Elies

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Elies (ELIES)

Skład:

substancja czynna: apiksaban;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sol kroskarboksymetelowanej celulozy, sodowy laurylosiarczan, stearyna magnezu; powłoka filmowa: Opadry II Pink (32K540099) (hydroksypropyloceluloza 15 mPaS / HPMC 2910; laktoza, monohydrat; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powleczone powłoką filmową z tłoczonym oznaczeniem „I2” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Kod ATC B01AF02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Apiksaban to silny, odwracalny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor aktywnej witki enzymatycznej czynnika Xa, przeznaczony do doustnego przyjmowania. Do działania przeciwzakrzepowego nie wymaga obecności antytrombiny III. Apiksaban hamuje wolny oraz związany z zakrzepem czynnik Xa, a także hamuje aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wpływa bezpośrednio na agregację płytek krwi, lecz pośrednio hamuje agregację płytek krwi indukowaną trombiną. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban przeciwdziała powstawaniu trombiny oraz tworzeniu się zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu przeprowadzone na zwierzętach wykazały skuteczność działania przeciwzakrzepowego leku w zapobieganiu trombozie tętniczej i żylnej po podaniu dawek, które nie zaburzały procesów hemostazy.

Skutki farmakodynamiczne

Farmakodynamika apiksabanu odzwierciedla jego mechanizm działania (hamowanie czynnika Xa). W wyniku hamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża następujące czasy: protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT). Zmiany parametrów krzepnięcia krwi obserwowane przy stosowaniu terapeutycznych dawek są niewielkie i wysoce zmienne, dlatego nie zaleca się ich wykorzystywania do oceny właściwości farmakodynamicznych apiksabanu. W badaniach analizy tworzenia się trombiny apiksaban obniżał endogenny potencjał trombiny, czyli wskaźnik powstawania trombiny w osoczu ludzkim.

Apiksaban wykazuje również aktywność hamowania czynnika Xa, o czym świadczy zmniejszenie enzymatycznej aktywności czynnika Xa w wyniku oceny z wykorzystaniem różnych komercyjnych zestawów do wykrywania hamowania aktywności czynnika Xa, jednak wyniki uzyskane różnymi zestawami się różniły. Dane z badań klinicznych są dostępne wyłącznie dla analizy chromatogenicznej Rotachrom® Heparin. Aktywność hamowania czynnika Xa znajduje się w ścisłej, liniowej zależności prostej od stężenia apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalne wartości w czasie szczytowych stężeń apiksabanu w osoczu. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa ma charakter przybliżony do liniowego w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 1 (patrz niżej) przedstawia przewidywane stężenie równowagowe oraz aktywność anty-Xa dla każdego wskazania. U pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych, którym podawano apiksaban w celu zapobiegania udarom mózgu i embolii systemowej, zaobserwowano mniej niż 1,7-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów, którym podawano apiksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzembicy tętnicy płucnej (TEP) lub w zapobieganiu nawrotom DVT i TEP, zaobserwowano mniej niż 2,2-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym.

Tabela 1

Przewidywane stężenie równowagowe apiksabanu oraz

aktywność hamowania czynnika Xa

* Dawkowanie dla populacji było dostosowane z uwagi na spełnienie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki w badaniu ARISTOTLE.

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnej kontroli ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o poziomie ekspozycji na apiksabanie może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można wykorzystać metodę kalibracyjną do ilościowego oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Profilaktyka udarów mózgu i embolii systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowym

W programie klinicznym (badanie ARISTOTLE: apiksaban w porównaniu z warfaryną oraz AVERROES: apiksaban w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym) zrandomizowano 23799 pacjentów, z których 11927 należało do grupy leczonych apiksabanem. Program został opracowany w taki sposób, aby wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w profilaktyce udarów mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowym i obecnością jednego lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, a mianowicie:

• wywiad udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego;
• wiek ≥ 75 lat;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca;
• objawowa niewydolność serca (klasa ≥ II według klasyfikacji NYHA).

Badanie ARISTOTLE

W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18201 pacjentów; uczestników przydzielano do grup leczenia podwójnie ślepego: apiksabanem 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (4,7 %) 2,5 mg dwa razy dziennie, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), albo warfaryną (docelowy poziom INR w zakresie 2,0–3,0). Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,1 roku, średni wskaźnik CHADS2 to 2,1. W wywiadzie u 18,9 % pacjentów występował udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny.

W tym badaniu leczenie apiksabanem zapewniało statystycznie istotną przewagę w odniesieniu do punktu końcowego pierwotnego – profilaktyki udaru mózgu (hemoragicznego lub niedokrwiennego) i embolii systemowej (patrz tabela 2) w porównaniu ze stosowaniem warfaryny.

Tabela 2

Skuteczność u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu ARISTOTLE

U pacjentów przydzielonych do grupy leczenia warfaryną, mediana czasu (%), w którym INR utrzymywało się w zakresie 2,0–3,0 podczas stosowania leku w oknie terapeutycznym, wynosiła 66 %.

Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania udaru i zakrzepicy systemowej (w porównaniu z leczeniem warfaryną) przy różnych wartościach średniego czasu w oknie terapeutycznym. Dla najwyższego kwartyla w odniesieniu do średniej wartości stosunku ryzyka dla apiksabanu i warfaryny osiągnęła 0,73 (95 % CI 0,38, 1,40).

Główne punkty końcowe silnych krwawień i ogólnej śmiertelności badano za pomocą wcześniej wybranej strategii hierarchicznej weryfikacji hipotez w celu kontroli całkowitego błędu typu I w badaniu. Dla głównych wtórnych punktów końcowych silnych krwawień i ogólnej śmiertelności uzyskano również statystycznie istotną przewagę (patrz tabela 3). Przy bardziej rygorystycznym nadzorze nad INR, przewaga apiksabanu nad warfaryną w odniesieniu do ogólnej śmiertelności zmniejszała się.

Tabela 3

Wtórne punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

* Silna krwawienia, zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa ds. Badania Zespołów Zakrzepowo-Zatorowych i Hemostazy (ISTH).

† Klinicznie istotne krwawienia niegłówne.

Łączna częstość zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych w badaniu ARISTOTLE wynosiła 1,8% przy stosowaniu apyksabanu i 2,6% przy stosowaniu warfaryny.

Wyniki dotyczące skuteczności w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupach według takich kryteriów jak wskaźnik CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, przebyte udary lub przemijające ataki niedokrwienne oraz cukrzyca) były zgodne z pierwotnymi wynikami skuteczności dla ogólnej populacji badawczej.

Częstość występowania istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (w tym krwawienia z górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz krwawienia z odbytu) wynosiła 0,76% rocznie przy stosowaniu apyksabanu i 0,86% rocznie przy stosowaniu warfaryny.

Wskaźniki częstości silnych krwawień w predefiniowanych podgrupach (w tym podgrupach według takich kryteriów jak wskaźnik CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, przebyte udary lub przemijające ataki niedokrwienne oraz cukrzyca) były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji.

Badanie AVERROES

Ogółem w badaniu AVERROES zakwalifikowano 5598 pacjentów, którym nie można było stosować leczenia antagonistami witaminy K. Uczestnicy badania zostali przydzieleni do grup leczonych apyksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (6,4%) 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)) albo kwasem acetylosalicylowym. Kwas acetylosalicylowy podawano raz dziennie w dawce 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%). Dawkę ustalał badacz. Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,9 roku, średni wskaźnik CHADS2 to 2,0. U 13,6% pacjentów wcześniej wystąpił udar lub przemijający atak niedokrwieniowy.

