Eleliso

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELELYSO (ELELYSO®)

Composición:

Principio activo: taliglucerase alfa;

1 vial contiene taliglucerase alfa 200 UI;

Excipientes: manitol (E 421), polisorbato 80, citrato sódico (como trihidrato), ácido cítrico anhidro.

Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para solución para infusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo blanco o casi blanco, puede formar una tableta.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y sobre los procesos metabólicos. Preparados enzimáticos. Código ATC A16AB11.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad autosómica recesiva causada por una mutación en el gen de la glucocerebrosidasa humana, lo que conduce a una actividad reducida de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa. La glucocerebrosidasa cataliza la transformación del esfingolípido glucocerebrosido en glucosa y ceramida. La deficiencia enzimática provoca la acumulación del sustrato glucocerebrosido principalmente en los compartimentos lisosomales de los macrófagos, dando lugar a la formación de células espumosas o células de Gaucher, que se acumulan en el hígado, el bazo y la médula ósea.

Eliglustat, un medicamento para terapia de reemplazo enzimático, es un análogo recombinante de la glucocerebrosidasa humana lisosomal que cataliza la hidrólisis del glucocerebrosido en glucosa y ceramida, reduciendo así la cantidad de glucocerebrosido acumulado. La captación del medicamento por los lisosomas celulares se media mediante la unión de las cadenas oligosacarídicas de manosa de Eliglustat a receptores específicos de manosa en la superficie celular, lo que conduce a la internalización y posterior transporte del medicamento hacia los lisosomas.

Farmacocinética.

La farmacocinética de taliglucerasa alfa se evaluó en 38 pacientes (29 adultos y 9 niños) que recibieron infusiones intravenosas del medicamento Eliglustat en dosis de 30 unidades/kg (50 % de la dosis recomendada) o 60 unidades/kg (dosis recomendada) (véase la sección «Posología y método de administración») cada dos semanas. Los parámetros farmacocinéticos en adultos y niños se presentan en la tabla 1.

En adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 que recibieron tratamiento con Eliglustat en dosis de 30 unidades/kg (50 % de la dosis recomendada) o 60 unidades/kg (dosis recomendada) (véase la sección «Posología y método de administración») (N = 29), administradas cada dos semanas como terapia inicial, se evaluó la farmacocinética tras la primera dosis y en la semana 38 del tratamiento. En este estudio, la farmacocinética de taliglucerasa alfa resultó ser no lineal, con un aumento de la exposición superior a la proporcionalidad con la dosis.

Tras la administración de dosis repetidas de 30 unidades/kg (50 % de la dosis recomendada) o 60 unidades/kg (dosis recomendada) (véase la sección «Posología y método de administración») cada dos semanas, no se observó acumulación significativa ni cambios relevantes en la farmacocinética de taliglucerasa alfa entre la semana 1 y la semana 38. Dada la limitada cantidad de datos, en este estudio no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes de sexo masculino y femenino.

La farmacocinética de taliglucerasa alfa se evaluó también en 9 niños de entre 4 y 17 años con enfermedad de Gaucher tipo 1, que recibieron tratamiento con Eliglustat durante un período de 10 a 27 meses. Seis de los 9 pacientes no habían recibido tratamiento previo, mientras que 3 habían cambiado del tratamiento con imiglucerasa. En los grupos tratados con 30 unidades/kg (50 % de la dosis recomendada) y 60 unidades/kg (dosis recomendada) (véase la sección «Posología y método de administración»), los valores de aclaramiento en niños fueron similares a los observados en adultos. Los valores de AUC en niños fueron más bajos que en adultos debido a que las dosis de taliglucerasa alfa se ajustaron según el peso corporal y a que el peso corporal en niños es menor.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de taliglucerasa alfa tras la administración de dosis repetidas en adultos y niños con enfermedad de Gaucher tipo 1.

a30 unidades/kg es el 50 % de la dosis recomendada.

b n = 14

c Valores obtenidos a partir de indicadores con concentraciones expresadas en ng/ml.

Inmunogenicidad

La frecuencia de detección de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Las diferencias en los métodos de análisis excluyen una comparación significativa de la frecuencia de detección de anticuerpos frente a medicamentos en los estudios descritos a continuación y en otros estudios, incluidos los del medicamento Elelyso o de otros productos de taliglucerasa alfa.

