Елелисо

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЛЕЛИСО (ELELYSO®)

Состав:

действующее вещество: талиглюцераза альфа;

1 флакон содержит талиглюцеразы альфа 200 ЕД;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), полисорбат 80, натрия цитрат (в виде трехосновного дигидрата), кислота лимонная безводная.

Лекарственная форма. Порошок лиофилизованный для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок, может образовывать таблетку.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферментные препараты. Код АТХ A16AB11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Болезнь Гоше — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена человеческой глюкоцереброзидазы, что приводит к снижению активности лизосомного фермента глюкоцереброзидазы. Глюкоцереброзидаза катализирует превращение сфинголипида глюкоцереброзида в глюкозу и церамид. Ферментативная недостаточность приводит к накоплению субстрата — глюкоцереброзида — преимущественно в лизосомальных компартментах макрофагов, в результате чего образуются пенистые клетки или клетки Гоше, которые накапливаются в печени, селезёнке и костном мозге.

Элелизо — препарат для ферментозаместительной терапии — представляет собой рекомбинантный аналог лизосомальной глюкоцереброзидазы человека, который катализирует гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида, снижая таким образом количество накопившегося глюкоцереброзида. Поглощение препарата клеточными лизосомами опосредуется связыванием олигосахаридных цепей маннозы Элелизо со специфическими маннозными рецепторами на поверхности клетки, что приводит к интернализации и последующей транспортировке препарата в лизосомы.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику талиглюцеразы альфа изучали у 38 пациентов (29 взрослых и 9 детей), получавших внутривенные инфузии препарата Элелизо в дозах 30 единиц/кг (50 % от рекомендованной дозы) или 60 единиц/кг (рекомендованная доза) (см. раздел «Способ применения и дозы») каждые две недели. Фармакокинетические параметры у взрослых и детей представлены в таблице 1.

У взрослых пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, получавших лечение препаратом Элелизо в дозах 30 единиц/кг (50 % от рекомендованной дозы) или 60 единиц/кг (рекомендованная доза) (см. раздел «Способ применения и дозы») (N = 29) каждые две недели в качестве начальной терапии, изучали фармакокинетику первой дозы и на 38-й неделе лечения. При исследовании доз фармакокинетика талиглюцеразы альфа оказалась нелинейной, с увеличением экспозиции, превышающим пропорциональное дозе.

При введении повторных доз 30 единиц/кг (50 % от рекомендованной дозы) или 60 единиц/кг (рекомендованная доза) каждые две недели не наблюдалось значительного накопления или изменений в фармакокинетике талиглюцеразы альфа в динамике от 1-й до 38-й недели. С учётом ограниченного объёма данных в этом исследовании не было выявлено существенных различий в фармакокинетических показателях между пациентами мужского и женского пола.

Фармакокинетику талиглюцеразы альфа изучали у 9 детей в возрасте от 4 до 17 лет с болезнью Гоше 1-го типа, получавших лечение препаратом Элелизо в течение периода от 10 до 27 месяцев. Шесть из девяти пациентов ранее не получали терапию, а трое перешли с лечения имиглюцеразой. В группах применения доз 30 единиц/кг (50 % от рекомендованной дозы) и 60 единиц/кг (рекомендованная доза) (см. раздел «Способ применения и дозы») показатели клиренса у детей были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Значения AUC у детей были ниже, чем у взрослых пациентов, из-за доз талиглюцеразы альфа, зависящих от массы тела, и меньшей массы тела у детей.

Таблица 1. Показатели фармакокинетики талиглюцеразы альфа после применения повторных доз у взрослых и детей с болезнью Гоше 1-го типа

Показатели	Дети (N = 9) Медиана (диапазон)		Взрослые на 38-й неделе (N = 29) Медиана (диапазон)
	30 единиц/кгa n = 5	60 единиц/кг n = 4	30 единиц/кгa n = 14	60 единиц/кг n = 15
Возраст, лет	15 (10, 17)	11 (4, 16)	35 (19, 74)	33 (19, 58)
Масса тела, кг	44,3 (22,8; 71,0)	28,6 (16,5; 50,4)	72,5 (51,5; 99,5)	73,5 (58,5; 87,0)b
AUC0-∞, нг*ч/млс	1416 (535; 1969)	2 984 (1606; 4273)	2007 (1007; 10092)	6459 (2548; 21020)b
T1/2, мин	37,1 (22,5; 56,8)	32,5 (18,0; 42,9)	18,9 (9,20; 57,9)	28,7 (11,3; 104)b
CL, л/ч	30,5 (17,4; 37,8)	15,8 (11,7; 24,9)	30,5 (6,79; 68,0)	18,5 (6,20; 37,9)b
Vss, л	14,9 (10,1; 35,6)	8,80 (3,75; 21,4)	11,7 (2,3; 22,7)	10,7 (1,4; 18,5)b

a30 единиц/кг — это 50 % от рекомендованной дозы.

b n = 14

с Значения, полученные на основе показателей концентрации, выраженных в нг/мл.