Do najczęstszych przyczyn niemożności stosowania terapii antagonistami witaminy K zaliczano: niemożność / niską szansę osiągnięcia wymaganych poziomów międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) w odpowiednim czasie (42,6%), odmowę pacjenta przed leczeniem antagonistami witaminy K (37,4%), wskaźnik CHADS2 = 1 oraz zalecenie lekarza nie stosowania antagonistów witaminy K (21,3%), niemożność zapewnienia przestrzegania przez pacjenta zaleceń dotyczących stosowania antagonisty witaminy K (15%) oraz trudności / przewidywane trudności w nawiązaniu kontaktu z pacjentem w razie potrzeby natychmiastowej zmiany dawkowania (11,7%).

Badanie AVERROES zostało zakończone przedwcześnie na polecenie niezależnego Komitetu Monitorującego Dane ze względu na uzyskanie przekonujących dowodów na zmniejszenie częstości występowania udarów i zatorów systemowych w połączeniu ze sprzyjającym profilem bezpieczeństwa leku.

Łączna częstość zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych w badaniu AVERROES wynosiła 1,5% przy stosowaniu apyksabanu i 1,3% przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

W tym badaniu leczenie apyksabanem wykazało statystycznie istotną przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego zapobiegania udarom (hemoragicznym, niedokrwiennym lub nieokreślonym) oraz zatorom systemowym (patrz tabela 4) w porównaniu do stosowania kwasu acetylosalicylowego.

Tabela 4

Kluczowe wyniki skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu AVERROES

* Ocena przy użyciu strategii sekwencyjnej weryfikacji hipotez, opracowanej w taki sposób, aby kontrolować całkowity błąd typu I w badaniu.

† Punktem końcowym wtórnym.

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania istotnych krwawień przy stosowaniu apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego (patrz tabela 5).

Tabela 5

Krwawienia u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

* Znaczne krwawienie, zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa ds. Trombozy i Hemostazy (ISTH).

† Klinicznie istotne niegłówne.

Pacjenci z migotaniem przedsionków bez zastawkowym (NVAF) z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)

W badaniu AUGUSTUS – otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie z czynnikiem 2 na 2 – włączono 4614 pacjentów z NVAF, którzy mieli ACS (43 %) i/lub zostali poddani PCI (56 %). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe inhibitorem P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), przepisywanym zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Pacjentów w ciągu 14 dni po ACS i/lub PCI losowano do otrzymywania apiksabanu w dawce 5 mg 2 razy na dobę (2,5 mg 2 razy na dobę, jeśli pacjent spełniał dwa lub więcej kryteriów obniżenia dawki; 4,2 % otrzymywało niższą dawkę) lub antagonisty witaminy K (AVK) oraz kwasu acetylosalicylowego (ASA) (81 mg raz na dobę) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, 94 % losowanych pacjentów miało punktację > 2 wg skali CHA2DS2-VASc, a 47 % pacjentów miało punktację > 3 wg skali HAS-BLED. Dla pacjentów losowanych do otrzymywania AVK, proporcja czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosiła

56 %, przy czym 32 % miało czas poniżej TTR, a 12 % czas powyżej TTR.

Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a punktem końcowym pierwotnym było krwawienie duże lub niewielkie klinicznie istotne zgodnie z kryteriami ISTH. W porównaniu grup apiksabanu i AVK pierwotny punkt końcowy – duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienie wg kryteriów ISTH po 6 miesiącach – wystąpiło odpowiednio u 241 (10,5 %) i 332 (14,7 %) pacjentów w grupach apiksabanu i AVK (HR = 0,69, 95 % CI: 0,58, 0,82; dwustronne p<0,0001 dla nie-inferiorności oraz p<0,0001 dla superiorności). Dla AVK dodatkowa analiza z wykorzystaniem podgrup TTR wykazała, że najwyższe częstości krwawień były związane z najniższym kwartylem TTR. Częstość krwawień była porównywalna przy porównywaniu stosowania apiksabanu z AVK w podgrupie o najwyższym kwartylu TTR.

W porównaniu ASA z placebo pierwotny punkt końcowy – krwawienie masowe lub niemasowe klinicznie istotne wg kryteriów ISTH po 6 miesiącach – wystąpiło odpowiednio u 367 (16,1 %) i

204 (9,0 %) pacjentów w grupach ASA i placebo (HR = 1,88, 95 % CI: 1,58, 2,23; dwustronne p<0,0001).

W szczególności u pacjentów leczonych apiksabanem duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienie wystąpiło u 157 (13,7 %) i 84 (7,4 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo. U pacjentów leczonych AVK duże lub niewielkie klinicznie istotne krwawienie wystąpiło u 208 (18,5 %) i 122 (10,8 %) pacjentów odpowiednio w grupach ASA i placebo.

Inne efekty leczenia oceniano jako wtórny cel badania z wykorzystaniem punktów końcowych połączonych.

W porównaniu apiksabanu z AVK połączony punkt końcowy – zgon lub ponowna hospitalizacja – wystąpił odpowiednio u 541 (23,5 %) i 632 (27,4 %) pacjentów w grupach apiksabanu i AVK. Połączony punkt końcowy – zgon lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, zakrzep stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił odpowiednio u 170 (7,4 %) i 182 (7,9 %) pacjentów w grupach apiksabanu i AVK.

W porównaniu ASA z placebo połączony punkt końcowy – zgon lub ponowna hospitalizacja – wystąpił odpowiednio u 604 (26,2 %) i 569 (24,7 %) pacjentów w grupach ASA i placebo. Połączony punkt końcowy – zgon lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, zakrzep stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił odpowiednio u 163 (7,1 %) i 189 (8,2 %) pacjentów w grupach ASA i placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji

EMANATE – otwarte, wieloośrodkowe badanie, w którym wzięło udział 1500 pacjentów nie przyjmujących doustnych leków przeciwzakrzepowych lub leczonych wcześniej przez mniej niż 48 godzin, u których planowano kardiowersję z powodu NVAF.

Losowanie pacjentów przeprowadzono w stosunku 1:1 do grup przyjmujących apiksaban lub heparynę i/lub antagoniści witaminy K w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Kardiowersję elektryczną i/lub farmakologiczną przeprowadzano po co najmniej 5 dawkach apiksabanu 5 mg 2 razy na dobę (lub 2,5 mg 2 razy na dobę u niektórych pacjentów) lub co najmniej 2 godziny po 10 mg dawki ładującej (lub 5 mg dawki ładującej u niektórych pacjentów), jeśli konieczna była wcześniejsza kardiowersja (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W grupie leczenia apiksabanem 342 pacjentów otrzymało dawkę ładującą (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 otrzymało dawkę 5 mg).

W grupie leczenia apiksabanem (n = 753) nie odnotowano przypadków udaru (0 %), w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K (n = 747; OR 0,00, 95 % CI: 0,00, 0,64) zaobserwowano 6 (0,80 %) przypadków udaru. Śmiertelność z przyczyn wszystkich przyczyn zaobserwowano u 2 pacjentów (0,27 %) w grupie leczenia apiksabanem i u 1 pacjenta (0,13 %) w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K. Nie zgłoszono przypadków embolii systemowych.

