Eleliso

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ELELYSO (ELELYSO®)

Composizione:

Principio attivo: taliglucerasi alfa;

1 flaconcino contiene taliglucerasi alfa 200 UI;

Eccipienti: mannitolo (E 421), polisorbato 80, citrato di sodio (come triidrato dibasico), acido citrico anidro.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o quasi bianca, può formare una pastiglia.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Preparati enzimatici. Codice ATC A16AB11.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La malattia di Gaucher è una patologia autosomica recessiva causata da una mutazione nel gene umano della glucocerebrosidasi, che determina una ridotta attività dell'enzima lisosomiale glucocerebrosidasi. La glucocerebrosidasi catalizza la trasformazione del sfigolipide glucocerebrosido in glucosio e ceramide. Il deficit enzimatico porta all'accumulo del substrato glucocerebrosido principalmente nei compartimenti lisosomiali dei macrofagi, con conseguente formazione di cellule schiumose o cellule di Gaucher, che si accumulano nel fegato, nella milza e nel midollo osseo.

Eleliso, un farmaco per la terapia enzimatica sostitutiva, è un analogo ricombinante della glucocerebrosidasi umana lisosomiale che catalizza l'idrolisi del glucocerebrosido in glucosio e ceramide, riducendo così l'accumulo di glucocerebrosido. L'assorbimento del farmaco da parte dei lisosomi cellulari è mediato dal legame delle catene oligosaccaridiche di mannosio di Eleliso con specifici recettori della mannosio sulla superficie cellulare, portando all'internalizzazione e al successivo trasporto del farmaco nei lisosomi.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della taliglucerasi alfa è stata valutata in 38 pazienti (29 adulti e 9 bambini) che ricevevano infusioni endovenose di Eleliso alle dosi di 30 unità/kg (50 % della dose raccomandata) o 60 unità/kg (dose raccomandata) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») ogni due settimane. I parametri farmacocinetici negli adulti e nei bambini sono riportati nella tabella 1.

Nei pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 trattati con Eleliso alle dosi di 30 unità/kg (50 % della dose raccomandata) o 60 unità/kg (dose raccomandata) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») (N = 29) ogni due settimane come terapia iniziale, sono stati determinati i parametri farmacocinetici dopo la prima dose e alla 38ª settimana di trattamento. Nello studio sulle dosi, la farmacocinetica della taliglucerasi alfa si è dimostrata non lineare, con un aumento dell'esposizione superiore alla proporzione della dose.

Dopo somministrazione ripetuta delle dosi di 30 (50 % della dose raccomandata) o 60 unità/kg (dose raccomandata) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») ogni due settimane, non è stato osservato alcun accumulo significativo né variazioni nel tempo della farmacocinetica della taliglucerasi alfa tra la 1ª e la 38ª settimana. Considerando il numero limitato di dati disponibili, nello studio non è stata osservata alcuna differenza significativa nei parametri farmacocinetici tra pazienti di sesso maschile e femminile.

La farmacocinetica della taliglucerasi alfa è stata valutata in 9 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni con malattia di Gaucher di tipo 1, trattati con Eleliso per un periodo compreso tra 10 e 27 mesi. 6 dei 9 pazienti non avevano ricevuto in precedenza terapia, mentre 3 erano passati dal trattamento con imiglucerasi. Nei gruppi trattati con 30 unità/kg (50 % della dose raccomandata) e 60 unità/kg (dose raccomandata) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»), i valori di clearance nei bambini sono risultati simili a quelli degli adulti. I valori di AUC nei bambini sono risultati inferiori rispetto a quelli degli adulti a causa delle dosi di taliglucerasi alfa basate sul peso corporeo e del minor peso corporeo nei bambini.

Tabella 1. Parametri farmacocinetici della taliglucerasi alfa dopo somministrazione ripetuta di dosi in adulti e bambini con malattia di Gaucher di tipo 1

a30 unità/kg corrisponde al 50 % della dose raccomandata.

b n = 14

c Valori ottenuti in base ai parametri di concentrazione espressi in ng/ml.

Immunogenicità

La frequenza di rilevamento degli anticorpi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) dipende in larga misura dalla sensibilità e specificità del saggio. Le differenze nei metodi analitici escludono un confronto significativo della frequenza di rilevamento degli anticorpi verso i medicinali negli studi descritti di seguito e in altri studi, compresi quelli sul medicinale Eleliso o altri medicinali contenenti taliglucerase alfa.