Иммуногенность

Частота выявления антител (включая нейтрализующие антитела) в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают содержательное сравнение частоты выявления антител к лекарственным средствам в исследованиях, описанных ниже, и в других исследованиях, включая исследования препарата Элелисо или других препаратов талиглюцеразы альфа.

Антитела к препарату

В Исследованиях 1, 2 и 3 большая часть пациентов, у которых образовались антитела во время лечения препаратом Элелисо, имели реакции гиперчувствительности по сравнению с теми, у кого антитела к препарату не образовались (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).

В Исследовании 1 (взрослые пациенты с болезнью Гоше, ранее не получавшие лечения) (см. раздел «Клинические исследования») у 17 (53 %) из 32 пациентов во время лечения препаратом Элелисо образовались антитела к препарату. Кроме того, у 2 (6 %) пациентов результат анализа на антитела был положительным на момент включения до начала лечения препаратом Элелисо.

В Исследовании 2 (дети с болезнью Гоше, ранее не получавшие лечения) (см. раздел «Клинические исследования») у 2 (22 %) из 9 пациентов с болезнью Гоше 1-го типа образовались антитела к препарату. Кроме того, у 1 пациента результат анализа на антитела был положительным до начала лечения препаратом Элелисо.

В Исследовании 3 (переход с имиглюцеразы на Элелисо) с участием 31 пациента (26 взрослых и 5 детей) (см. раздел «Клинические исследования») антитела к препарату образовались у 6 взрослых (23 % взрослых пациентов) и не образовались ни у одного ребенка. Кроме того, у 3 (10 %) пациентов результат анализа на антитела был положительным до начала лечения препаратом Элелисо. Отсутствует достаточное количество информации для характеристики реакции на антитела к препарату Элелисо и влияния антител на фармакокинетику, фармакодинамику или эффективность препаратов талиглюцеразы альфа.

Нейтрализующие антитела

В Исследованиях 1, 2 и 3 с общим количеством 72 пациентов, 30 из 31 пациента (взрослых и детей), у которых образовались антитела во время лечения препаратом Элелисо или у которых на исходном уровне был положительный результат анализа на антитела, участвовали в оценке нейтрализующей активности антител с помощью анализа на связывание с рецепторами маннозы и анализа на ферментативную активность. У девятнадцати (63 %) из 30 пациентов были выявлены нейтрализующие антитела, способные ингибировать in vitro связывание препарата Элелисо с рецепторами маннозы. У восьми (42 %) из этих 19 пациентов были нейтрализующие антитела, способные ингибировать in vitro ферментативную активность препарата Элелисо.

Несмотря на то, что эффективность была количественно ниже (меньшее уменьшение объема селезенки и печени) у пациентов, получавших препарат Элелисо, и у которых образовались нейтрализующие антитела, по сравнению с теми, у которых нейтрализующие антитела не образовались, данных было недостаточно, чтобы полностью оценить, снижают ли эти нейтрализующие антитела эффективность лечения.

Другие антитела

У девяти (29 %) из 31 пациента (взрослых и детей), у которых образовались антитела к препарату Элелисо во время лечения или у которых на исходном уровне был положительный результат анализа на антитела, также образовывались антитела к специфическим растительным гликанам в препарате Элелисо.

Клинические исследования.

1. Клиническое исследование применения препарата Элелисо в качестве первичной терапии.

Клиническое исследование с участием взрослых пациентов.

Безопасность и эффективность препарата оценивали у взрослых пациентов с болезнью Гоше 1-го типа. Это было 9-месячное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование (Исследование 1) с участием 31 взрослого пациента с увеличением селезенки (> 8 раз от нормы), связанным с болезнью Гоше, и тромбоцитопенией (< 120000/мм3). На исходном уровне у 16 пациентов было увеличение селезенки, а у 10 пациентов — анемия. Все пациенты ранее не получали ферментозаместительной терапии. Пациенты с тяжелыми неврологическими симптомами были исключены из исследования.

