrato l'assenza di inibizione dell'attività dei CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) e una debole inibizione dell'attività del CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) a concentrazioni molto superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti. Apixaban a concentrazioni fino a 20 µmol/l non induce l'attività di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto, si ritiene che apixaban non alteri il clearance metabolico di farmaci concomitanti il cui metabolismo coinvolge questi enzimi. Apixaban non inibisce in modo significativo l'attività della P-gp.

Come descritto di seguito, negli studi su volontari sani, apixaban non ha causato variazioni significative della farmacocinetica della digossina, del naprossene o dell'atenololo.

Digossina

La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha modificato l'AUC o la Cmax della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto mediato dalla P-gp dei substrati.

Naprossene

La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un tipico NSAID, il naprossene (500 mg), non ha influenzato l'AUC o la Cmax del naprossene.

Atenololo

La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un tipico beta-bloccante, l'atenololo (100 mg), non ha influenzato la farmacocinetica dell'atenololo.

Carbone attivo

L'uso di carbone attivo riduce i livelli di esposizione ad apixaban (vedere sezione «Sovradosaggio»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban richiedono un attento monitoraggio per individuare segni di emorragia. Il farmaco deve essere usato con cautela in condizioni associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l'uso di apixaban deve essere interrotto (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un controllo regolare dell'esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sull'esposizione a apixaban possono aiutare a prendere decisioni cliniche (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo quantitativo per determinare l'attività di inibizione del fattore Xa (vedi «Farmacodinamica»).

È disponibile un farmaco per neutralizzare l'attività degli inibitori del fattore Xa.

Interazioni con altri farmaci che influenzano la coagulazione

A causa dell'aumentato rischio di emorragia, la somministrazione concomitante di altri anticoagulanti è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di apixaban con farmaci antiaggreganti aumenta il rischio di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela quando i pazienti ricevono contemporaneamente inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l'acido acetilsalicilico.

Non è raccomandato l'uso concomitante di altri inibitori dell'aggregazione piastrinica con apixaban dopo un intervento chirurgico (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono terapia antiaggregante singola o doppia, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio prima di iniziare la combinazione con ELIES.

In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di acido acetilsalicilico ha aumentato il rischio di emorragia maggiore associata al trattamento con apixaban dal 1,8% all'anno al 3,4% all'anno e con warfarin dal 2,7% all'anno al 4,6% all'anno. In questo studio clinico, l'uso concomitante di terapia antiaggregante doppia era limitato (2,1%) (vedi «Farmacodinamica»).

Uno studio clinico ha coinvolto pazienti con fibrillazione atriale e/o sottoposti a angioplastica coronarica con un periodo pianificato di trattamento con inibitore P2Y12, con o senza ASA, e un anticoagulante orale (apixaban o antagonista della vitamina K (AVK)) per 6 mesi. L'assunzione concomitante di ASA nei pazienti trattati con apixaban ha aumentato il rischio di emorragia maggiore o minore clinicamente significativa secondo i criteri dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) dal 16,4% al 33,1% all'anno (vedi «Farmacodinamica»).

In uno studio clinico su pazienti ad alto rischio dopo un sindrome coronarico acuto senza fibrillazione atriale, con comorbidità cardiologiche e non cardiologiche e in trattamento con acido acetilsalicilico o con acido acetilsalicilico più clopidogrel, l'uso di apixaban ha comportato un significativo aumento del rischio di emorragie maggiori secondo la classificazione ISTH – 5,13% all'anno rispetto al 2,04% all'anno nel gruppo placebo.

Uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto

L'esperienza con l'uso di farmaci trombolitici nel trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti in trattamento con apixaban è estremamente limitata (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Pazienti con valvola cardiaca artificiale

La sicurezza ed efficacia di apixaban non sono state studiate in pazienti con valvola cardiaca artificiale, con o senza fibrillazione atriale. Pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato in questi casi.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Gli anticoagulanti orali diretti, inclusi apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia di trombosi e diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti positivi per tre fattori (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina e beta-2-glicoproteina I), il trattamento con anticoagulanti orali diretti può essere associato a un aumento del rischio di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Interventi chirurgici e procedure invasive

Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di procedure invasive con rischio moderato o alto di emorragia. Questo si applica a interventi in cui non può essere escluso lo sviluppo di emorragie clinicamente significative e a procedure in cui il rischio di emorragia è inaccettabile.