Anticuerpos frente al medicamento

En los Estudios 1, 2 y 3, la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos durante el tratamiento con Elelyso presentaron reacciones de hipersensibilidad en comparación con aquellos que no desarrollaron anticuerpos frente al medicamento (ver secciones «Reacciones adversas» y «Precauciones de uso»).

En el Estudio 1 (adultos con enfermedad de Gaucher no tratados previamente) (ver sección «Estudios clínicos»), 17 de 32 pacientes (53 %) desarrollaron anticuerpos frente al medicamento durante el tratamiento con Elelyso. Además, 2 pacientes (6 %) presentaron resultados positivos en el análisis de anticuerpos al momento del reclutamiento antes del inicio del tratamiento con Elelyso.

En el Estudio 2 (niños con enfermedad de Gaucher no tratados previamente) (ver sección «Estudios clínicos»), 2 de 9 pacientes (22 %) con enfermedad de Gaucher tipo 1 desarrollaron anticuerpos frente al medicamento. Además, 1 paciente presentó un resultado positivo en el análisis de anticuerpos antes del inicio del tratamiento con Elelyso.

En el Estudio 3 (cambio de imiglucerasa a Elelyso) con 31 pacientes (26 adultos y 5 niños) (ver sección «Estudios clínicos»), se desarrollaron anticuerpos frente al medicamento en 6 adultos (23 % de los pacientes adultos) y no se detectaron en ningún niño. Además, 3 pacientes (10 %) presentaron resultados positivos en el análisis de anticuerpos antes del inicio del tratamiento con Elelyso. No hay suficiente información disponible para caracterizar la respuesta de anticuerpos frente a Elelyso y el impacto de los anticuerpos sobre la farmacocinética, farmacodinamia o eficacia de los productos de taliglucerasa alfa.

Anticuerpos neutralizantes

En los Estudios 1, 2 y 3, con un total de 72 pacientes, 30 de 31 pacientes (adultos y niños) que desarrollaron anticuerpos durante el tratamiento con Elelyso o que tenían resultados positivos en el análisis de anticuerpos en el momento basal, participaron en la evaluación de la actividad neutralizante de los anticuerpos mediante un ensayo de unión a receptores de manosa y un ensayo de actividad enzimática. Diecinueve (63 %) de los 30 pacientes tenían anticuerpos neutralizantes capaces de inhibir in vitro la unión de Elelyso a los receptores de manosa. Ocho (42 %) de estos 19 pacientes tenían anticuerpos neutralizantes capaces de inhibir in vitro la actividad enzimática de Elelyso.

A pesar de que la eficacia fue cuantitativamente menor (menor reducción del volumen del bazo y del hígado) en pacientes tratados con Elelyso que desarrollaron anticuerpos neutralizantes en comparación con aquellos que no los desarrollaron, los datos fueron insuficientes para evaluar completamente si estos anticuerpos neutralizantes reducen la eficacia del tratamiento.

Otros anticuerpos

En nueve (29 %) de 31 pacientes (adultos y niños) que desarrollaron anticuerpos frente al medicamento Elelyso durante el tratamiento o que tenían resultados positivos en el análisis de anticuerpos en el momento basal, también se desarrollaron anticuerpos frente a glicanos vegetales específicos presentes en Elelyso.

Estudios clínicos.

1. Estudio clínico de Elelyso como terapia inicial.

Estudio clínico en adultos.

La seguridad y eficacia del medicamento se evaluaron en adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1. Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 9 meses (Estudio 1) con 31 adultos con aumento del bazo (> 8 veces el valor normal) asociado a la enfermedad de Gaucher y trombocitopenia (< 120.000/mm³). En el momento basal, 16 pacientes tenían aumento del bazo y 10 presentaban anemia. Todos los pacientes no habían recibido previamente terapia de reemplazo enzimático. Se excluyeron del estudio pacientes con síntomas neurológicos graves.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Elelyso a una dosis de 30 unidades/kg (n = 15) (50 % de la dosis recomendada) o 60 unidades/kg (dosis recomendada) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») (n = 16) cada dos semanas. Tras 9 meses, 26 de 31 pacientes continuaron participando en un estudio clínico ampliado enmascarado con una duración total del tratamiento de hasta 24 meses, con la misma dosis intravenosa cada dos semanas. 23 de 26 pacientes que continuaron recibiendo tratamiento con Elelyso (30 o 60 unidades/kg administradas intravenosamente cada dos semanas) lo hicieron en régimen abierto durante 12 meses adicionales (la duración total del tratamiento con Elelyso fue de 36 meses).