Пациенты были рандомизированы для получения препарата Элелисо в дозе либо 30 единиц/кг (n = 15) (50 % от рекомендованной дозы), либо 60 единиц/кг (рекомендованная доза) (см. раздел «Способ применения и дозы») (n = 16) каждые 2 недели. Через 9 месяцев 26 из 31 пациента продолжили участвовать в открытом расширенном клиническом исследовании общей продолжительностью лечения до 24 месяцев при той же внутривенной дозе каждые две недели. 23 из 26 пациентов, продолжавших получать лечение препаратом Элелисо (дозы 30 или 60 единиц/кг вводились внутривенно каждые две недели), продолжали лечение в открытом режиме в течение дополнительных 12 месяцев (общая продолжительность лечения препаратом Элелисо составила 36 месяцев).

Базовая демография

В Исследовании 1 пациенты были в возрасте от 19 до 74 лет (средний возраст — 36 лет), 48 % составляли мужчины, 97 % — представители европеоидной расы, 29 % и 71 % были испаноязычными/латиноамериканцами и неиспаноязычными/латиноамериканцами соответственно.

Результаты эффективности

В таблице 2 приведены исходные значения и средние изменения клинических параметров (объем селезенки, объем печени, количество тромбоцитов и гемоглобин) после 9 месяцев лечения препаратом Элелисо в Исследовании 1. Объемы печени и селезенки измерялись с помощью МРТ и сообщаются в процентах от массы тела и кратных норме. Наблюдаемое уменьшение объема селезенки по сравнению с исходным уровнем (первичная конечная точка) считалось клинически значимым в свете естественной истории необработанной болезни Гоше.

Таблица 2. Средние изменения (стандартное отклонение) клинических показателей от исходного уровня до 9 месяцев у взрослых пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, ранее не получавших ферментозаместительную терапию, при лечении препаратом Элелисо (N = 31) (Исследование 1)

Показатели	Клинический показатель	30 единиц/кг* (n = 15)	60 единиц/кг (n = 16)
		Среднее значение (стандартное отклонение)	Среднее значение (стандартное отклонение)
Объём селезёнки (% массы тела)	Исходный	3,1 (1,5)	3,3 (2,7)
	9-й месяц	2,2 (1,3)	2,1 (1,9)
	Изменение	–0,9 (0,4)	1,3 (1,1)
Объём селезёнки (величина, кратная норме)	Исходный	15,4 (7,7)	16,7 (13,4)
	9-й месяц	11,1 (6,3)	10,4 (9,4)
	Изменение	4,5 (2,1)	6,6 (5,4)
Объём печени (% массы тела)	Исходный	4,2 (0,9)	3,8 (1,0)
	9-й месяц	3,6 (0,7)	3,1 (0,7)
	Изменение	0,6 (0,5)	0,6 (0,4)
Объём печени (величина, кратная норме)	Исходный	1,7 (0,4)	1,5 (0,4)
	9-й месяц	1,4 (0,3)	1,2 (0,3)
	Изменение	0,2 (0,2)	0,3 (0,2)
Количество тромбоцитов (мм3)	Исходный	75 320 (40 861)	65 038 (28 668)
	9-й месяц	86 747 (50 989)	106 531 (53 212)
	Изменение	11 427 (20 214)	41 494 (47 063)
Гемоглобин (г/дл)	Исходный	12,2 (1,7)	11,4 (2,6)
	9-й месяц	14,0 (1,4)	13,6 (2,0)
	Изменение	1,6 (1,4)	2,2 (1,4)

*Рекомендуемая доза Элелисо для пациентов, ранее не получавших ферментную заместительную терапию, составляет 60 единиц/кг каждые 2 недели. Доза 30 единиц/кг каждые 2 недели препарата Элелисо не является рекомендуемой дозой лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Были получены следующие данные, соответствующие изменениям клинических показателей от исходного уровня до 24-го месяца (включая 9-месячный начальный период и 15-месячное первое долгосрочное продолжение), в группах дозирования 30 единиц/кг (n = 12) (50 % от рекомендуемой дозы) и 60 единиц/кг (рекомендуемая доза) (см. раздел «Способ применения и дозы») (n = 14) соответственно: средний объем селезёнки (стандартное отклонение) (% массы тела) снижался на 1,4 (0,6) и 2,0 (2,0), как кратный норме – на 6,8 (3,0) и 10,2 (9,8); уровень гемоглобина повышался на 1,3 (1,7) г/дл и 2,4 (2,3) г/дл; объем печени (% массы тела) снижался на 1,1 (0,5) и 1,0 (0,7), как кратный норме – на 0,4 (0,2) и 0,4 (0,3); количество тромбоцитов увеличивалось на 28433 (31996)/мм³ и 72029 (68157)/мм³.