Il trattamento con apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di procedure invasive con basso rischio di emorragia. Questo si applica a interventi in cui eventuali emorragie sono previste di entità trascurabile, non critiche per il sito o facilmente controllabili.

Se un intervento chirurgico o una procedura invasiva non possono essere rimandati, devono essere adottate adeguate precauzioni, considerando il rischio aumentato di emorragia. Si deve valutare il rischio di emorragia e il grado di urgenza dell'intervento.

Il trattamento con apixaban deve essere ripreso il più presto possibile dopo un intervento chirurgico o una procedura invasiva, purché la situazione clinica lo permetta e siano state prese le misure adeguate per garantire l'emostasi (per la cardioversione vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti sottoposti ad ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con apixaban (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

Sospensione temporanea del trattamento

L'interruzione del trattamento con anticoagulanti (incluso apixaban) a causa di emorragia attiva, intervento chirurgico elettivo o procedure invasive aumenta il rischio di trombosi nei pazienti. Si devono evitare interruzioni del trattamento e, qualora fosse necessario sospendere temporaneamente apixaban (per qualsiasi motivo), il farmaco deve essere ripreso il più presto possibile.

Pazienti con embolia polmonare (EP) e instabilità emodinamica o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare

Apixaban non è raccomandato come alternativa all'eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare e instabilità emodinamica o che potrebbero richiedere trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di apixaban in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo

I pazienti con cancro attivo possono avere un rischio elevato sia di tromboembolia venosa che di emorragia. Quando si considera apixaban per il trattamento di TVP o EP in pazienti oncologici, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale

Alcuni dati clinici indicano che la concentrazione plasmatica di apixaban è aumentata nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min), il che può aumentare il rischio di emorragia. Per il trattamento di TVP, EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (VTEt), apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) (vedi «Farmacocinetica» e sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FA non valvolare (NVAF) con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) o livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con età ≥ 80 anni o peso corporeo ≤ 60 kg, deve essere usata una dose inferiore di apixaban di 2,5 mg due volte al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione»).

Non esiste esperienza clinica con l'uso di apixaban in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in pazienti in dialisi; pertanto, apixaban non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedi «Farmacocinetica» e sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani

Con l'avanzare dell'età, il rischio di emorragia può aumentare (vedi «Farmacocinetica»).

Apixaban in combinazione con acido acetilsalicilico deve essere usato con cautela nei pazienti anziani a causa dell'aumentato rischio di emorragia.

Peso corporeo

Un basso peso corporeo (< 60 kg) aumenta il rischio di emorragia (vedi «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Apixaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il farmaco non è raccomandato per il trattamento di pazienti con grave compromissione epatica (vedi «Farmacocinetica»).

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (classe A o B secondo Child-Pugh) (vedi «Farmacocinetica» e sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) > 2 volte il limite superiore della norma (LSN) o bilirubina totale ≥ 1,5 LSN non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, apixaban deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedi «Farmacocinetica»). Prima di iniziare il trattamento con apixaban, è necessario effettuare esami della funzionalità epatica.

Interazioni con inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che della glicoproteina-P (P-gp)

Apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori contemporaneamente di CYP3A4 e P-gp, come antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir). Questi farmaci possono aumentare l'esposizione a apixaban di circa il doppio (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione») o anche di più in presenza di ulteriori fattori che aumentano l'esposizione a apixaban (come grave compromissione renale).

Interazione con induttori di CYP3A4 e P-gp

L'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre l'esposizione a apixaban di circa il 50%. In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di apixaban con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp ha ridotto l'efficacia dell'anticoagulante e aumentato il rischio di emorragia rispetto all'uso di apixaban come monoterapia.

Per i pazienti che ricevono contemporaneamente potenti induttori di CYP3A4 e P-gp, si applicano le seguenti raccomandazioni (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»):

• apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FA non valvolare e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP;
• non deve essere usato apixaban per il trattamento di TVP ed EP, poiché la sua efficacia potrebbe essere compromessa.