Przypadki silnych i klinicznie ważnych nie-silnych krwawień zaobserwowano u 3 (0,41 %) i

11 (1,50 %) pacjentów odpowiednio w grupie leczenia apiksabanem w porównaniu z 6 (0,83 %) i

13 (1,80 %) pacjentów w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K.

Przeprowadzone badanie wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami leczenia apiksabanem a heparyną i/lub antagonistami witaminy K podczas kardiowersji.

Leczenie ZT, leczenie TEP i zapobieganie nawrotom ZT i TEP (VTEl).

Program kliniczny (AMPLIFY: apiksaban porównany z enoksaparyną/warfaryną; AMPLIFY-EXT: apiksaban porównany z placebo) został opracowany w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w leczeniu ZT i/lub TEP (AMPLIFY) oraz rozszerzonych możliwości leku w zapobieganiu nawrotom ZT i/lub TEP po

6–12 miesiącach leczenia ZT i/lub TEP lekami przeciwzakrzepowymi (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, podwójnie ślepymi, międzynarodowymi badaniami równoległymi prowadzonymi wśród pacjentów z objawowym ZT proksymalnym lub objawową TEP. Wszystkie główne punkty końcowe bezpieczeństwa i skuteczności oceniano przez niezależny komitet na podstawie zamaskowanych danych.

Badanie AMPLIFY

W badaniu AMPLIFY 5395 pacjentów zostało losowanych do: grupy leczenia apiksabanem doustnie 10 mg 2 razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem doustnie 5 mg 2 razy na dobę przez 6 miesięcy lub enoksaparyną 1 mg/kg 2 razy na dobę podskórnie przez co najmniej 5 dni (do osiągnięcia wskaźnika INR (międzynarodowe znormalizowane stosunku)) ≥ 2 i grupy leczenia warfaryną (docelowy zakres wartości INR 2,0–3,0) doustnie przez 6 miesięcy.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8 % losowanych pacjentów wystąpiły niepowikłane zdarzenia VTE.

U pacjentów, którzy weszli do grupy leczenia warfaryną, średni procent czasu przebywania w zakresie terapeutycznym wskaźnika INR (2,0–3,0) wynosił 60,9. Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania nawrotowego objawowego VTE lub zgonów związanych z VTE przy różnych wartościach średniego czasu terapeutycznego okna INR. Dla najwyższego kwartyla względem średniej wartości stosunku ryzyka dla apiksabanu i enoksaparyny/warfaryny wynosił 0,79 (95 % CI: 0,39, 1,61).

W tym badaniu wykazano, że apiksaban nie ustępuje enoksaparynie/warfarynie pod względem połączonego pierwotnego punktu końcowego klasyfikowanego nawrotowego objawowego VTE (ZT lub TEP bez zgonów) lub zgonu związanego z VTE (patrz tabela 6).

Tabela 6

Wyniki skuteczności w badaniu AMPLIFY

* Nie mniejsza skuteczność w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p <0,0001)

Skuteczność apiksabanu w czasie wstępnego leczenia ZT była porównywalna u pacjentów otrzymujących lek w celu leczenia PZT [względne ryzyko 0,9; 95 % CI (0,5, 1,6)] lub TGV [względne ryzyko 0,8; 95 % CI (0,5, 1,3)]. Skuteczność w różnych podgrupach, w tym sklasyfikowanych według wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), funkcji nerek, wielkości PZT, lokalizacji skrzepa TGV oraz wcześniejszego stosowania heparyny dożylnej, była ogólnie podobna.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawienie. W tym badaniu apiksaban wykazał istotne statystycznie korzyści w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwotnego punktu końcowego bezpieczeństwa [względne ryzyko 0,31, 95 % CI (0,17, 0,55), wartość p <0,0001] (patrz tabela 7).

Tabela 7

Wyniki analizy krwawień w badaniu AMPLIFY

Znaczące krwawienia oraz KKNK (klinicznie nieznaczne krwawienia) w dowolnym obszarze anatomicznym były zazwyczaj niższe w grupie leczonej apyksabanem w porównaniu z grupą leczoną enoksaparyną/warfaryną. Krwawienia przewodu pokarmowego sklasyfikowane według systemu ISTH występowały u 6 pacjentów (0,2%), którym podawano apyksabana, oraz u 17 pacjentów (0,6%), którzy przyjmowali enoksaparynę/warfarynę.

Badanie AMPLIFY-EXT

W badaniu AMPLIFY-EXT 2482 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia apyksabanem w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie doustnie, do grupy leczenia apyksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie doustnie lub do grupy leczenia placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu wstępnego cyklu leczenia antykoagulantami trwającego 6–12 miesięcy. Wśród nich

836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło wcześniej w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,7 roku, a u 91,7% pacjentów stwierdzono niezainicjowane zdarzenia VTE.

W tym badaniu obie dawki apyksabana wykazały istotne statystycznie korzyści w porównaniu z placebo w odniesieniu do podstawowego punktu końcowego efektywności, którym była powtarzająca się objawowa VTE (TVP lub PTE bez śmiertelnych następstw) lub śmierć z dowolnej przyczyny (patrz tabela 8).

Tabela 8

Wyniki oceny skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

¥ Wartość p <0,0001.

* W przypadku pacjentów, u których wystąpiło więcej niż jedno zjawisko będące częścią złożonego punktu końcowego, w raporcie odnotowywano tylko pierwsze zjawisko (na przykład, jeśli u uczestnika badania najpierw wystąpiło ZT, a następnie PTE, do raportu wpisywano tylko ZT).

† U niektórych osób mogło wystąpić więcej niż jedno zjawisko, które mogło być uwzględnione w obu klasyfikacjach.

Skuteczność apyksabanu w zapobieganiu nawrotowi ZT była stabilna w różnych podgrupach, w tym w podgrupach sklasyfikowanych według takich cech jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała i funkcja nerek.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawienie w okresie leczenia. W tym badaniu częstość istotnych krwawień dla obu dawek apyksabanu nie różniła się istotnie statystycznie od grupy placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania istotnych, nieistotnych krwawień, niekrwotocznych krwawień oraz wszystkich krwawień między grupami leczonymi apyksabaniem w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie a grupą placebo (patrz tabela 9).

Tabela 9

Wyniki dotyczące krwawień w badaniu AMPLIFY-EXT

Zgodnie z oceną ISTH znaczące krwawienie przewodu pokarmowego wystąpiło u 1 (0,1%) pacjenta otrzymującego apiksaban w dawce 5 mg 2 razy na dobę, u żadnego pacjenta otrzymującego dawkę 2,5 mg 2 razy na dobę oraz u 1 (0,1%) pacjenta otrzymującego placebo.

Dzieci

Nie ma oficjalnych wskazań do stosowania leku u dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Profilaktyka VTE u dzieci z ostrym białaczką limfoblastyczną lub limfomą limfoblastyczną (ALL, LL)

W badaniu PREVAPIX-ALL wzięło udział 512 pacjentów w wieku od ≥1 do <18 lat z niedawno zdiagnozowaną ALL lub LL, którzy byli poddawani indukcyjnej chemioterapii zawierającej asparaginazę, z wykorzystaniem urządzenia do dostępu do żyły centralnej, losowanych w stosunku 1:1 do otwartej tromboprofilaktyki apiksabaniem lub standardowej terapii (bez antykoagulacji systemowej). Apiksaban stosowano według schematu dawki ustalonej, zależnej od masy ciała, opracowanego w celu uzyskania ekspozycji porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych otrzymujących 2,5 mg 2 razy na dobę (patrz tabela 10). Apiksaban stosowano w postaci tabletek 2,5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu do doustnego stosowania 0,4 mg/ml. Średnia długość ekspozycji na apiksaban w grupie pacjentów go przyjmujących wyniosła 25 dni.