Demografía basal

En el Estudio 1, los pacientes tenían entre 19 y 74 años (edad media de 36 años), el 48 % eran hombres, el 97 % eran de raza caucásica, y el 29 % y el 71 % eran hispanos/latinoamericanos y no hispanos/no latinoamericanos, respectivamente.

Resultados de eficacia

En la Tabla 2 se muestran los valores basales y los cambios medios en los parámetros clínicos (volumen del bazo, volumen del hígado, recuento de plaquetas y hemoglobina) tras 9 meses de tratamiento con Elelyso en el Estudio 1. Los volúmenes del hígado y del bazo se midieron mediante RMN y se informan como porcentaje del peso corporal y múltiplos de la normalidad. La reducción observada en el volumen del bazo en comparación con el valor basal (punto final primario) se consideró clínicamente significativa a la luz de la historia natural de la enfermedad de Gaucher no tratada.

Tabla 2. Cambios medios (desviación estándar) en los parámetros clínicos desde el valor basal hasta los 9 meses en adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 no tratados previamente con terapia de reemplazo enzimático, tratados con Elelyso (N = 31) (Estudio 1)

*La dosis recomendada de Eleliso para pacientes que previamente no han recibido tratamiento enzimático sustitutivo es de 60 unidades/kg cada 2 semanas. La dosis de 30 unidades/kg cada 2 semanas de Eleliso no es una dosis recomendada del medicamento (véase la sección «Forma de administración y dosis»).

Se dispone de datos correspondientes a los cambios en los parámetros clínicos desde el valor basal hasta el mes 24 (incluyendo un período inicial de 9 meses y una primera extensión a largo plazo de 15 meses), en los grupos de dosificación de 30 unidades/kg (n = 12) (50 % de la dosis recomendada) y 60 unidades/kg (dosis recomendada) (véase la sección «Forma de administración y dosis») (n = 14), respectivamente: el volumen del bazo (desviación estándar) (% del peso corporal) disminuyó en 1,4 (0,6) y 2,0 (2,0), expresado como múltiplo de la norma (MN) en 6,8 (3,0) y 10,2 (9,8); el nivel de hemoglobina aumentó en 1,3 (1,7) g/dL y 2,4 (2,3) g/dL; el volumen del hígado (% del peso corporal) disminuyó en 1,1 (0,5) y 1,0 (0,7), expresado como múltiplo de la norma (MN) en 0,4 (0,2) y 0,4 (0,3); el recuento de plaquetas aumentó en 28433 (31996)/mm³ y 72029 (68157)/mm³.

Estudio clínico con participación de pacientes pediátricos hasta 16 años de edad inclusive.

La seguridad y eficacia de Eleliso se evaluaron en pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher tipo 1 en un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de 12 meses (Estudio 2) que incluyó a 9 pacientes que previamente no habían recibido tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Eleliso a una dosis de 30 unidades/kg (n = 4) (50 % de la dosis recomendada) o 60 unidades/kg (dosis recomendada) (véase la sección «Forma de administración y dosis») (n = 5) cada dos semanas. Tras 12 meses, los 9 pacientes pasaron a la fase ciega de extensión a largo plazo (24 meses de tratamiento total), continuando con Eleliso en la misma dosis cada dos semanas.

Demografía basal

En el Estudio 2, los pacientes tenían edades entre 2 y 13 años (edad media de 8,1 años), el 67 % eran hombres, el 89 % eran de raza caucásica, y el 44 % y 56 % eran hispanos/latinoamericanos y no hispanos/no latinoamericanos, respectivamente.