Parametri di laboratorio

Come previsto, il meccanismo d'azione di apixaban influenza i parametri di coagulazione (ad esempio tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)). Le variazioni osservate nei risultati di questi test con dosi terapeutiche sono minime ed estremamente variabili (vedi «Farmacodinamica»).

Informazioni sugli eccipienti

ELIES contiene lattosio.

Questo farmaco non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

ELIES contiene sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Uso durante la gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di apixaban in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici riproduttivi diretti o indiretti (vedi «Dati preclinici di sicurezza»). Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di apixaban durante la gravidanza.

Uso durante l’allattamento

Attualmente non è noto se apixaban o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Informazioni ottenute da studi sugli animali indicano che apixaban passa nel latte (vedi «Dati preclinici di sicurezza»). Non è possibile escludere un rischio per il neonato allattato.

Si deve prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o all’interruzione/astensione dal trattamento con apixaban, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il neonato e il beneficio del trattamento per la donna.

Funzione riproduttiva

Gli studi sugli animali a cui è stato somministrato direttamente apixaban non hanno evidenziato effetti del farmaco sulla fertilità (vedi «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

ELIES non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Posologia e modalità di somministrazione

Dosaggio

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare

La dose raccomandata del medicinale Elies è di 5 mg per via orale 2 volte al giorno.

Riduzione del dosaggio

Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e almeno due dei seguenti fattori: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o livello di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dose raccomandata del medicinale Elies è di 2,5 mg per via orale 2 volte al giorno.

Il trattamento deve essere protratto per un periodo prolungato.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP (TVP/TEP)

La dose raccomandata del medicinale Elies per il trattamento della TVP e della TEP è di 10 mg per via orale 2 volte al giorno per i primi 7 giorni. Successivamente, il medicinale deve essere assunto alla dose di 5 mg per via orale 2 volte al giorno. Secondo le linee guida mediche vigenti, la durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve tenere conto dei fattori di rischio transitori (ad esempio intervento chirurgico recente, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata del medicinale Elies per la prevenzione della recidiva di TVP e TEP è di 2,5 mg per via orale 2 volte al giorno. Se indicato per il paziente, la dose di 2,5 mg 2 volte al giorno deve essere iniziata dopo il completamento di un trattamento di 6 mesi con Elies alla dose di 5 mg 2 volte al giorno oppure dopo un ciclo di trattamento con un altro anticoagulante, come indicato nella tabella 12 (vedere anche «Farmacodinamica»).

Tabella 12

Raccomandazioni posologiche (TVP/TEP)

Indicazioni	Schemi di somministrazione	Dosaggio massimo giornaliero
Trattamento della TVP o dell'EP	primi 7 giorni – 10 mg 2 volte al giorno	20 mg
	successivamente con dose di 5 mg 2 volte al giorno	10 mg
Prevenzione della recidiva di TVP e/o EP dopo il completamento di un trattamento di 6 mesi per TVP o EP	2,5 mg 2 volte al giorno	5 mg

La durata complessiva del trattamento deve essere determinata individualmente dopo un’attenta valutazione dei benefici terapeutici e del rischio di emorragia (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Omissione della dose

Se si è dimenticata l’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere immediatamente Elies e continuare il trattamento secondo il normale regime di 2 volte al giorno.

Sostituzione dei medicinali

La transizione dall’assunzione di anticoagulanti per via parenterale al trattamento con Elies (e viceversa) può essere effettuata al momento dell’assunzione della successiva dose programmata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Questi medicinali non devono essere utilizzati contemporaneamente.

Transizione dal trattamento con antagonisti della vitamina K al trattamento con il medicinale Elies

Quando si passa dal trattamento con un antagonista della vitamina K al trattamento con il medicinale Elies, si deve interrompere l’assunzione della warfarina o di un altro antagonista della vitamina K e iniziare il trattamento con il medicinale Elies quando il rapporto normalizzato internazionale (INR) è inferiore a 2,0.