Tabela 10

Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była kombinacja ustalonego zakrzepowego zapalenia żył głębokich bezobjawowego, bezobjawowego zakrzepowego zapalenia żył głębokich, zakrzepicy tętnicy płucnej, zakrzepicy zatok mózgowych i zgonu z powodu zakrzepicy żył głębokich. Częstość występowania pierwotnego punktu końcowego skuteczności wyniosła 31 (12,1%) w grupie apiksabanu w porównaniu do 45 (17,6%) w grupie standardowej terapii. Względne zmniejszenie ryzyka nie osiągnęło istotności statystycznej.

Punkty końcowe bezpieczeństwa oceniano zgodnie z kryteriami ISTH. Głównym punktem końcowym bezpieczeństwa, stanowiącym istotne krwawienie, było 0,8% pacjentów w każdej z grup leczenia. Krwawienia według kryteriów ISTH wystąpiły u 11 pacjentów (4,3%) w grupie apiksabanu i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie standardowego leczenia. Najczęstszym rodzajem krwawienia według kryteriów ISTH, które wpłynęło na różnicę w leczeniu, były nosowe krwawienia o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Nieistotne krwawienia wystąpiły u 37 pacjentów (14,5%) w grupie apiksabanu i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie standardowego leczenia.

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ZKZ) u dzieci z wadami wrodzonymi lub nabytymi serca SAXOPHONE to randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie porównawcze w stosunku 2:1 z udziałem pacjentów w wieku do <18 lat z wrodzoną lub nabytą chorobą serca wymagającą leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci otrzymywali albo apiksaban, albo standardową profilaktykę z zastosowaniem antagonisty witaminy K lub heparyny o niskiej masie cząsteczkowej. Apiksaban stosowano według schematu dawkowania ustalonego, zależnego od masy ciała, opracowanego w celu uzyskania ekspozycji porównywalnej do tej obserwowanej u dorosłych otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy dziennie (patrz tabela 11). Apiksaban stosowano w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego 0,4 mg/ml. Średnia długość ekspozycji na apiksaban w grupie pacjentów, którzy go przyjmowali, wyniosła 331 dni.

Tabela 11

Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa, zbiorem krwawień zdefiniowanych jako istotne według ISTH i krwawień niegroźnych z klinicznego punktu widzenia (KNCW), była obserwacja u 1 (0,8%) na 126 pacjentów leczonych apyksabanem oraz u 3 (4,8%) na 62 pacjentów leczonych standardową terapią. Definicja wtórnego punktu końcowego bezpieczeństwa (krwawień istotnych, KNCW oraz wszystkich krwawień, które występowały z podobną częstością w obu grupach) została przerwana z powodu działania niepożąganego, nietolerancji lub krwawienia, o których zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie apyksabanu i u 1 (1,6%) pacjenta w grupie standardowej terapii. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie zaobserwowano zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W obu grupach leczenia nie odnotowano śmiertelnych skutków.

Badanie zostało zaprojektowane prospektywnie w celu opisania skuteczności i bezpieczeństwa ze względu na oczekiwanie niskiej częstości TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na obserwowaną niską częstość TE w tym badaniu nie było możliwe przeprowadzenie ostatecznej oceny ryzyka i korzyści.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania apyksabanu u dzieci lub większej liczby podgrup pacjentów dziecięcych (informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Bezwzględna biodostępność apyksabanu po podaniu dawek do 10 mg włącznie wynosi około 50%. Apyksaban jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest 3–4 godziny po podaniu tabletki. Spożycie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apyksabanu po dawce 10 mg. Apyksaban można przyjmować niezależnie od posiłku.

Po doustnym podaniu w dawkach nieprzekraczających 0 mg farmakokinetyka apyksabanu wykazuje charakter liniowy z dawkowo-proporcjonalnym wzrostem ekspozycji. W dawkach ≥ 25 mg apyksaban charakteryzuje się wchłanianiem ograniczonym rozpuszczalnością, z obniżoną biodostępnością. Wskaźniki ekspozycji na apyksaban wykazują zmienność od niskiej do umiarkowanej, co odzwierciedla się we wewnętrznej zmienności u jednego uczestnika w granicach około 20% współczynnika zmienności (WZ) oraz zmienności między uczestnikami w granicach około 30% WZ.

Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg zawieszonych w 30 ml wody, ekspozycja była porównywalna z ekspozycją po doustnym podaniu 2 nienaruszonych tabletek po 5 mg. Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg z 30 g musu jabłecznego, wartości Cmax i AUC były niższe odpowiednio o 21% i 16% w porównaniu z podaniem 2 nienaruszonych tabletek po 5 mg.

Obniżenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozdrobnionej tabletki apyksabanu 5 mg zawieszonej w 60 ml 5% wodnego roztworu glukozy i podanej przez sondę nosowo-żołądkową, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, którym doustnie podano jedną tabletkę apyksabanu 5 mg.

Ze względu na przewidywalny profil farmakokinetyczny apyksabanu, który wykazuje zależność proporcjonalną od dawki, wyniki przeprowadzonych badań biodostępności są stosowane do niższych dawek apyksabanu.

Rozkład

Wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi około 87%. Objętość rozprzestrzenienia wynosi około 21 litrów.

Biotransformacja i wydalanie

Apyksaban jest wydalany z organizmu kilkoma drogami. Około 25% podanej dawki apyksabanu wydalane jest w postaci metabolitów, przy czym większość metabolitów wydalana jest z kałem. Klirens nerkowy apyksabanu stanowi około 27% całkowitego klirensu. W badaniach klinicznych i przedklinicznych zaobserwowano dodatkową rolę drogi żółciowej i bezpośredniej jelitowej w wydalaniu leku.

Całkowity klirens apyksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania wynosi około 12 godzin.

Główne drogi biotransformacji to O-demetylacja i hydroksylacja jądra 3-oksoperydyninowego. Metabolizm apyksabanu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP3A4/5. Niewielką rolę w metabolizmie leku odgrywają CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2J2. W osoczu krwi człowieka niezmieniony apyksaban jest główną związką krążącą związaną z tym lekiem. W osoczu krwi człowieka nie występują krążące aktywne metabolity leku. Apyksaban jest substratem białek transportowych, P-gp oraz białka oporności raka piersi.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (ponad 65 lat) obserwowano wyższe stężenie leku w osoczu krwi w porównaniu z młodszych pacjentami; średnie wartości AUC u pacjentów w wieku podeszłym były wyższe o około 32%, bez zmiany Cmax.