Anticorpi verso il medicinale

Negli Studi 1, 2 e 3, la maggior parte dei pazienti che avevano sviluppato anticorpi durante il trattamento con Eleliso avevano manifestato reazioni di ipersensibilità rispetto ai pazienti che non avevano sviluppato anticorpi verso il medicinale (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Indicazioni particolari»).

Nello Studio 1 (pazienti adulti con malattia di Gaucher mai trattati in precedenza) (vedere la sezione «Studi clinici»), 17 su 32 pazienti (53 %) avevano sviluppato anticorpi verso il medicinale durante il trattamento con Eleliso. Inoltre, 2 pazienti (6 %) avevano risultato positivo al test per gli anticorpi al basale, prima dell’inizio del trattamento con Eleliso.

Nello Studio 2 (bambini con malattia di Gaucher mai trattati in precedenza) (vedere la sezione «Studi clinici»), 2 su 9 pazienti (22 %) con malattia di Gaucher di tipo 1 avevano sviluppato anticorpi verso il medicinale. Inoltre, 1 paziente aveva risultato positivo al test per gli anticorpi al basale, prima dell’inizio del trattamento con Eleliso.

Nello Studio 3 (passaggio da imiglucerase a Eleliso), che ha coinvolto 31 pazienti (26 adulti e 5 bambini) (vedere la sezione «Studi clinici»), 6 adulti (23 % degli adulti) avevano sviluppato anticorpi verso il medicinale, mentre nessun bambino aveva sviluppato anticorpi. Inoltre, 3 pazienti (10 %) avevano risultato positivo al test per gli anticorpi al basale, prima dell’inizio del trattamento con Eleliso. Non vi è sufficiente informazione disponibile per caratterizzare la reazione agli anticorpi verso Eleliso e l’impatto degli anticorpi sulla farmacocinetica, farmacodinamica o efficacia dei medicinali contenenti taliglucerase alfa.

Anticorpi neutralizzanti

Negli Studi 1, 2 e 3, su un totale di 72 pazienti, 30 su 31 pazienti (adulti e bambini) che avevano sviluppato anticorpi durante il trattamento con Eleliso o che avevano risultato positivo al test per gli anticorpi al basale, sono stati sottoposti a valutazione dell’attività neutralizzante degli anticorpi mediante saggio di legame ai recettori della mannosio e saggio di attività enzimatica. Diciannove (63 %) su 30 pazienti avevano anticorpi neutralizzanti in grado di inibire in vitro il legame di Eleliso ai recettori della mannosio. Otto (42 %) di questi 19 pazienti avevano anticorpi neutralizzanti in grado di inibire in vitro l’attività enzimatica di Eleliso.

Nonostante l’efficacia fosse quantitativamente inferiore (minore riduzione del volume di milza e fegato) nei pazienti trattati con Eleliso che avevano sviluppato anticorpi neutralizzanti rispetto a quelli che non li avevano sviluppati, i dati disponibili non erano sufficienti per valutare pienamente se tali anticorpi neutralizzanti riducessero l’efficacia del trattamento.

Altri anticorpi

In nove (29 %) su 31 pazienti (adulti e bambini) che avevano sviluppato anticorpi verso Eleliso durante il trattamento o che avevano risultato positivo al test per gli anticorpi al basale, si erano inoltre sviluppati anticorpi verso specifici glicani vegetali presenti nel medicinale Eleliso.

Studi clinici.

1. Studio clinico di Eleliso come terapia iniziale.

Studio clinico in pazienti adulti.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale sono state valutate in pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1. Si è trattato di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco della durata di 9 mesi (Studio 1), che ha coinvolto 31 pazienti adulti con splenomegalia (> 8 volte il valore normale) associata alla malattia di Gaucher e trombocitopenia (< 120000/mm3). Al basale, 16 pazienti presentavano splenomegalia e 10 anemia. Tutti i pazienti non avevano mai ricevuto terapia enzimatica sostitutiva in precedenza. I pazienti con sintomi neurologici gravi sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati randomizzati per ricevere Eleliso alla dose di 30 unità/kg (n = 15) (50 % della dose raccomandata) oppure 60 unità/kg (dose raccomandata) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») (n = 16) ogni due settimane. Dopo 9 mesi, 26 su 31 pazienti hanno proseguito partecipando a uno studio clinico esteso in cieco con una durata totale di trattamento fino a 24 mesi, mantenendo la stessa dose endovenosa ogni due settimane. Di questi, 23 su 26 pazienti che hanno continuato il trattamento con Eleliso (30 o 60 unità/kg somministrate endovena ogni due settimane) hanno proseguito in regime aperto per ulteriori 12 mesi (la durata totale del trattamento con Eleliso è stata di 36 mesi).