Transizione dal trattamento con il medicinale Elies al trattamento con antagonisti della vitamina K

Nel passaggio dal trattamento con il medicinale Elies al trattamento con un antagonista della vitamina K, si deve continuare ad assumere Elies per almeno 2 giorni dopo l’inizio del trattamento con l’antagonista della vitamina K. Dopo due giorni di assunzione concomitante di apixaban e antagonista della vitamina K, prima della successiva dose di Elies si deve determinare il rapporto normalizzato internazionale (INR). Il trattamento combinato con Elies e antagonista della vitamina K deve proseguire finché l’INR non raggiunge valori ≥ 2,0.

Pazienti anziani

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (TEP), nonché prevenzione delle recidive di TVP e TEP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione della dose, eccetto nei casi indicati precedentemente (vedere «Riduzione della dose»).

Alterazioni della funzionalità renale

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si raccomandano le seguenti indicazioni:

• per il trattamento della TVP, del TEP e della prevenzione delle recidive di TVP o TEP (TEV), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica»);
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con uno dei seguenti fattori: età ≥ 80 anni o peso corporeo ≤ 60 kg, si deve utilizzare una dose inferiore di apixaban, come descritto precedentemente. In assenza di altri criteri per la riduzione della dose (età, peso corporeo), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) si raccomandano le seguenti indicazioni (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»):

• per il trattamento della TVP, del TEP e della prevenzione delle recidive di TVP o TEP (TEV), l’apixaban deve essere utilizzato con cautela;
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), si deve utilizzare una dose inferiore di apixaban di 2,5 mg 2 volte al giorno.

Non esiste esperienza clinica con l’uso di apixaban nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o nei pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, l’apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Elies è controindicato nei pazienti affetti da malattie epatiche associate a coagulopatia e a un rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Il medicinale non è raccomandato per il trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Elies deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh); tali pazienti non richiedono alcuna correzione della dose del medicinale (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

I pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici ALT/AST > 2 ULN o con bilirubina totale ≥ 1,5 ULN non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, Elies deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di questo gruppo di pazienti (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Prima di iniziare il trattamento con Elies è necessario eseguire un esame della funzionalità epatica.

Peso corporeo

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (TEP) negli adulti: non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione della dose, eccetto nei casi indicati precedentemente (vedere «Riduzione della dose»).

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti sottoposti ad ablazione catetere

I pazienti possono continuare a ricevere apixaban durante l’ablazione catetere (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti sottoposti a cardioversione

I pazienti con FANV che necessitano di cardioversione possono iniziare o continuare l’assunzione di apixaban.

Nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto anticoagulanti, si deve escludere la presenza di trombo nell’atrio sinistro mediante tecniche di imaging (ad esempio ecocardiografia transesofagea o tomografia computerizzata) prima della cardioversione, in conformità con le raccomandazioni mediche stabilite.

Nei pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, si deve somministrare 5 mg del medicinale 2 volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi) prima della cardioversione, al fine di garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere «Farmacodinamica»). Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere «Riduzione della dose» e «Alterazioni della funzionalità renale»), la dose deve essere ridotta a 2,5 mg di apixaban 2 volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi).

Se è necessaria una cardioversione, prima della somministrazione delle 5 dosi di apixaban si deve somministrare una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg 2 volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg 2 volte al giorno se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere «Riduzione della dose» e «Alterazioni della funzionalità renale»). La dose di carico deve essere assunta almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere «Farmacodinamica»).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, si deve confermare che il paziente abbia assunto apixaban come prescritto. La decisione riguardo all’inizio e alla durata del trattamento deve essere presa in conformità con le raccomandazioni stabilite per l’uso di anticoagulanti nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) o sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI)

L’esperienza clinica con l’uso di apixaban alla dose raccomandata nei pazienti con FANV in combinazione con agenti antiaggreganti, nei pazienti con SCA e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell’emostasi, è limitata (vedere «Farmacodinamica» e la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto per via orale.

Elies deve essere assunto con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non possono deglutire le compresse intere, le compresse di Elies possono essere frantumate e sospese in acqua, in soluzione glucosata al 5% o in succo di mela, oppure mescolate con purea di mele e assunte immediatamente per via orale (vedere «Farmacocinetica»). In alternativa, le compresse di Elies possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o soluzione glucosata al 5% e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedere «Farmacocinetica»). Le compresse di Elies, dopo frantumazione, sono stabili in acqua, soluzione glucosata al 5%, succo di mela o purea di mele per un massimo di 4 ore.