Upośledzenie funkcji nerek

Upośledzenie funkcji nerek nie wpływało na stężenie szczytowe apyksabanu. Wyniki oceny klirensu kreatyniny wykazały, że wzrost ekspozycji na apyksaban koreluje ze spadkiem funkcji nerek. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) upośledzeniem funkcji nerek stężenie apyksabanu w osoczu krwi wzrastało odpowiednio o 16%, 29% i 44% w porównaniu z osobami o normalnym klirensie kreatyniny. Upośledzenie funkcji nerek nie miało istotnego wpływu na związek między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a nasileniem hamowania czynnika Xa.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym (ESRD) AUC apyksabanu wzrastało o 36%, gdy jednorazową dawkę apyksabanu 5 mg podawano bezpośrednio po hemodializie, w porównaniu z pacjentami o normalnej funkcji nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po podaniu jednorazowej dawki apyksabanu 5 mg zmniejszyła AUC apyksabanu o 14% u tych pacjentów z ESRD, co odpowiada klirensowi dializacyjnemu apyksabanu wynoszącemu 18 ml/min. W związku z tym hemodializa raczej nie będzie skutecznym środkiem leczenia przedawkowania apyksabanu.

Upośledzenie funkcji wątroby

W badaniu, w którym 8 uczestników z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha z indeksem 5 (n = 6) i 6 (n = 2)) oraz 8 uczestników z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha z indeksem 7 (n = 6) i 8 (n = 2)) porównywano z 16 zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, farmakokinetyka i farmakodynamika jednorazowej dawki apyksabanu (5 mg) nie zmieniały się w obecności upośledzenia funkcji wątroby. Zmiany aktywności hamowania czynnika Xa oraz zmiany międzynarodowego znormalizowanego stosunku były porównywalne u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby.

Płeć

Poziom ekspozycji na apyksaban u kobiet był o około 18% wyższy niż u mężczyzn.

Pochodzenie etniczne i przynależność rasowa

Wyniki badań fazy I wskazują na brak istotnych różnic w farmakokinetyce apyksabanu u przedstawicieli rasy europejskiej, mongolskiej i negroidalnej. Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej z udziałem pacjentów przyjmujących apyksaban były zgodne z wynikami badań fazy I.

Masa ciała

Porównując ekspozycję na apyksaban u osób o masie ciała od 65 do 85 kg, przy masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja była obniżona o około 30%, a przy masie ciała poniżej 50 kg obserwowano wzrost ekspozycji o około 30%.

Związek farmakodynamiczny / farmakokinetyczny

Związek farmakokinetyczny / farmakodynamiczny (FK/FD) między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a niektórymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (aktywność hamowania czynnika Xa, PT, APTT, aPTT) oceniano po podaniu różnych dawek apyksabanu w szerokim zakresie od 0,5 do 50 mg. Zależność między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Stosunki parametrów farmakokinetycznych / farmakodynamicznych u pacjentów były zgodne z wartościami u zdrowych ochotników.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie tradycyjnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności, potencjału kancerogennego, płodności i rozwoju embrionalno-płodowego, toksyczności młodzieńczej.

Główne efekty obserwowane w badaniach toksyczności przy wielokrotnym podawaniu były związane z działaniem farmakodynamicznym apyksabanu na wskaźniki krzepnięcia krwi. W badaniach toksyczności nie zaobserwowano istotnego zwiększenia skłonności do krwawień. Jednakże, ponieważ może to wynikać z niższej wrażliwości gatunków używanych w badaniach przedklinicznych w porównaniu z ludźmi, wynik ten należy interpretować ostrożnie przy ekstrapolacji na ludzi.

W mleku szczurów stwierdzono wysokie stężenie mleko/plazma (C Cmax około 8, AUC około 30), prawdopodobnie z powodu aktywnego transportu do mleka.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka udaru mózgu i embolii systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowego (NFP), którzy mają jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak przebyte udary lub przemijające ataki niedokrwienne (TIA), wiek ≥ 75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, objawowa niewydolność serca (klasa ≥ II według klasyfikacji New York Heart Association).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembowego zatoru płucnego (ZZP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZZP u dorosłych (informacja dotycząca pacjentów z ZZP i niestabilnością hemodynamiczną zawarta jest w sekcji „Szczególne środki ostrożności”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Klinicznie istotne krwawienie aktywne.

Choroby wątroby związane z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Stan lub choroba towarzysząca z dużym ryzykiem silnego krwawienia. Może to obejmować aktualne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawną uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawno przeprowadzoną operację mózgu lub rdzenia kręgowego lub zabiegi okulistyczne, niedawne krwawienie śródczaszkowe, rozpoznane lub podejrzewane wariacje żylne przełyku, miażdżycę żylną, aneurysmy naczyniowe lub wyraźne wewnętrzne anomalie naczyniowe kręgosłupa lub mózgu.

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych, np. heparyny nieryzowej (NFG), heparyn o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparyna, itp.), doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran itp.), z wyjątkiem konkretnych przypadków zmiany terapii przeciwzakrzepowej (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”): podawanie NFG w dawkach koniecznych do utrzymania przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniul, lub podawanie NFG podczas ablacji kardiologicznej w migotaniu przedsionków (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ketokonazolu (400 mg raz dziennie), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniej AUC i 1,6-krotnego zwiększenia średniej Cmax apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów leczonych systemowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azole przeciwdrożdżycowe (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. amiodaron, klaritromycyna, dyltiazem, flukenazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą mniej intensywnie zwiększać stężenie apiksabanu we krwi. Nie ma potrzeby korekty dawki apiksabanu przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp. Na przykład dyltiazem (w dawce 360 mg raz dziennie), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniej AUC i 1,3-krotnego zwiększenia średniej Cmax apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg) jest inhibitorem P-gp, ale nie wpływa na CYP3A4. Ten lek prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniej AUC i 1,6-krotnego zwiększenia średniej Cmax apiksabanu. Klaritromycyna (500 mg, dwa razy dziennie), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia średniego poziomu AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny (silny induktor CYP3A4 i P-gp) prowadziło do zmniejszenia średniej wartości AUC i Cmax apiksabanu o około 54% i 42% odpowiednio. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi lekami indukującymi CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty z zioła św. Jana) może również prowadzić do obniżenia stężenia apiksabanu we krwi. Korekta dawki apiksabanu nie jest wymagana w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi lekami.

Jednak w celu zapobiegania udarom i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowym (NFP) oraz zapobiegania nawrotom ZŻG i ZZP, apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów jednoczesnie leczonych silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp.

Apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZZP u pacjentów, którzy jednocześnie stosują silne induktory CYP3A4 i P-gp, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny (SNRI) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane, z wyjątkiem konkretnych sytuacji zmiany terapii przeciwzakrzepowej, gdy heparyna nieryzowa jest podawana w dawkach koniecznych do utrzymania przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniul, lub heparyna nieryzowa jest podawana podczas ablacji kardiologicznej w leczeniu migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i apiksabanu (pojedyncza dawka 5 mg) obserwowano efekt addytywny w odniesieniu do aktywności anty-Xa.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego (325 mg raz dziennie) nie wykazywało wyraźnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z klopidogrelem (75 mg raz dziennie) lub z kombinacją 75 mg klopidogrelu i 162 mg kwasu acetylosalicylowego raz dziennie, lub z prasugrelem (dawka początkowa – 60 mg, kolejna dawka – 10 mg raz dziennie) w badaniach fazy I nie wykazało istotnego wydłużenia modelowego czasu krwawienia ani dalszego hamowania agregacji płytek w porównaniu z leczeniem lekami przeciwzakrzepowymi bez apiksabanu. Wzrost wskaźników krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) był zgodny z efektem apiksabanu stosowanego jako monoterapia.