Dati demografici di base

Nello Studio 1, i pazienti avevano un’età compresa tra 19 e 74 anni (età media di 36 anni), il 48 % erano maschi, il 97 % di razza caucasica, il 29 % e il 71 % erano ispanofoni/latinoamericani e non ispanofoni/latinoamericani, rispettivamente.

Risultati di efficacia

Nella Tabella 2 sono riportati i valori basali e le variazioni medie dei parametri clinici (volume della milza, volume del fegato, conta piastrinica ed emoglobina) dopo 9 mesi di trattamento con Eleliso nello Studio 1. I volumi di fegato e milza sono stati misurati mediante risonanza magnetica (RM) e riportati come percentuale del peso corporeo e multipli del valore normale. La riduzione osservata del volume della milza rispetto al basale (endpoint primario) è stata considerata clinicamente significativa alla luce della storia naturale della malattia di Gaucher non trattata.

Tabella 2. Variazioni medie (deviazione standard) dei parametri clinici dal basale al mese 9 in pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 mai trattati in precedenza con terapia enzimatica sostitutiva, trattati con Eleliso (N = 31) (Studio 1)

*La dose raccomandata di Eleliso per i pazienti che non hanno precedentemente ricevuto terapia enzimatica sostitutiva è di 60 unità/kg ogni 2 settimane. La dose di 30 unità/kg ogni 2 settimane di Eleliso non è una dose raccomandata del medicinale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati ottenuti i seguenti dati relativi ai cambiamenti dei parametri clinici dal basale al mese 24 (incluso il periodo iniziale di 9 mesi e il primo prolungamento a lungo termine di 15 mesi), nei gruppi di dosaggio di 30 unità/kg (n = 12) (50 % della dose raccomandata) e 60 unità/kg (dose raccomandata) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») (n = 14), rispettivamente: il volume della milza (deviazione standard) (% massa corporea) è diminuito di 1,4 (0,6) e 2,0 (2,0), in termini di multiplo normale – di 6,8 (3,0) e 10,2 (9,8); il livello di emoglobina è aumentato di 1,3 (1,7) g/dl e 2,4 (2,3) g/dl; il volume del fegato (% massa corporea) è diminuito di 1,1 (0,5) e 1,0 (0,7), in termini di multiplo normale – di 0,4 (0,2) e 0,4 (0,3); il numero di piastrine è aumentato di 28433 (31996)/mm³ e 72029 (68157)/mm³.

Studio clinico condotto su pazienti pediatrici fino a 16 anni di età.

La sicurezza e l'efficacia di Eleliso sono state valutate in pazienti pediatrici con malattia di Gaucher di tipo 1 in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco della durata di 12 mesi (Studio 2), che ha coinvolto 9 pazienti precedentemente non trattati. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere Eleliso alla dose di 30 unità/kg (n = 4) (50 % della dose raccomandata) oppure 60 unità/kg (dose raccomandata) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») (n = 5) ogni due settimane. Dopo 12 mesi, tutti e 9 i pazienti sono passati alla fase in aperto del prolungamento a lungo termine (24 mesi di trattamento totale), continuando il trattamento con Eleliso alla stessa dose ogni due settimane.

Popolazione demografica basale

Nello Studio 2, i pazienti avevano un'età compresa tra 2 e 13 anni (età media di 8,1 anni), il 67 % erano di sesso maschile, l'89 % appartenevano alla razza caucasica, il 44 % e il 56 % erano ispanici/latinoamericani e non ispanici/non latinoamericani, rispettivamente.

Risultati di efficacia

I dati seguenti dello Studio 2 riportano le variazioni (medie (Q1, Q3)) dei parametri clinici dal basale al mese 12 nel gruppo trattato con la dose di 60 unità/kg (n = 5): il volume della milza è diminuito da 18,4 (14,2; 35,1) MN (multiplo della norma) a 11,0 (8,3; 14,5) MN; l'emoglobina è aumentata da 11,1 (9,2; 11,3) g/dl a 11,7 (11,5; 12,9) g/dl; il volume del fegato è diminuito da 2,1 (2,0; 2,3) MN a 1,6 (1,5; 1,9) MN; il numero di piastrine è aumentato da 80000 (79000; 87000)/mm³ a 131000 (119000; 215000)/mm³.