Uso pediatrico

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale Elies nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

I dati attualmente disponibili sulla prevenzione della tromboembolia sono descritti nella sezione «Farmacocinetica», ma non possono essere formulate raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio di apixaban può portare a un aumento del rischio di emorragia. In caso di complicazioni emorragiche, si deve interrompere il trattamento e procedere all’individuazione della fonte di emorragia. Si deve considerare l’inizio di un trattamento appropriato, ad esempio emostasi chirurgica, trasfusione di plasma fresco congelato o l’uso di un agente neutralizzante per inibitori del fattore Xa.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione orale di apixaban a volontari sani in dosi fino a 50 mg al giorno per 3–7 giorni (25 mg 2 volte al giorno per 7 giorni o 50 mg 1 volta al giorno per 3 giorni) non ha causato reazioni avverse clinicamente significative.

In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l’assunzione di 20 mg di apixaban ha ridotto l’AUC media di apixaban rispettivamente del 50% e del 27%, senza influire sulla Cmax del farmaco. La somministrazione di carbone attivo 2 o 6 ore dopo l’assunzione di apixaban ha ridotto il periodo di emivita di apixaban, che in monoterapia era di 13,4 ore, rispettivamente a 5,3 e 4,9 ore. Pertanto, l’uso di carbone attivo può essere utile nel trattamento di un sovradosaggio o di un’assunzione accidentale di apixaban.

Per neutralizzare l’anticoagulazione in caso di emorragia potenzialmente letale o emorragia incontrollata, esiste un agente neutralizzante specifico per gli inibitori del fattore Xa (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Si può anche considerare la somministrazione di un concentrato del complesso protrombinico (PCC) o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, confermata dai cambiamenti nell’analisi della trombina, è stata evidente alla fine dell’infusione e ha raggiunto i valori basali entro 4 ore dall’inizio di un’infusione di 30 minuti di PCC in volontari sani. Tuttavia, non esiste esperienza clinica sull’uso del concentrato di 4 fattori del complesso protrombinico per controllare l’emorragia in soggetti in trattamento con apixaban. L’esperienza con l’uso del fattore VIIa ricombinante nel trattamento di soggetti in trattamento con apixaban è attualmente inesistente. Si deve considerare la possibilità di somministrare ripetutamente il fattore VIIa ricombinante e di adattarne la dose in base alla normalizzazione dell’emorragia.

In caso di emorragia significativa, si deve considerare la possibilità di consultare un ematologo.

Con la somministrazione singola orale di 5 mg di apixaban, l’emodialisi ha ridotto l’AUC di apixaban del 14% nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo efficace per trattare un sovradosaggio di apixaban.

Effetti indesiderati

La sicurezza dell’apixaban è stata valutata in 4 studi clinici di fase III che hanno coinvolto oltre 15000 pazienti: oltre 11000 pazienti negli studi sulla FAN e oltre 4000 pazienti negli studi sul trattamento della TVP (TVPt); la durata media complessiva del trattamento è stata rispettivamente di 1,7 anni e 221 giorni (vedi «Farmacodinamica»).

Gli effetti indesiderati comuni sono stati emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (profilo e frequenza degli eventi avversi classificati per indicazione sono riportati nella tabella 13).

Negli studi sulla FAN, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate a emorragia nel gruppo trattato con apixaban è stata del 24,3% nello studio di confronto tra apixaban e warfarin e del 9,6% nello studio di confronto tra apixaban e acido acetilsalicilico. Nello studio di confronto tra apixaban e warfarin, la frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (Società Internazionale per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi) (compresi tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e retto) nei pazienti trattati con apixaban è stata dello 0,76% all’anno. La frequenza di emorragie intraoculari maggiori secondo la classificazione ISTH nei pazienti trattati con apixaban è stata dello 0,18% all’anno.

Negli studi sulla TVPt, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate a emorragia nel gruppo apixaban è stata del 15,6% nello studio di confronto tra apixaban ed enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio di confronto tra apixaban e placebo (vedi «Farmacodinamica»).