Клиническое исследование с участием пациентов детского возраста до 16 лет включительно.

Безопасность и эффективность препарата Элелисо оценивали у пациентов детского возраста с болезнью Гоше 1-го типа в 12-месячном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании (Исследование 2) с участием 9 пациентов, ранее не получавших терапию. Пациенты были рандомизированы для получения препарата Элелисо в дозе либо 30 единиц/кг (n = 4) (50 % от рекомендуемой дозы), либо 60 единиц/кг (рекомендуемая доза) (см. раздел «Способ применения и дозы») (n = 5) каждые две недели. Через 12 месяцев все 9 пациентов перешли в слепую часть долгосрочного расширенного исследования (24 месяца общего лечения), где продолжали лечение препаратом Элелисо в той же дозе каждые две недели.

Базовая демография

В Исследовании 2 пациенты были в возрасте от 2 до 13 лет (средний возраст 8,1 года), 67 % составляли мужчины, 89 % — представители европеоидной расы, 44 % и 56 % были испаноязычными/латиноамериканцами и неиспаноязычными/латиноамериканцами соответственно.

Результаты эффективности

Нижеуказанные в Исследовании 2 данные представляют собой изменения (средние (Q1, Q3)) клинических показателей за период от исходного уровня до 12 месяцев для группы, получавшей дозу 60 единиц/кг (n = 5): объем селезёнки снизился с 18,4 (14,2; 35,1) MN (кратность величины относительно нормы) до 11,0 (8,3; 14,5) MN; гемоглобин повысился с 11,1 (9,2; 11,3) г/дл до 11,7 (11,5; 12,9) г/дл; объем печени снизился с 2,1 (2,0; 2,3) MN до 1,6 (1,5; 1,9) MN; количество тромбоцитов повысилось с 80000 (79000; 87000)/мм³ до 131000 (119000; 215000)/мм³.

Нижеуказанные данные представляют собой изменения (средние (Q1, Q3)) клинических показателей за период от исходного уровня до 24 месяцев для группы, получавшей дозу 60 единиц/кг (n = 5): объем селезёнки снизился на 19,0 (8,3; 41,2) MN; гемоглобин повысился на 2,5 (1,9; 3,0) г/дл; объем печени снизился на 0,8 (0,6; 1,1) MN и количество тромбоцитов повысилось на 76000 (67000; 100000)/мм³.

1. Клинические исследования с участием пациентов, перешедших с лечения имиглюцеразой на лечение препаратом Элелисо.

Безопасность и эффективность препарата оценивали у 31 пациента (26 взрослых и 5 детей) с болезнью Гоше 1-го типа, перешедших с имиглюцеразы на препарат Элелисо (Исследование 3). Исследование 3 было 9-месячным многоцентровым открытым исследованием с одной группой пациентов, ранее получавших лечение имиглюцеразой в дозах от 9,5 единиц/кг до 60 единиц/кг 1 раз в 2 недели в течение не менее 2 лет. Обязательными условиями были стабильное клиническое состояние пациентов и получение ими стабильной дозы имиглюцеразы каждые две недели в течение не менее 6 месяцев до включения в исследование. Терапию имиглюцеразой прекращали, а лечение препаратом Элелисо проводили 1 раз в 2 недели с применением такого же количества единиц, как в дозе имиглюцеразы, которую ранее получал каждый пациент (от 9,5 единиц/кг до 60 единиц/кг, вводимых внутривенно каждые две недели). При необходимости поддержания клинических показателей (т.е. уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, объема селезёнки и печени) допускалась коррекция дозы.

• 18 из 26 взрослых пациентов, завершивших 9-месячное клиническое исследование, продолжили лечение препаратом Элелисо (от 9,5 единиц/кг до 60 единиц/кг, вводимых внутривенно каждые две недели) в рамках открытого расширенного исследования в течение дополнительных 27 месяцев (общий период лечения — 36 месяцев).
• 5 педиатрических пациентов, завершивших 9-месячное клиническое исследование, продолжали получать открытое лечение препаратом Элелисо (от 9,5 единиц/кг до 60 единиц/кг, вводимых внутривенно каждые две недели) в течение дополнительных 24 месяцев (общий период лечения — 33 месяца).