I seguenti dati riportano le variazioni (medie (Q1, Q3)) dei parametri clinici dal basale al mese 24 nel gruppo trattato con la dose di 60 unità/kg (n = 5): il volume della milza è diminuito di 19,0 (8,3; 41,2) MN; l'emoglobina è aumentata di 2,5 (1,9; 3,0) g/dl; il volume del fegato è diminuito di 0,8 (0,6; 1,1) MN e il numero di piastrine è aumentato di 76000 (67000; 100000)/mm³.

1. Studi clinici condotti su pazienti passati dal trattamento con imiglucerasi al trattamento con Eleliso.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale sono state valutate in 31 pazienti (26 adulti e 5 pediatrici) con malattia di Gaucher di tipo 1 che sono passati dal trattamento con imiglucerasi a Eleliso (Studio 3). Lo Studio 3 è stato uno studio aperto, monocentrico, della durata di 9 mesi, in cui i pazienti avevano precedentemente ricevuto imiglucerasi in dosi da 9,5 unità/kg a 60 unità/kg una volta ogni 2 settimane per almeno 2 anni. I criteri di inclusione richiedevano uno stato clinico stabile e un dosaggio stabile di imiglucerasi ogni due settimane per almeno 6 mesi prima dell'inclusione nello studio. Il trattamento con imiglucerasi è stato interrotto e il trattamento con Eleliso è stato iniziato una volta ogni 2 settimane alla stessa dose (da 9,5 unità/kg a 60 unità/kg somministrati per via endovenosa ogni due settimane). Era consentita una eventuale modifica della dose qualora fosse necessario mantenere i parametri clinici (cioè livello di emoglobina, numero di piastrine, volume della milza e del fegato).

• 18 dei 26 pazienti adulti che hanno completato lo studio clinico di 9 mesi hanno proseguito il trattamento con Eleliso (da 9,5 unità/kg a 60 unità/kg somministrati per via endovenosa ogni due settimane) in un'estensione aperta per ulteriori 27 mesi (periodo totale di trattamento di 36 mesi).
• I 5 pazienti pediatrici che hanno completato lo studio clinico di 9 mesi hanno continuato a ricevere il trattamento aperto con Eleliso (da 9,5 unità/kg a 60 unità/kg somministrati per via endovenosa ogni due settimane) per ulteriori 24 mesi (periodo totale di trattamento di 33 mesi).

Popolazione demografica basale

Nello Studio 3, i pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 66 anni (età media di 42 anni, inclusi i pazienti pediatrici), il 55 % erano di sesso maschile, il 97 % appartenevano alla razza caucasica, il 16 % e l'84 % erano ispanici/latinoamericani e non ispanici/non latinoamericani, rispettivamente.

Risultati di efficacia

Nello Studio 3, al basale il volume della milza era di 5,2 (4,5) (multiplo della norma), il volume del fegato era di 1,0 (0,3) (multiplo della norma), il numero di piastrine era di 161137 (73387)/mm³, l'emoglobina era di 13,5 (1,4) g/dl. Dopo 9 mesi di trattamento con Eleliso, il volume della milza era di 4,8 (4,6) (multiplo della norma), il volume del fegato era di 1,0 (0,2) (multiplo della norma), il numero di piastrine era di 161167 (80820)/mm³, l'emoglobina era di 13,4 (1,5) g/dl. La dose non è stata modificata in 30 dei 31 pazienti. Un paziente ha avuto bisogno di un aumento di dose alla settimana 24 (da 9,5 unità/kg a 19 unità/kg) a causa di un conteggio piastrinico di 92000/mm³ alla settimana 22, e successivamente la dose è stata aumentata a 170000/mm³ al mese 9.

Durante il periodo di 36 mesi, nei 18 pazienti adulti trattati con Eleliso si è osservata stabilità dei parametri clinici (volume della milza, volume del fegato, numero di piastrine ed emoglobina); tuttavia, solo 10 dei 18 pazienti adulti hanno completato i 27 mesi di trattamento con Eleliso nello studio di estensione, e solo in 7 pazienti il volume della milza e del fegato è stato valutato dopo 36 mesi.