Resultados de eficacia

Los siguientes datos del Estudio 2 corresponden a los cambios (media (Q1, Q3)) en los parámetros clínicos desde el valor basal hasta el mes 12 en el grupo que recibió 60 unidades/kg (n = 5): el volumen del bazo disminuyó de 18,4 (14,2; 35,1) MN a 11,0 (8,3; 14,5) MN; la hemoglobina aumentó de 11,1 (9,2; 11,3) g/dL a 11,7 (11,5; 12,9) g/dL; el volumen del hígado disminuyó de 2,1 (2,0; 2,3) MN a 1,6 (1,5; 1,9) MN; el recuento de plaquetas aumentó de 80000 (79000; 87000)/mm³ a 131000 (119000; 215000)/mm³.

Los siguientes datos corresponden a los cambios (media (Q1, Q3)) en los parámetros clínicos desde el valor basal hasta el mes 24 en el grupo que recibió 60 unidades/kg (n = 5): el volumen del bazo disminuyó en 19,0 (8,3; 41,2) MN; la hemoglobina aumentó en 2,5 (1,9; 3,0) g/dL; el volumen del hígado disminuyó en 0,8 (0,6; 1,1) MN y el recuento de plaquetas aumentó en 76000 (67000; 100000)/mm³.

1. Estudios clínicos con pacientes que cambiaron del tratamiento con imiglucerasa al tratamiento con Eleliso.

La seguridad y eficacia del medicamento se evaluaron en 31 pacientes (26 adultos y 5 niños) con enfermedad de Gaucher tipo 1 que cambiaron de imiglucerasa a Eleliso (Estudio 3). El Estudio 3 fue un estudio abierto, multicéntrico, de una sola rama, de 9 meses, en pacientes que previamente habían recibido imiglucerasa en dosis de 9,5 a 60 unidades/kg cada 2 semanas durante al menos 2 años. Los criterios de inclusión incluían estado clínico estable y haber recibido una dosis estable de imiglucerasa cada dos semanas durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio. El tratamiento con imiglucerasa se interrumpió y se inició Eleliso cada 2 semanas con la misma cantidad de unidades que la dosis previa de imiglucerasa de cada paciente (de 9,5 a 60 unidades/kg administradas por vía intravenosa cada dos semanas). Se permitió ajustar la dosis si era necesario para mantener los parámetros clínicos (es decir, nivel de hemoglobina, recuento de plaquetas, volumen del bazo y del hígado).

• 18 de los 26 pacientes adultos que completaron el estudio clínico de 9 meses continuaron con Eleliso (de 9,5 a 60 unidades/kg administradas por vía intravenosa cada dos semanas) en un estudio de extensión abierto durante 27 meses adicionales (período total de tratamiento de 36 meses).
• 5 pacientes pediátricos que completaron el estudio clínico de 9 meses continuaron recibiendo tratamiento abierto con Eleliso (de 9,5 a 60 unidades/kg administradas por vía intravenosa cada dos semanas) durante 24 meses adicionales (período total de tratamiento de 33 meses).

Demografía basal

En el Estudio 3, los pacientes tenían edades entre 6 y 66 años (edad media de 42 años, incluyendo pacientes pediátricos), el 55 % eran hombres, el 97 % eran de raza caucásica, y el 16 % y 84 % eran hispanos/latinoamericanos y no hispanos/no latinoamericanos, respectivamente.

Resultados de eficacia

En el Estudio 3, al inicio del estudio el volumen del bazo era de 5,2 (4,5) (múltiplo de la norma), el volumen del hígado de 1,0 (0,3) (múltiplo de la norma), el recuento de plaquetas de 161137 (73387)/mm³ y la hemoglobina de 13,5 (1,4) g/dL. Tras 9 meses de tratamiento con Eleliso, el volumen del bazo fue de 4,8 (4,6) (múltiplo de la norma), el volumen del hígado de 1,0 (0,2) (múltiplo de la norma), el recuento de plaquetas de 161167 (80820)/mm³ y la hemoglobina de 13,4 (1,5) g/dL. La dosis no se modificó en 30 de los 31 pacientes. A un paciente se le aumentó la dosis en la semana 24 (de 9,5 a 19 unidades/kg) debido a un recuento de plaquetas de 92000/mm³ en la semana 22, y posteriormente se aumentó a 170000/mm³ en el mes 9.