Базовая демография

В Исследовании 3 пациенты были в возрасте от 6 до 66 лет (средний возраст 42 года, включая педиатрических пациентов), 55 % были мужчинами, 97 % — представителями европеоидной расы, 16 % и 84 % были испаноязычными/латиноамериканцами и неиспаноязычными/латиноамериканцами соответственно.

Результаты эффективности

В Исследовании 3 на исходном уровне объем селезёнки составлял 5,2 (4,5) (величина, кратная норме), объем печени — 1,0 (0,3) (величина, кратная норме), количество тромбоцитов — 161137 (73387)/мм³, гемоглобин — 13,5 (1,4) г/дл. После 9 месяцев лечения препаратом Элелисо объем селезёнки составил 4,8 (4,6) (величина, кратная норме), объем печени — 1,0 (0,2) (величина, кратная норме), количество тромбоцитов — 161167 (80820)/мм³, гемоглобин — 13,4 (1,5) г/дл. Дозировка препарата не изменялась у 30 из 31 пациента. Одному пациенту на 24-й неделе потребовалось повысить дозу (с 9,5 единиц/кг до 19 единиц/кг) из-за количества тромбоцитов 92000/мм³ на 22-й неделе, а далее дозу повысили до 170000/мм³ на 9-м месяце.

В течение 36-месячного периода у 18 взрослых пациентов, получавших препарат Элелисо, наблюдалась стабильность клинических показателей (объем селезёнки, объем печени, количество тромбоцитов и гемоглобин); однако только 10 из 18 взрослых пациентов завершили 27-месячное лечение препаратом Элелисо в расширенном исследовании, и только у 7 пациентов объем селезёнки и печени оценивали через 36 месяцев.

В течение 33-месячного периода 5 педиатрических пациентов, получавших препарат Элелисо, продемонстрировали стабильность этих клинических параметров.

Клинические характеристики.

Показания.

Элелисо рекомендован для лечения пациентов в возрасте от 4 лет с подтвержденным диагнозом болезни Гоше 1-го типа.

Противопоказания.

Тяжелые аллергические реакции на талиглюцеразу альфа или другие компоненты препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не установлено.

Особенности применения.

Реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию.

Опасные для жизни реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, возникали у пациентов, получавших заместительную ферментную терапию, включая Элелизо. В ходе клинических исследований (пациенты, ранее не получавшие рутинного лечения антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами перед инфузиями препарата Элелизо в ходе клинических исследований):

• у 2 из 72 (3 %) пациентов, получавших лечение препаратом Элелизо, возникали признаки и симптомы анафилаксии, включая крапивницу, гипотензию, гиперемию, свистящее дыхание, сжатие в груди, тошноту, рвоту и головокружение. Эти реакции возникали во время инфузии препарата Элелизо.
• у 21 из 72 (29 %) пациентов, получавших лечение препаратом Элелизо, возникали реакции повышенной чувствительности, в том числе у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Элелизо, наблюдались признаки и симптомы анафилаксии. Признаки и симптомы реакций повышенной чувствительности включали зуд, ангионевротический отек, гиперемию, эритему, сыпь, рвоту, кашель, сжатие в груди и раздражение горла. Эти реакции возникали в течение 3 часов после начала инфузии (см. раздел «Побочные реакции»).

Анафилаксия возникала как на ранних этапах заместительной ферментной терапии, так и после увеличения продолжительности терапии. Применение препарата Элелизо должно контролироваться медицинским работником, имеющим опыт лечения реакций повышенной чувствительности, включая анафилаксию. Начинать лечение препаратом Элелизо следует в медицинском учреждении, где имеются соответствующие средства медицинского мониторинга и поддержки, включая доступ к оборудованию для сердечно-лёгочной реанимации. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами в течение 3 часов с момента начала каждой инфузии.

У пациентов, получавших препарат Элелизо, у которых образовались антитела к талиглюцеразе альфа (так называемые антитела к препарату), в целом наблюдалась более высокая частота реакций повышенной чувствительности по сравнению с теми, у кого антитела к препарату не образовались (см. раздел «Побочные реакции»). Следует тщательно наблюдать за реакциями повышенной чувствительности у пациентов, у которых образуются антитела к препарату.