Durante il periodo di 33 mesi, i 5 pazienti pediatrici trattati con Eleliso hanno mostrato stabilità di questi parametri clinici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Eleliso è indicato per il trattamento di pazienti a partire dai 4 anni di età con diagnosi confermata di malattia di Gaucher di tipo 1.

Controindicazioni.

Gravi reazioni allergiche alla taliglucerasi alfa o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale riportate nell'anamnesi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non stabilite.

Caratteristiche di impiego.

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi.

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali, compresa anafilassi, in pazienti sottoposti a terapia enzimatica sostitutiva, inclusa Eleliso. Durante gli studi clinici (pazienti che non avevano precedentemente ricevuto trattamento profilattico con antistaminici e/o corticosteroidi prima delle infusioni di Eleliso negli studi clinici):

• in 2 su 72 (3 %) pazienti trattati con Eleliso si sono verificati segni e sintomi di anafilassi, inclusi orticaria, ipotensione, iperemia, respiro sibilante, oppressione toracica, nausea, vomito e capogiri. Tali reazioni si sono manifestate durante l'infusione di Eleliso.
• in 21 su 72 (29 %) pazienti trattati con Eleliso si sono verificate reazioni di ipersensibilità, tra cui in 2 pazienti trattati con Eleliso si sono osservati segni e sintomi di anafilassi. I segni e i sintomi delle reazioni di ipersensibilità includevano prurito, edema angioneurotico, iperemia, eritema, eruzioni cutanee, vomito, tosse, oppressione toracica e irritazione della gola. Tali reazioni si sono verificate entro 3 ore dall'inizio dell'infusione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

L'anafilassi può manifestarsi durante le prime fasi della terapia enzimatica sostitutiva o dopo un prolungato periodo di trattamento. Il trattamento con Eleliso deve essere supervisionato da personale medico esperto nella gestione delle reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi. Il trattamento con Eleliso deve essere iniziato in una struttura sanitaria dotata di adeguate misure di monitoraggio e supporto medico, compreso l'accesso a dispositivi per la rianimazione cardiopolmonare. I pazienti devono essere attentamente monitorati per almeno 3 ore dall'inizio di ogni infusione.

Nei pazienti trattati con Eleliso in cui si sono sviluppati anticorpi contro taliglucerasi alfa (cosiddetti anticorpi anti-farmaco), si è osservata in generale una maggiore frequenza di reazioni di ipersensibilità rispetto ai pazienti in cui tali anticorpi non si sono formati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente i pazienti in cui si sviluppano anticorpi anti-farmaco per eventuali reazioni di ipersensibilità.

La gestione delle reazioni di ipersensibilità, in base alla gravità della reazione, deve includere la riduzione della velocità di infusione o la sospensione temporanea dell'infusione e/o l'uso di antistaminici, farmaci antipiretici e/o corticosteroidi in caso di reazioni lievi. L'uso profilattico di antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire l'insorgenza di reazioni di ipersensibilità. Se si verifica una reazione di ipersensibilità grave (ad esempio anafilassi), l'infusione di Eleliso deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un trattamento appropriato, compresa l'amministrazione di adrenalina. I pazienti devono essere informati sui sintomi delle reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali, inclusa anafilassi, e sull'importanza di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

È necessario valutare attentamente benefici e rischi associati alla ripetuta somministrazione di Eleliso nei pazienti in cui si è verificata una reazione di ipersensibilità grave legata al farmaco. Si deve procedere con cautela in caso di reimpiego del farmaco (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Contenuto di sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose. Ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale si può comunicare che questo medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso negli anziani.

Durante gli studi clinici, 8 pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto il trattamento con Eleliso. Gli studi clinici su Eleliso non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se la loro risposta al trattamento differisce da quella dei pazienti più giovani.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

I dati limitati disponibili sull'uso di Eleliso in donne in gravidanza non sono sufficienti per valutare il rischio associato all'uso del farmaco. Tuttavia, esistono raccomandazioni cliniche (vedere il sottosezione «Raccomandazioni cliniche»). Negli studi sulla funzione riproduttiva negli animali, dopo somministrazione endovenosa di taliglucerasi a dosi 5 volte superiori alla dose clinica raccomandata, non sono state osservate evidenze di tossicità embrio-fetale. Il rischio concomitante previsto di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei per questa popolazione è sconosciuto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio concomitante previsto di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nei casi di gravidanza clinicamente riconosciuti è rispettivamente del 2-4 % e del 15-20 %.