Durante el período de 36 meses, 18 pacientes adultos que recibieron Eleliso mostraron estabilidad en los parámetros clínicos (volumen del bazo, volumen del hígado, recuento de plaquetas y hemoglobina); sin embargo, solo 10 de los 18 pacientes adultos completaron los 27 meses de tratamiento con Eleliso en el estudio de extensión, y solo en 7 pacientes se evaluó el volumen del bazo y del hígado a los 36 meses.

Durante el período de 33 meses, los 5 pacientes pediátricos que recibieron Eleliso mostraron estabilidad en estos parámetros clínicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Eliglustat está indicado para el tratamiento de pacientes a partir de 4 años con diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher tipo 1.

Contraindicaciones.

Reacciones alérgicas graves previas a la taliglucerase alfa o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No establecida.

Características de uso.

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia.

Se han producido reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales, incluyendo anafilaxia, en pacientes que recibieron terapia enzimática sustitutiva, incluyendo Elélyso. Durante los estudios clínicos (pacientes que previamente no recibieron tratamiento rutinario con antihistamínicos y/o corticosteroides antes de las infusiones del medicamento Elélyso en los estudios clínicos):

• En 2 de 72 (3 %) pacientes que recibieron tratamiento con Elélyso se presentaron signos y síntomas de anafilaxia, que incluyeron urticaria, hipotensión, hiperemia, sibilancias, opresión en el pecho, náuseas, vómitos y mareos. Estas reacciones ocurrieron durante la infusión de Elélyso.
• En 21 de 72 (29 %) pacientes que recibieron tratamiento con Elélyso se presentaron reacciones de hipersensibilidad, incluyendo signos y síntomas de anafilaxia en 2 pacientes. Los signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad incluyeron picazón, angioedema, hiperemia, eritema, erupción cutánea, vómitos, tos, opresión en el pecho e irritación de la garganta. Estas reacciones ocurrieron dentro de las 3 horas posteriores al inicio de la infusión (véase la sección «Reacciones adversas»).

La anafilaxia ha ocurrido tanto durante los primeros ciclos de terapia enzimática sustitutiva como después de un período prolongado de tratamiento. La administración de Elélyso debe estar supervisada por personal médico capacitado en el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia. El tratamiento con Elélyso debe iniciarse en un centro de atención médica con las medidas adecuadas de monitoreo y soporte médico, incluyendo acceso a equipos para reanimación cardiopulmonar. Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados durante 3 horas desde el inicio de cada infusión.

En pacientes que recibieron Elélyso y desarrollaron anticuerpos contra taliglucerasa alfa (los llamados anticuerpos contra el medicamento), generalmente se observó una mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad en comparación con aquellos que no desarrollaron anticuerpos contra el medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe observarse cuidadosamente la aparición de reacciones de hipersensibilidad en pacientes que desarrollen anticuerpos contra el medicamento.

El tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, según la gravedad de la reacción, debe incluir la reducción de la velocidad o la interrupción temporal de la infusión y/o el uso de antihistamínicos, medicamentos antipiréticos y/o corticosteroides en caso de reacciones leves. La administración previa de antihistamínicos y/o corticosteroides puede prevenir la aparición de reacciones de hipersensibilidad. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad grave (por ejemplo, anafilaxia), se debe interrumpir inmediatamente la infusión de Elélyso y comenzar el tratamiento adecuado, incluyendo la administración de adrenalina. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales, incluyendo anafilaxia, y sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen tales síntomas.

Debe evaluarse cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos antes de considerar la readministración de Elélyso en pacientes que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad grave asociada con este medicamento. Se debe tener precaución al reutilizar el medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Contenido de sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis. A los pacientes que siguen una dieta baja en sal se les puede informar que este medicamento puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Uso en personas de edad avanzada.

Durante los estudios clínicos, 8 pacientes de 65 años o más recibieron tratamiento con Elélyso. Los estudios clínicos de Elélyso no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si su respuesta al tratamiento difiere de la de pacientes más jóvenes.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los datos limitados disponibles sobre el uso de Elélyso en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar el riesgo asociado con su uso. Sin embargo, existen recomendaciones clínicas disponibles (véase el apartado «Recomendaciones clínicas»). En estudios de toxicidad reproductiva en animales, la administración intravenosa de taliglucerasa en dosis 5 veces superiores a la dosis clínica recomendada no mostró evidencia de toxicidad embriofetal. El riesgo potencial asociado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en esta población es desconocido. En la población general de Estados Unidos, se estima que el riesgo asociado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.