Naproksen (500 mg), który jest inhibitorem P-gp, prowadził do 1,5-krotnego zwiększenia średniej AUC i 1,6-krotnego zwiększenia średniej Cmax apiksabanu. Apiksaban powodował odpowiednie zwiększenie wskaźników krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie naproksenu i apiksabanu nie zmieniało efektu naproksenu na agregację płytek wywołaną działaniem kwasu arachidonowego i nie prowadziło do klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to, u niektórych osób może wystąpić bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna na jednoczesne podanie leków przeciwzakrzepowych i apiksabanu. Apiksaban należy stosować z ostrożnością w połączeniu z SSRI/SNRI, NLPZ, kwasem acetylosalicylowym i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dostępne są ograniczone doświadczenia z jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek (takimi jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, dipyrydamol, dekstran lub sulfineprazon) lub lekami trombolytycznymi. Ze względu na to, że te leki zwiększają ryzyko krwawienia, ich jednoczesne stosowanie z apiksabanem nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Inne leki współistniejące

Przy jednoczesnym stosowaniu apiksabanu z atenololem lub famotydyną nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 100 mg atenololu nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po kolejnym przyjmowaniu obu leków jednocześnie średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były niższe o 15% i 18% odpowiednio w porównaniu z monoterapią. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie wpływało na wartości AUC lub Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne leki

Badania in vitro wykazały brak istotnego hamującego wpływu apiksabanu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) oraz obecność słabego hamującego wpływu na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) w stężeniach znacznie przekraczających stężenia szczytowe w osoczu pacjentów. Apiksaban w stężeniach do 20 µmol/l nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. Dlatego uważa się, że apiksaban nie będzie zmieniać wskaźników metabolicznego klirensu leków współistniejących, których metabolizm odbywa się przy udziale tych enzymów. Apiksaban nie hamuje w istotnym stopniu aktywności P-gp.

Jak opisano poniżej, badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że apiksaban nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki derywony, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie apiksabanu (20 mg raz dziennie) i derywony (0,25 mg raz dziennie), która jest substratem P-gp, nie zmieniało AUC ani Cmax derywony. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów P-gp.

Naproksen

Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego NLPZ naproksenu (500 mg) nie wpływało na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol

Jednoczesne stosowanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego beta-blokera atenololu (100 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywny

Stosowanie węgla aktywnego obniża poziom ekspozycji na apiksaban (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Szczególności stosowania.

Ryzyko krwawienia

Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci przyjmujący apiksaban wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. Lek należy stosować ostrożnie w stanach towarzyszących zwiększonym ryzyku krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o poziomie ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. przy przedawkowaniu lub nagłym zabiegu chirurgicznym), można wykorzystać ilościową metodę oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa (patrz „Farmakodynamika”).

Istnieje lek do neutralizacji aktywności inhibitora czynnika Xa.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie pacjentów innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci równolegle przyjmują leki SSZI lub IZSSN lub leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi z apiksabanem po zabiegach chirurgicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów z migotaniem przedsionków i stanach wymagających monoterapii lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko przed rozpoczęciem łączenia takiej terapii z Elies.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zwiększyło ryzyko ciężkiego krwawienia związanego z leczeniem apiksabanem – z 1,8 % rocznie do 3,4 % rocznie, a ryzyko związane z warfaryną – z 2,7 % rocznie do 4,6 % rocznie. W tym badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1 %) (patrz „Farmakodynamika”).

Do badania klinicznego zakwalifikowano pacjentów z migotaniem przedsionków i/lub takich, którzy przeszli interwencję wieńcową z planowanym okresem leczenia inhibitorem P2Y12, z lub bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (apiksaban lub antagonist witaminy K (AWK)) przez 6 miesięcy. Jednoczesne przyjmowanie ASA u pacjentów otrzymujących apiksaban zwiększyło ryzyko krwawienia dużego lub niezbyt dużego, ale klinicznie istotnego według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy (ISTH) z 16,4 % do 33,1 % rocznie (patrz „Farmakodynamika”).

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem po przebytym ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, którzy mieli jednocześnie wiele chorób współistniejących kardiologicznych i niekardiologicznych i przyjmowali kwas acetylosalicylowy lub kombinację kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu, stosowanie apiksabanu wiązało się ze znacznym wzrostem ryzyka silnych krwawień według klasyfikacji ISTH – 5,13 % rocznie w porównaniu z grupą placebo, w której ryzyko wynosiło 2,04 % rocznie.

Stosowanie leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Doświadczenie stosowania leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci z zastawką serca sztuczną

Bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu nie były badane u pacjentów z zastawką serca sztuczną, z lub bez migotania przedsionków. Dlatego stosowanie apiksabanu nie jest zalecane w tym przypadku.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Doustne leki przeciwzakrzepowe bezpośredniego działania, w tym apiksaban, nie są zalecane pacjentom z historią zakrzepicy, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów pozytywnych pod względem trzech czynników (antykoagulant watawski, przeciwciała przeciwko kardiolipinie i beta-2-glikoproteinie I) leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi bezpośredniego działania może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 48 godzin przed planowaną operacją lub procedurą inwazyjną z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, w których nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia, oraz procedur, w których ryzyko krwawienia jest nieakceptowalne.

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 24 godziny przed planowaną operacją lub procedurą inwazyjną z niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienia są oczekiwane jako niewielkie objętościowo, niegroźne dla danego obszaru lub łatwo kontrolowane.

Jeśli operacji lub procedury inwazyjnej nie można odłożyć, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i stopień pilności zabiegu.

Leczenie apiksabanem należy wznowić tak szybko, jak to możliwe po zabiegu chirurgicznym lub procedurze inwazyjnej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i podjęto odpowiednie środki zapewniające hemostazę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do kardiowersji).

Pacjentom poddawanym ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków nie ma potrzeby przerywania leczenia apiksabanem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przerywanie tymczasowe leczenia lekiem

Przerywanie leczenia lekami przeciwzakrzepowymi (w tym apiksabanem) z powodu aktywnego krwawienia, planowanej operacji lub procedur inwazyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia zakrzepicy u pacjentów. Należy unikać przerw w leczeniu, a jeśli leczenie apiksabanem musi być tymczasowo przerwane (z dowolnego powodu), należy jak najszybciej wznowić przyjmowanie leku.

Pacjenci z PTE i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Nie zaleca się stosowania apiksabanu jako alternatywy dla heparyny niefryzjonowanej u pacjentów z zakrzepicą tętnicy płucnej i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą mieć wysokie ryzyko zarówno zdarzeń zakrzepowych, jak i krwawienia. Gdy rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZTGP lub PTE u chorych na nowotwór, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Niektóre dane kliniczne wskazują na zwiększone stężenie apiksabanu we krwi u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może zwiększać ryzyko krwawienia. W leczeniu ZTGP, PTE i zapobieganiu nawrotom ZTGP i PTE (WTEl) apiksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz „Farmakokinetyka” i sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W zapobieganiu udarom i zakrzepom systemowym u pacjentów z NFZ, u których występuje ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub poziom kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała ≤ 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu 2,5 mg 2 razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania”).