Терапия реакций повышенной чувствительности, в зависимости от степени тяжести реакции, должна включать снижение скорости или временное прекращение инфузии и/или применение антигистаминных, жаропонижающих препаратов и/или кортикостероидов в случае лёгких реакций. Профилактическое применение антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов может предотвратить возникновение реакций повышенной чувствительности. Если возникает тяжёлая реакция повышенной чувствительности (например, анафилаксия), инфузию препарата Элелизо следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение, включая применение адреналина. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах опасных для жизни реакций повышенной чувствительности, включая анафилаксию, и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Следует тщательно взвесить пользу и риски, связанные с повторным применением препарата Элелизо пациентам, у которых ранее возникала тяжёлая реакция повышенной чувствительности, связанная с этим препаратом. При повторном применении препарата следует соблюдать осторожность (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе. Пациентам, соблюдающим бессолевую или низкосолевую диету, можно сообщить, что данный лекарственный препарат можно считать практически не содержащим натрия.

Применение у пожилых лиц.

В ходе клинических исследований 8 пациентов в возрасте от 65 лет получали лечение препаратом Элелизо. Клинические исследования Элелизо не включали достаточного количества пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ на лечение от ответа пациентов более молодого возраста.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Ограниченные доступные данные о применении препарата Элелизо у беременных женщин недостаточны для оценки риска, связанного с применением препарата. Однако существуют клинические рекомендации (см. подраздел «Клинические рекомендации»). В исследованиях репродуктивной функции на животных при внутривенном введении талиглюцеразы в дозах, превышавших рекомендованную клиническую дозу в 5 раз, признаков эмбриофетальной токсичности не наблюдалось. Предполагаемый сопутствующий риск серьёзных врождённых дефектов и самопроизвольных выкидышей для указанной популяции неизвестен. В целом для населения США предполагаемый сопутствующий риск серьёзных врождённых дефектов и выкидышей в клинически диагностированных случаях беременности составляет от 2 % до 4 % и от 15 % до 20 % соответственно.

Клинические рекомендации

Риск для матери и эмбриона/плода, связанный с заболеванием.

У женщин с болезнью Гоше 1-го типа повышен риск выкидыша, если симптомы заболевания не лечатся и не контролируются до зачатия и во время беременности. Беременность может усугубить существующие симптомы болезни Гоше 1-го типа или вызвать новые проявления заболевания. Проявления болезни Гоше 1-го типа могут привести к неблагоприятным исходам беременности, включая гепатоспленомегалию, которая может препятствовать нормальному росту плода, и тромбоцитопению, которая может вызвать послеродовое кровотечение и кровоизлияние, требующее переливания крови.

Лактация.

Отсутствуют данные о выявлении талиглюцеразы альфа в грудном молоке человека, о влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку грудного молока. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка следует оценивать совместно с клинической необходимостью лечения матери препаратом Элелизо и с любыми потенциальными нежелательными эффектами для младенца, обусловленными применением Элелизо или основным заболеванием матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку в ходе клинических исследований с талиглюцеразой альфа сообщалось о головокружении, пациентам следует знать, как их организм реагирует на препарат Элелизо, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендации перед применением Элелисо.

Применение препарата Элелисо должно контролироваться медицинским работником, имеющим опыт лечения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом Элелисо следует начинать в медицинском учреждении, где имеются соответствующие средства медицинского мониторинга и поддержки, включая доступ к оборудованию для сердечно-лёгочной реанимации (см. раздел «Особенности применения»).

Для снижения риска развития реакций гиперчувствительности следует рассмотреть возможность предварительного лечения антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 4 лет.

Лечение пациентов в возрасте от 4 лет, ранее не получавших ферментозаместительную терапию.

Рекомендуемая доза препарата Элелисо составляет 60 единиц/кг (исходя из фактической массы тела) каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60–120 минут.

Лечение пациентов в возрасте от 4 лет, переходящих с имиглюказы.

Если принято решение о переходе с устойчивой дозы имиглюказы на препарат Элелисо, начинают внутривенное лечение препаратом Элелисо (инфузия продолжительностью 60–120 минут) в той же дозе (единиц/кг), что и имиглюказа, а затем назначают Элелисо 1 раз в 2 недели. Коррекцию дозы проводят с учётом достижения и поддержания терапевтических целей для каждого пациента.

Инструкции по приготовлению.

Препарат Элелисо следует восстанавливать, разводить и применять под наблюдением медицинского работника.