Recomendaciones clínicas

Riesgo para la madre y el embrión/feto relacionado con la enfermedad.

Las mujeres con enfermedad de Gaucher tipo 1 tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo si no se trata ni se controlan los síntomas de la enfermedad antes de la concepción y durante el embarazo. El embarazo puede agravar los síntomas existentes de la enfermedad de Gaucher tipo 1 o provocar nuevas manifestaciones. Las manifestaciones de la enfermedad de Gaucher tipo 1 pueden llevar a resultados adversos del embarazo, incluyendo hepatomegalia y esplenomegalia, que pueden interferir con el crecimiento normal del feto, y trombocitopenia, que puede provocar hemorragia posparto y sangrado que requiera transfusión sanguínea.

Lactancia.

No existen datos sobre la presencia de taliglucerasa alfa en la leche materna humana, su efecto en lactantes amamantados, ni su efecto sobre la producción de leche materna. Los beneficios de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de recibir tratamiento con Elélyso y cualquier efecto adverso potencial para el lactante debido al uso de Elélyso o a la enfermedad de base de la madre.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debido a que durante los estudios clínicos con taliglucerasa alfa se han notificado casos de mareos, los pacientes deben conocer la respuesta de su organismo a Elélyso antes de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Recomendaciones antes de la administración de Eleliso.

La administración del medicamento Eleliso debe estar supervisada por un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia (ver sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento con Eleliso debe iniciarse en un centro sanitario equipado con medidas adecuadas de monitorización médica y soporte, incluyendo acceso a equipos para reanimación cardiopulmonar (ver sección «Precauciones de uso»).

Para reducir el riesgo de reacciones de hipersensibilidad, se debe considerar la posibilidad de un tratamiento previo con antihistamínicos y/o corticosteroides (ver sección «Precauciones de uso»).

Dosis recomendada para pacientes a partir de 4 años.

Tratamiento de pacientes de 4 años o más que no han recibido previamente terapia de reemplazo enzimático.

La dosis recomendada de Eleliso es de 60 unidades/kg (según el peso corporal real) cada 2 semanas, mediante infusión intravenosa de 60 a 120 minutos de duración.

Tratamiento de pacientes de 4 años o más que cambian de imiglucerasa.

Si se decide pasar de una dosis estable de imiglucerasa al medicamento Eleliso, se inicia la administración intravenosa de Eleliso (infusión de 60 a 120 minutos) a la misma dosis (unidades/kg) que la imiglucerasa, seguido de la administración de Eleliso una vez cada 2 semanas. El ajuste de la dosis se realizará en función del logro y mantenimiento de los objetivos terapéuticos individuales de cada paciente.

Instrucciones para la preparación.

El medicamento Eleliso debe reconstituirse, diluirse y administrarse bajo supervisión de un profesional sanitario.

El medicamento Eleliso debe prepararse en condiciones asépticas, siguiendo el procedimiento descrito a continuación:

1. Determinar el número de viales necesarios en función del peso corporal del paciente (kg) y la dosis recomendada (ver sección «Dosis recomendada para pacientes a partir de 4 años»). Redondear el número de viales al siguiente número entero.
2. Sacar del refrigerador el número necesario de viales. No dejar estos viales a temperatura ambiente durante más de 24 horas antes de la reconstitución. No calentar ni calentar en horno microondas los viales.
3. Cada vial de Eleliso debe reconstituirse con 5,1 ml de agua estéril para inyección, obteniendo una concentración del fármaco reconstituido de 40 unidades/ml y un volumen extraíble de 5 ml.
   • Tras la reconstitución, agitar suavemente el contenido de los viales. NO AGITAR.
     • Antes de cualquier dilución adicional, examinar visualmente la solución en los viales; la solución debe ser transparente e incolora. No utilizar la solución si ha cambiado de color o si contiene partículas extrañas.
4. El fármaco debe reconstituirse en agua estéril para inyección y diluirse en solución de cloruro sódico 0,9 % para inyección hasta un volumen final de 100–200 ml, y luego administrarse mediante infusión intravenosa. La solución no utilizada debe desecharse.
   • Para niños de 4 años, debe utilizarse un volumen final de 100–120 ml.
     • Para adultos, puede utilizarse un volumen final de 130–150 ml. Sin embargo, si el volumen del fármaco únicamente reconstituido es de 130–150 ml o más, el volumen final no debe exceder los 200 ml.
5. Mezclar suavemente. NO AGITAR. Debido a que se trata de una solución proteica, ocasionalmente puede observarse una ligera floculación (en forma de fibras semitransparentes) tras la disolución.
6. Desechar la solución no utilizada.