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializę, dlatego apiksaban nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz „Farmakokinetyka” i sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Z wiekiem może wzrastać ryzyko krwawienia (patrz „Farmakokinetyka”).

Apiksaban w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała

Zmniejszona masa ciała (< 60 kg) zwiększa ryzyko krwawienia (patrz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, które powodują koagulopatię i klinicznie istotne ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz „Farmakokinetyka”).

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg Childa-Pugh) (patrz „Farmakokinetyka” i sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych alaninotransaminazy/ asparginotransaminazy (ALT/AST) > 2 górnej granicy normy (GGN) lub bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 GGN nie byli dopuszczani do badań klinicznych. Dlatego apiksaban należy stosować ostrożnie u tej grupy pacjentów (patrz „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Interakcje z inhibitorami zarówno cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jak i białka P-glikoproteiny (P-gp)

Nie zaleca się przepisywania apiksabanu pacjentom, którzy otrzymują leczenie systemowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te leki mogą zwiększyć ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) lub nawet więcej przy dodatkowych czynnikach zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenie funkcji nerek).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi lekami indukującymi CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital lub preparaty z zioła św. Jana) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50 %. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp zmniejszyło skuteczność antykoagulanta i zwiększyło ryzyko krwawienia w porównaniu z monoterapią apiksabanem.

U pacjentów równolegle przyjmujących silne induktory CYP3A4 i P-gp należy stosować następujące zalecenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”):

• apiksaban należy stosować ostrożnie w zapobieganiu udarom i embolii systemowej u pacjentów z NFZ oraz w zapobieganiu nawrotom ZTGP i PTE;
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZTGP i PTE, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona.

Wskazania laboratoryjne

Mechanizm działania apiksabanu, jak oczekiwano, wpływa na wskaźniki krzepnięcia krwi (np. czas protrombinowy (PT), INR i aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT)). Zmiany stwierdzone w wynikach tych badań przy stosowaniu dawek terapeutycznych są niewielkie i bardzo zróżnicowane (patrz „Farmakodynamika”).

Informacja o substancjach pomocniczych

Elies zawiera laktozę.

Nie należy przyjmować tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zespołem zaburzonego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Elies zawiera sod.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w okresie ciąży

Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność reprodukcyjną (patrz „Dane doksyczności przedklinicznej”). Z uwagi na środki ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży.

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz „Dane doksyczności przedklinicznej”). Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu / odmowie leczenia apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Badania na zwierzętach, którym podawano bezpośrednio apiksaban, nie wykazały wpływu tego leku na płodność (patrz „Dane doksyczności przedklinicznej”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Elies nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Profilaktyka udaru mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych

Zalecana dawka leku Elies wynosi 5 mg doustnie 2 razy na dobę.

Obniżenie dawki

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych oraz co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), zalecana dawka leku Elies wynosi 2,5 mg doustnie 2 razy na dobę.

Leczenie należy prowadzić przez dłuższy czas.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembicy tętnicy płucnej (ZTTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTTP (VTEl)

Zalecana dawka leku Elies w leczeniu ZŻG i ZTTP wynosi 10 mg doustnie 2 razy na dobę przez pierwsze 7 dni. Następnie lek stosuje się w dawce 5 mg doustnie 2 razy na dobę. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi, krótkotrwały okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien uwzględniać czynniki ryzyka o charakterze przejściowym (np. niedawne zabiegi chirurgiczne, urazy, unieruchomienie).

Zalecana dawka leku Elies w profilaktyce nawrotu ZŻG i ZTTP wynosi 2,5 mg doustnie 2 razy na dobę. Jeżeli u pacjenta wskazane jest zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTTP, dawkę 2,5 mg 2 razy na dobę należy rozpocząć po zakończeniu 6-miesięcznego cyklu leczenia lekiem Elies w dawce 5 mg 2 razy na dobę lub cyklu leczenia innym lekiem przeciwpłytkowym, zgodnie z tabelą 12 (patrz również „Farmakodynamika”).

Tabela 12

Zalecenia dotyczące dawkowania (VTEl)

Czas trwania ogólnego leczenia należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści terapii i ryzyka krwawienia (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Pominięcie dawki

Jeśli pominięto przyjmowanie leku, pacjent powinien natychmiast przyjąć Elies i kontynuować leczenie w zwykłym trybie – 2 razy na dobę.

Zamiana leków

Przejście z leczenia antykoagulantami podawanymi dożylnie na leczenie Elies (i odwrotnie) może być przeprowadzone w momencie przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki (patrz dział „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”). Nie należy stosować tych leków jednocześnie.

Przejście z leczenia antagonistami witaminy K na leczenie lekiem Elies

Przy zmianie terapii z antagonisty witaminy K na leczenie lekiem Elies należy przerwać stosowanie warfaryny lub innego antagonisty witaminy K i rozpocząć leczenie lekiem Elies, gdy międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) będą < 2,0.

Przejście z leczenia lekiem Elies na leczenie antagonistami witaminy K

Przy zmianie terapii z leku Elies na leczenie antagonistem witaminy K należy kontynuować przyjmowanie Elies co najmniej przez 2 dni po rozpoczęciu leczenia antagonistem witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego przyjmowania apiksabanu i antagonisty witaminy K, przed przyjęciem kolejnej dawki Elies należy określić międzynarodowy znormalizowany stosunek (INR). Leczenie połączone Elies i antagonistem witaminy K należy kontynuować, aż międzynarodowy znormalizowany stosunek (INR) osiągnie poziom ≥ 2,0.

Pacjenci starsi

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepicy tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz „Farmakokinetyka” oraz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Migotanie przedsionków bezzastawkowych: dostosowanie dawki nie jest wymagane, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek

Dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek obowiązują następujące zalecenia:

• w leczeniu ZŻG, leczeniu ZTP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (ZTWP) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz „Farmakokinetyka”);
• w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bezzastawkowych (MPB) i stężeniu kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek ≥ 80 lat lub masa ciała ≤ 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu, jak opisano powyżej. W przypadku braku innych kryteriów obniżenia dawki (wiek, masa ciała) dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz „Farmakokinetyka”).

Pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) należy stosować następujące zalecenia (patrz „Farmakokinetyka” oraz dział „Szczególne środki ostrożności”):

• w leczeniu ZŻG, leczeniu ZTP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (ZTWP) apiksaban należy stosować z ostrożnością;
• w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bezzastawkowych (MPB) należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg 2 razy na dobę.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apiksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz „Farmakokinetyka” oraz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Elies jest przeciwwskazany pacjentom z chorobami wątroby, które towarzyszą koagulopatia i klinicznie istotne ryzyko krwawienia (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz „Farmakokinetyka” oraz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Elies należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha); tacy pacjenci nie wymagają dostosowania dawki leku (patrz „Farmakokinetyka” oraz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych ALT/AST > 2 ULN lub bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 ULN nie byli dopuszczani do udziału w badaniach klinicznych. Dlatego Elies należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz „Farmakokinetyka” oraz dział „Szczególne środki ostrożności”). Przed rozpoczęciem leczenia Elies należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Masa ciała

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepicy tętnicy płucnej (ZTP) u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz „Farmakokinetyka” oraz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Migotanie przedsionków bezzastawkowych: dostosowanie dawki nie jest wymagane, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki”).