Препарат Элелисо готовят в асептических условиях в следующей последовательности:

1. Определяют количество флаконов, необходимых для восстановления, на основе массы тела пациента в кг и рекомендуемой дозы (см. раздел «Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 4 лет»). Количество флаконов округляют до ближайшего целого числа в большую сторону.
2. Извлекают необходимое количество флаконов из холодильника. Не допускается оставлять эти флаконы при комнатной температуре более 24 часов до восстановления. Флаконы нельзя нагревать или разогревать в микроволновой печи.
3. Каждый флакон препарата Элелисо восстанавливают с помощью 5,1 мл стерильной воды для инъекций до получения концентрации восстановленного препарата 40 единиц/мл и объёма извлекаемого раствора 5 мл.
   • После восстановления аккуратно перемешивают содержимое флаконов. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
     • Перед дальнейшим разведением визуально осматривают раствор во флаконах; раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Нельзя использовать раствор, если изменился его цвет или если он содержит посторонние механические частицы.
4. Препарат необходимо восстановить в стерильной воде для инъекций и развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций до конечного объёма 100–200 мл, а затем ввести с помощью внутривенной инфузии. Неиспользованный раствор утилизируют.
   • Для детей в возрасте от 4 лет следует использовать конечный объём 100–120 мл.
     • Для взрослых можно использовать конечный объём 130–150 мл. Однако если объём только восстановленного препарата составляет 130–150 мл или более, конечный объём не должен превышать 200 мл.
5. Аккуратно перемешивают. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Поскольку это белковый раствор, после растворения иногда может наблюдаться лёгкая флокуляция (в виде полупрозрачных волокон).
6. Неиспользованный раствор утилизируют.

Хранение восстановленного и разведённого раствора и работа с ним.

Если флакон с восстановленным препаратом Элелисо не используется сразу, его можно хранить в холодильнике до 24 часов при температуре 2–8 °C (в защищённом от света месте) или при комнатной температуре до 4 часов при 20–25 °C (без защиты от света).

Если разведённый препарат не используется сразу, его можно хранить в холодильнике до 24 часов при температуре 2–8 °C (в защищённом от света месте).

Общий срок хранения восстановленного и разведённого препарата не должен превышать 24 часов. Неиспользованный препарат или растворитель следует утилизировать после 24 часов с момента начала приготовления. Не замораживать.

Инструкции по применению.

После восстановления и разведения приготовленный раствор следует вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью не менее 60 минут с использованием фильтра с низкой адсорбцией белка и размером пор 0,2 мкм.

• Для пациентов детского возраста с массой тела (исходя из фактической массы тела):
  • менее 30 кг — скорость инфузии должна составлять 1 мл/мин.
  • от 30 кг — начальная скорость инфузии должна составлять 1 мл/мин. После установления переносимости препарата Элелисо скорость инфузии можно увеличить, но не выше рекомендованного максимального значения 2 мл/мин.
• Для взрослых: начальная скорость инфузии должна составлять 1,2 мл/мин. После установления переносимости препарата Элелисо скорость инфузии можно увеличить, но не выше рекомендованного максимального значения 2,2 мл/мин.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Элелисо у пациентов детского возраста от 4 лет с подтверждённой болезнью Гоше 1-го типа установлены. Применение препарата Элелисо основано на подтверждённой эффективности у взрослых в соответствующих и хорошо контролируемых исследованиях, а также на дополнительных данных по фармакодинамике у 5 пациентов детского возраста и фармакокинетических данных у 9 пациентов детского возраста, участвовавших в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные, полученные у 14 пациентов детского возраста, были включены в оценку безопасности (см. раздел «Побочные реакции»). Недостаточно данных для рекомендации дозирования препарата детям в возрасте до 4 лет.

У пациентов детского возраста чаще, чем у взрослых, во время применения препарата Элелисо наблюдалась рвота (4 из 9 пациентов, ранее не получавших лечение), что может быть проявлением реакции гиперчувствительности. Частота возникновения других побочных реакций была схожей у детей и взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Передозировка.

Опыт передозировки препарата Элелисо отсутствует.

Побочные реакции.

Данные, полученные в клинических исследованиях.

Поскольку условия проведения клинических исследований могут значительно различаться, частота побочных реакций, выявленная в ходе клинических исследований лекарственного средства, не может напрямую сравниваться с частотой побочных реакций, полученной в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинической практике.

Побочные реакции из клинического исследования препарата Элелисо, применяемого в качестве начальной терапии.

• Клиническое исследование с участием взрослых пациентов.