Conservación y manipulación de la solución reconstituida y diluida.

Si un vial de Eleliso reconstituido no se utiliza inmediatamente, puede conservarse en el refrigerador hasta 24 horas a una temperatura de 2–8 °C (en lugar protegido de la luz) o a temperatura ambiente hasta 4 horas a 20–25 °C (sin protección contra la luz).

Si la solución diluida no se utiliza inmediatamente, puede conservarse en el refrigerador hasta 24 horas a una temperatura de 2–8 °C (en lugar protegido de la luz).

El período total de conservación de la solución reconstituida y diluida no debe exceder las 24 horas. El fármaco no utilizado o el diluyente deben desecharse tras 24 horas desde el inicio de la preparación. No congelar.

Instrucciones para la administración.

Tras la reconstitución y dilución, la solución preparada debe administrarse mediante infusión intravenosa con una duración mínima de 60 minutos, filtrándose a través de un filtro de paso bajo enlace proteico con un tamaño de poro de 0,2 μm.

• Para pacientes pediátricos según el peso corporal (según el peso real):
  • Menos de 30 kg: la velocidad de infusión debe ser de 1 ml/min.
  • De 30 kg o más: la velocidad inicial de infusión debe ser de 1 ml/min. Tras confirmar la tolerancia a Eleliso, la velocidad de infusión puede aumentarse, pero sin exceder el valor máximo recomendado de 2 ml/min.
• Para adultos: la velocidad inicial de infusión debe ser de 1,2 ml/min. Tras confirmar la tolerancia a Eleliso, la velocidad de infusión puede aumentarse, pero sin exceder el valor máximo recomendado de 2,2 ml/min.

Pacientes pediátricos.

Se ha demostrado la seguridad y eficacia del medicamento Eleliso en pacientes pediátricos de 4 años o más con enfermedad de Gaucher tipo 1 confirmada. La administración de Eleliso se basa en la eficacia demostrada en estudios adecuados y bien controlados en adultos, así como en datos adicionales de farmacodinámica en 5 pacientes pediátricos y datos farmacocinéticos en 9 pacientes pediátricos incluidos en estudios clínicos (ver sección «Farmacocinética»). Los datos obtenidos en 14 pacientes pediátricos se incluyeron en la evaluación de la seguridad (ver sección «Reacciones adversas»). No hay suficientes datos para recomendar la dosificación de Eleliso en niños menores de 4 años.

En pacientes pediátricos se observó vómito durante la administración de Eleliso con mayor frecuencia que en adultos (4 de 9 pacientes que no habían recibido tratamiento previo), lo que podría ser un signo de reacción de hipersensibilidad. La frecuencia de otras reacciones adversas fue similar en niños y adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Sobredosis.

No existe experiencia clínica con sobredosis de Eleliso.

Reacciones adversas.

Experiencia obtenida en estudios clínicos.

Dado que las condiciones bajo las cuales se realizan los estudios clínicos varían ampliamente, la frecuencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la frecuencia obtenida en estudios clínicos de otro medicamento y puede no reflejar la frecuencia de reacciones adversas observada en la práctica clínica habitual.

Reacciones adversas del estudio clínico del medicamento Eleliso administrado como terapia inicial.

• Estudio clínico con participación de pacientes adultos.