Płeć

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci poddawani ablacji katheterowej

Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu podczas ablacji katheterowej (patrz działy „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Pacjenci poddawani kardiowersji

Pacjenci z MPB, którzy wymagają kardiowersji, mogą rozpocząć lub kontynuować przyjmowanie apiksabanu.

U pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwkrzepliwych, przed kardiowersją należy wykluczyć obecność skrzepliny w lewym przedsionku metodami wizualizacji (np. echokardiografia przezjadalnicza lub tomografia komputerowa), zgodnie z obowiązującymi zaleceniami medycznymi.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem należy podać 5 mg leku 2 razy na dobę przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek) przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz „Farmakodynamika”). Jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz „Obniżenie dawki” oraz „Upośledzenie funkcji nerek”), dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu 2 razy na dobę przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek).

Jeśli konieczna jest kardiowersja, przed przyjęciem 5 dawek apiksabanu należy podać dawkę załadunkową 10 mg, a następnie przyjmować 5 mg 2 razy na dobę. Reżim dawkowania należy zmniejszyć do dawki załadunkowej 5 mg, a następnie 2,5 mg 2 razy na dobę, jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz „Obniżenie dawki” oraz „Upośledzenie funkcji nerek”). Dawkę załadunkową należy przyjąć co najmniej 2 godziny przed kardiowersją (patrz „Farmakodynamika”).

U wszystkich pacjentów poddawanych procedurze kardiowersji należy potwierdzić, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniem. Decyzję o rozpoczęciu i czasie trwania leczenia należy podejmować zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwkrzepliwych u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków bezzastawkowych (MPB) lub ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub interwencją wieńcową percutaną (IWP)

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apiksabanu w zalecanej dawce u pacjentów z MPB w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi – pacjentom z OZW i/lub tym, którzy zostali poddani IWP po osiągnięciu hemostazy (patrz „Farmakodynamika” oraz dział „Szczególne środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Lek stosuje się doustnie.

Elies należy przyjmować, popijając wodą, z posiłkiem lub bez.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć całych tabletek, tabletki leku Elies można rozdrobnić i zawiesić w wodzie lub 5% roztworze glukozy w wodzie lub w soku jabłkowym, albo zmieszać z puree jabłkowym i natychmiast podać doustnie (patrz „Farmakokinetyka”). Tabletki leku Elies można również rozdrobnić i zawiesić w 60 ml wody lub 5% roztworze glukozy w wodzie i natychmiast podać przez sondę nosowo-żołądkową (patrz „Farmakokinetyka”). Tabletki leku Elies po rozdrobnieniu są stabilne w wodzie, 5% roztworze glukozy w wodzie, soku jabłkowym lub puree jabłkowym przez okres do 4 godzin.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Elies u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Dostępne obecnie dane dotyczące zapobiegania zatorowości są opisane w dziale „Farmakokinetyka”, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie apiksabanu może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i przeprowadzić badanie w celu ustalenia źródła krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. przeprowadzenie hemostazy chirurgicznej, przetaczanie świeżej mrożonej osocza lub zastosowanie środka neutralizującego inhibitora czynnika Xa.

W kontrolowanych badaniach klinicznych doustne stosowanie apiksabanu zdrowym ochotnikom w dawkach do 50 mg na dobę przez 3–7 dni (25 mg 2 razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg 1 raz na dobę przez 3 dni) nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.

U zdrowych ochotników stosowanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po przyjęciu 20 mg apiksabanu prowadziło do zmniejszenia średniego AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie wpływało na Cmax leku. Stosowanie węgla aktywnego 2 lub 6 godzin po przyjęciu apiksabanu prowadziło do skrócenia okresu półwydalenia apiksabanu, który przy monoterapii wynosił 13,4 godziny, do odpowiednio 5,3 i 4,9 godziny. W związku z tym stosowanie węgla aktywnego może być pomocne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub przypadkowego przyjęcia tego leku.

W celu neutralizacji antykoagulacji w przypadku krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub krwawienia niekontrolowanego istnieje środek neutralizujący inhibitora czynnika Xa (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”). Można również rozważyć podanie stężonego preparatu kompleksu protrombinowego (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Odwracalność efektów farmakodynamicznych apiksabanu, potwierdzona zmianami w analizie tworzenia się trombiny, była widoczna na końcu infuzji i osiągała wartości wyjściowe u zdrowych ochotników w ciągu 4 godzin po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji PCC. Jednak brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu stężonego preparatu 4 czynników kompleksu protrombinowego w celu wyeliminowania krwawienia u osób przyjmujących apiksaban. Brak obecnie doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa w leczeniu osób przyjmujących apiksaban. Należy rozważyć możliwość ponownego podania rekombinowanego czynnika VIIa i doboru dawki w zależności od normalizacji krwawienia.

W przypadku znaczącego krwawienia należy rozważyć możliwość konsultacji z lekarzem hematologiem.

Przy jednorazowym podaniu 5 mg apiksabanu doustnie hemodializa obniżała AUC apiksabanu o 14% u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym. Dlatego mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem w leczeniu przedawkowania apiksabanu.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo apyksabanu oceniano w ramach 4 klinicznych badań fazy III z udziałem ponad 15 000 pacjentów: ponad 11 000 pacjentów w badaniach NFZ oraz ponad 4000 pacjentów w badaniach leczenia WTE (WTEl); średnia ogólna długość stosowania wynosiła odpowiednio 1,7 roku i 221 dni (patrz „Farmakodynamika”).

Częstymi reakcjami niepożądanymi były krwawienia, siniaki, krwawienia z nosa oraz hematomy (profil niepożądanych zdarzeń oraz częstość, sklasyfikowane według wskazań, przedstawiono w tabeli 13).

W badaniach NFZ ogólna częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apyksaban wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apyksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu porównującym apyksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apyksaban z warfaryną częstość znaczących krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo Trombozy i Hemostazy) (w tym z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) u pacjentów otrzymujących apyksaban wynosiła 0,76% rocznie. Częstość znaczących krwawień wewnątrzgałkowych według klasyfikacji ISTH u pacjentów otrzymujących apyksaban wynosiła 0,18% rocznie.

W badaniach WTEl ogólna częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apyksaban wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apyksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3% w badaniu porównującym apyksaban z placebo (patrz „Farmakodynamika”).

W tabeli 13 przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania leku, sklasyfikowane według klas narządów i układów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji) dla NFZ i WTEl odpowiednio.

Tabela 13

Tabela reakcji niepożądanych

* W badaniu CV185057 (długoterminowa profilaktyka ZTn) przypadków ogólnoustrojowego świądu nie zaobserwowano.

† Termin „Krwawienie do mózgu” obejmuje wszystkie wewnątrzczaszkowe lub wewnątrzrdzeniowe krwawienia (np. udar mózgu krwotoczny lub krwawienie do jądra prążkowego, krwawienia do móżdżku, do komor mózgu lub podtwardówkowe).

Stosowanie apyksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub wyraźnego z dowolnego tkanki lub narządu, co może prowadzić do anemii popostkrwawieniowej. Objawy, dolegliwości i ich nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji oraz nasilenia lub zakresu krwawienia (patrz „Farmakodynamika” oraz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki powlekane powłoką filmową, 5 mg, po 10 tabletek w blisterze, po 6 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Belupo, leki i kosmetyki, sp. z o.o. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Chorwacja / Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croatia.