Nella tabella 13 sono riportate le reazioni avverse osservate con l’uso del medicinale, classificate per classi di sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000), non noti (non può essere stimato sulla base delle informazioni disponibili), rispettivamente per FAN e TVPt.

Tabella 13

Tabella delle reazioni avverse

Classe di organi e sistemi	Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in adulti con FA non valvolare, con uno o più fattori di rischio di FA	Trattamento della TVP e della TEPA, nonché prevenzione della recidiva di TVP e TEPA (TVE)
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Anemia	Frequente	Frequente
Trombocitopenia	Non frequente	Frequente
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità, edema allergico e anafilassi	Non frequente	Non frequente
Prurito	Non frequente	Non frequente*
Edema angioneurotico	Sconosciuto	Sconosciuto
Disturbi del sistema nervoso
Emorragia cerebrale†	Non frequente	Raro
Disturbi dell’organo della vista
Emorragia oculare (inclusa emorragia congiuntivale)	Frequente	Non frequente
Disturbi vascolari
Sanguinamento, ematoma	Frequente	Frequente
Ipotensione (inclusa ipotensione durante le procedure)	Frequente	Non frequente
Emorragia intraddominale	Non frequente	Sconosciuto
Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino
Sanguinamento nasale	Frequente	Frequente
Emottisi	Non frequente	Non frequente
Emorragie delle vie respiratorie	Raro	Raro
Disturbi del sistema gastrointestinale
Nausea	Frequente	Frequente
Emorragia gastrointestinale	Frequente	Frequente
Emorragie emorroidali	Non frequente	Non frequente
Emorragie orali	Non frequente	Frequente
Ematochezia	Non frequente	Non frequente
Emorragia dal retto, emorragia dalle gengive	Frequente	Frequente
Emorragia nello spazio retroperitoneale	Raro	Sconosciuto
Disturbi del sistema epatobiliare
Alterazioni nei test epatici, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del livello ematico di bilirubina	Non frequente	Non frequente
Aumento del livello di gamma-glutammotransferasi	Frequente	Frequente
Aumento del livello di alanina aminotransferasi	Non frequente	Frequente
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea	Non frequente	Frequente
Alopecia	Non frequente	Non frequente
Eritema multiforme	Molto raro	Sconosciuto
Vasculite cutanea	Sconosciuto	Sconosciuto
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emorragia muscolare	Raro	Non frequente
Disturbi del rene e del sistema urinario
Ematuria	Frequente	Frequente
Nefropatia associata ad anticoagulante	Sconosciuto	Sconosciuto
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Emorragie vaginali patologiche, emorragie del tratto genito-urinario	Non frequente	Frequente
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione
Emorragia nel sito di somministrazione del farmaco	Non frequente	Non frequente
Esami di laboratorio
Test positivo per sangue occulto	Non frequente	Non frequente
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure
Ecchimosi	Frequente	Frequente
Secrezione emorragica da ferita dopo procedura medica (inclusa ematoma dopo procedura medica, emorragia da ferita postoperatoria, ematoma nel sito di puntura vascolare ed emorragia dal sito di inserzione del catetere), secrezione da ferita, emorragia dal sito chirurgico (incluso ematoma nel sito chirurgico), emorragia operatoria	Non frequente	Non frequente
Emorragia traumatica	Non frequente	Non frequente

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TVP), non sono stati osservati casi di prurito generalizzato.

† Il termine «emorragia cerebrale» comprende tutti gli ematomi intracranici o intraspinale (ad esempio ictus emorragico o ematoma putamino, ematomi cerebellari, ventricolari o subdurale).

L'uso di apixaban può essere associato a un aumento del rischio di emorragia occulto o evidente da qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la loro gravità varieranno a seconda della localizzazione e dell'intensità o dell'entità dell'emorragia (vedere «Farmacodinamica» e la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Questo consente di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare il medicinale in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film, 5 mg, 10 compresse in blister, 6 blister in confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Belupo, farmaci e cosmetici, d.d. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ulica Danica 5, 48000 Koprivnica, Croazia / Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croatia.