La seguridad del uso del medicamento Eleliso en dosis de 30 unidades/kg (n = 16) (50% de la dosis recomendada) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis») o 60 unidades/kg (n = 16), administradas por vía intravenosa cada dos semanas, se evaluó durante un estudio clínico aleatorizado doble ciego de nueve meses de duración con 32 pacientes adultos (de 19 a 74 años de edad) con enfermedad de Gaucher tipo 1 que no habían recibido previamente terapia de reemplazo enzimático (Estudio 1) (véase la sección «Estudios clínicos»). En la Tabla 3 se muestran las reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron tratamiento con Eleliso.

Tabla 3. Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 5 % de los pacientes adultos tratados con Eleliso que no habían recibido previamente terapia de reemplazo enzimático.

• Estudio clínico con participación de pacientes pediátricos de hasta 16 años de edad, inclusive.

La seguridad del uso del medicamento Eliliso a las dosis de 30 unidades/kg (n = 4) (50 % de la dosis recomendada) (véase la sección «Posología y forma de administración») o 60 unidades/kg (n = 5), administradas por vía intravenosa cada dos semanas, se evaluó durante un estudio clínico aleatorizado de 12 meses con participación de 9 niños (de 2 a 13 años de edad) con enfermedad de Gaucher tipo 1, que previamente no habían recibido terapia de reemplazo enzimático (Estudio 2) (véase la sección «Estudios clínicos»).

La reacción adversa más frecuente (≥ 10 %) fue el vómito, que se presentó en 4 de los 9 pacientes. Dos pacientes desarrollaron reacciones de hipersensibilidad; en uno de ellos se presentaron vómitos graves e inflamación gastrointestinal, y en el otro, irritación leve de garganta e incomodidad torácica. Ambos pacientes mejoraron tras el tratamiento con antihistamínicos y continuaron con la terapia con Eliliso.

Reacciones adversas del estudio clínico con pacientes que cambiaron del tratamiento con imiglucerasa al medicamento Eliliso.

La seguridad del medicamento se evaluó en 31 pacientes (26 adultos y 5 niños) de entre 6 y 66 años de edad con enfermedad de Gaucher tipo 1, que previamente habían recibido tratamiento con imiglucerasa durante al menos 2 años (Estudio 3). Eliliso se administró por vía intravenosa cada dos semanas durante 9 meses, a una dosis (unidades/kg) equivalente a la dosis previa de imiglucerasa para cada paciente. En la tabla 4 se presentan estas reacciones adversas en pacientes que recibieron tratamiento con Eliliso.

Tabla 4. Reacciones adversas en ≥ 10 % de los pacientes que cambiaron del tratamiento con imiglucerasa al medicamento Eliliso (tras 9 meses de terapia)

Inmunogenicidad: reacciones adversas relacionadas con anticuerpos neutralizantes

En los Estudios 1, 2 y 3 se evaluaron pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 que no habían recibido tratamiento previo o que tenían experiencia con terapia enzimática sustitutiva (véase la sección «Estudios clínicos»). Las reacciones de hipersensibilidad ocurrieron en el 36 % (9/25) de los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 que recibieron el medicamento Eliliso y desarrollaron anticuerpos durante el período de tratamiento, y en el 15 % (6/41) de los pacientes que no desarrollaron anticuerpos durante el tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»). De los 9 pacientes que recibieron Eliliso y que presentaron reacciones de hipersensibilidad, 2 dieron positivo en las pruebas de anticuerpos y desarrollaron anafilaxia; un paciente adicional interrumpió el tratamiento con Eliliso debido a reacciones de hipersensibilidad.

Experiencia poscomercialización.

Durante el uso poscomercialización del medicamento Eliliso se han observado las siguientes reacciones adversas. Dado que estas reacciones se han notificado de forma voluntaria en un número desconocido de personas, además de la información sobre reacciones ocurridas durante estudios poscomercialización, no siempre es posible evaluar adecuadamente su frecuencia ni establecer una relación causal con la administración del medicamento.

Alteraciones gastrointestinales: vómitos, diarrea.

Alteraciones generales y en el sitio de administración: fatiga.

Alteraciones del sistema inmunitario: anafilaxia (véase la sección «Instrucciones de uso»), erupción medicamentosa inmunomediada localizada de tipo III.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: dolor de espalda.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura de 2–8 °C en el envase original para protegerlo de la luz.

Envase. 1 frasco con 200 U del medicamento en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pharmacy and Upjohn Company LLC.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, EE. UU.