Безопасность применения препарата Элелисо в дозах 30 единиц/кг (n = 16) (50 % от рекомендуемой дозы) (см. раздел «Способ применения и дозы») или 60 единиц/кг (n = 16), вводимых внутривенно каждые две недели, оценивали в ходе 9-месячного двойного слепого рандомизированного клинического исследования с участием 32 взрослых пациентов (в возрасте от 19 до 74 лет) с болезнью Гоше 1-го типа, ранее не получавших ферментозаместительную терапию (Исследование 1) (см. раздел «Клинические исследования»). В таблице 3 приведены побочные реакции у пациентов, получавших лечение препаратом Элелисо.

Таблица 3. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 5 % взрослых пациентов, получавших лечение препаратом Элелисо и ранее не получавших ферментозаместительную терапию.

Побочные реакции	Количество взрослых пациентов, ранее не получавших терапию (N = 32), n (%)
Головная боль	6 (19)
Артралгия	4 (13)
Повышенная утомляемость	3 (9)
Тошнота	3 (9)
Головокружение	3 (9)
Боль в животе	2 (6)
Зуд	2 (6)
Гиперемия	2 (6)
Рвота	2 (6)
Крапивница	2 (6)

• Клиническое исследование с участием пациентов детского возраста в возрасте до 16 лет включительно.

Безопасность применения препарата Элелисо в дозах 30 единиц/кг (n = 4) (50 % от рекомендованной дозы) (см. раздел «Способ применения и дозы») или 60 единиц/кг (n = 5), вводимых внутривенно каждые две недели, оценивали в ходе 12-месячного рандомизированного клинического исследования с участием 9 детей (в возрасте от 2 до 13 лет) с болезнью Гоше 1-го типа, ранее не получавших ферментозаместительную терапию (Исследование 2) (см. раздел «Клинические исследования»).

Наиболее частой побочной реакцией (≥ 10 %) была рвота, которая возникла у 4 из 9 пациентов. У двух пациентов развивались реакции гиперчувствительности: у одного наблюдалась рвота тяжелой степени и воспаление желудочно-кишечного тракта, у другого — раздражение горла легкой степени и дискомфорт в грудной клетке. Оба пациента чувствовали улучшение после лечения антигистаминными препаратами и продолжили терапию препаратом Элелисо.

Побочные реакции из клинического исследования с участием пациентов, перешедших с лечения имиглюцеразой на препарат Элелисо.

Безопасность применения препарата оценивали у 31 пациента (26 взрослых и 5 детей) в возрасте от 6 до 66 лет с болезнью Гоше 1-го типа, ранее получавших лечение имиглюцеразой в течение не менее 2 лет (Исследование 3). Элелисо вводили внутривенно каждые две недели в течение 9 месяцев, доза (единиц/кг) соответствовала предыдущей дозе имиглюцеразы для каждого пациента. В таблице 4 приведены эти побочные реакции у пациентов, получавших лечение препаратом Элелисо.

Таблица 4. Побочные реакции у ≥ 10 % пациентов, перешедших с лечения имиглюцеразой на препарат Элелисо (через 9 месяцев терапии)

Побочные реакции	Взрослые и дети, переведенные с лечения имиглюцеразой (N = 31*) n (%)
Артралгия	4 (13)
Головная боль	4 (13)
Боль в конечностях	3 (10)

Иммуногенность: побочные реакции, связанные с нейтрализующими антителами

В исследованиях 1, 2 и 3 оценивали пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, которые ранее не получали терапию и имели опыт заместительной ферментной терапии (см. раздел «Клинические исследования»). Реакции гиперчувствительности возникали у 36 % (9/25) пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, получавших препарат Элелисо, у которых в ходе лечения развивались антитела, и у 15 % (6/41) пациентов, у которых антитела в ходе лечения не развивались (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Среди 9 пациентов, получавших препарат Элелисо, у которых развивались реакции гиперчувствительности, тест на антитела дал положительный результат; у 2 пациентов наблюдалась анафилаксия, ещё 1 пациент прекратил приём препарата Элелисо из-за реакций гиперчувствительности.

Послерегистрационный опыт.

В ходе послерегистрационного применения препарата Элелисо отмечались указанные ниже побочные реакции. Поскольку эти реакции включают случаи, о которых сообщалось на добровольной основе неизвестным количеством лиц, а также дополнительную информацию о реакциях, возникавших в ходе послерегистрационных исследований, зачастую невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, диарея.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: утомление.

Расстройства со стороны иммунной системы: анафилаксия (см. раздел «Особенности применения»), иммуноопосредованная локальная медикаментозная сыпь III типа.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Упаковка. 1 флакон по 200 ЕД препарата в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель.

Фармасия энд Апджон Компани ЛЛС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мичиган (МI) 49001, США.