Raccomandazioni cliniche

Rischio per la madre e per l'embrione/feto associato alla malattia.

Le donne con malattia di Gaucher di tipo 1 hanno un rischio aumentato di aborto spontaneo se i sintomi della malattia non vengono trattati e controllati prima del concepimento e durante la gravidanza. La gravidanza può aggravare i sintomi preesistenti della malattia di Gaucher di tipo 1 o indurre nuove manifestazioni della malattia. Le manifestazioni della malattia di Gaucher di tipo 1 possono portare a esiti avversi della gravidanza, tra cui epatosplenomegalia, che può ostacolare la crescita normale del feto, e trombocitopenia, che può causare emorragia post-partum e sanguinamento richiedente trasfusioni ematiche.

Allattamento.

Non sono disponibili dati sulla presenza di taliglucerasi alfa nel latte materno umano, né sul suo effetto sui neonati allattati al seno, né sull'effetto sulla produzione di latte materno. I benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del neonato devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di ricevere il trattamento con Eleliso e a eventuali effetti indesiderati potenziali per il neonato derivanti dall'uso di Eleliso o dalla patologia materna sottostante.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Poiché durante gli studi clinici con taliglucerasi alfa sono stati riportati capogiri, i pazienti devono essere informati sulla propria risposta al farmaco Eleliso prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Raccomandazioni prima della somministrazione di Eleliso.

L'uso del medicinale Eleliso deve essere controllato da un operatore sanitario esperto nel trattamento delle reazioni di ipersensibilità, inclusa l'anafilassi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il trattamento con Eleliso deve essere iniziato in una struttura sanitaria dotata di adeguate misure di monitoraggio e supporto medico, compreso l'accesso a dispositivi per la rianimazione cardiopolmonare (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per ridurre il rischio di reazioni di ipersensibilità, si deve considerare la possibilità di un trattamento preventivo con antistaminici e/o corticosteroidi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dose raccomandata per pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

Trattamento di pazienti di età pari o superiore a 4 anni che non hanno precedentemente ricevuto terapia enzimatica sostitutiva.

La dose raccomandata del medicinale Eleliso è di 60 unità/kg (in base al peso corporeo effettivo) ogni 2 settimane, sotto forma di infusione endovenosa della durata di 60-120 minuti.

Trattamento di pazienti di età pari o superiore a 4 anni che passano da imiglucerasi.

Se si decide di passare da una dose stabile di imiglucerasi al medicinale Eleliso, si inizia la terapia endovenosa con Eleliso (infusione della durata di 60-120 minuti) alla stessa dose (unità/kg) di imiglucerasi, quindi si prosegue con Eleliso una volta ogni 2 settimane. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato in base al raggiungimento e al mantenimento degli obiettivi terapeutici per ciascun paziente.

Istruzioni per la preparazione.

Eleliso deve essere ricostituito, diluito e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario.

Eleliso deve essere preparato in condizioni asettiche, seguendo questa sequenza:

1. Determinare il numero di fiale da ricostituire in base al peso corporeo del paziente in kg e alla dose raccomandata (vedere il paragrafo «Dose raccomandata per pazienti di età pari o superiore a 4 anni»). Arrotondare il numero di fiale al numero intero successivo.
2. Prelevare il numero necessario di fiale dal frigorifero. Non lasciare queste fiale a temperatura ambiente per più di 24 ore prima della ricostituzione. Le fiale non devono essere riscaldate né riscaldate nel forno a microonde.
3. Ricostituire ogni fiala di Eleliso con 5,1 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione del prodotto ricostituito di 40 unità/ml e un volume estraibile di 5 ml.
   • Dopo la ricostituzione, agitare delicatamente il contenuto delle fiale. NON AGITARE.
     • Prima di ulteriore diluizione, ispezionare visivamente la soluzione nelle fiale; la soluzione deve essere limpida e incolore. Non utilizzare la soluzione se il colore è cambiato o se contiene particelle estranee.
4. Il prodotto deve essere ricostituito in acqua sterile per preparazioni iniettabili e diluito con soluzione fisiologica 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni fino a un volume finale di 100-200 ml, quindi somministrato mediante infusione endovenosa. La soluzione non utilizzata deve essere scartata.
   • Nei bambini di età pari o superiore a 4 anni, deve essere utilizzato un volume finale di 100-120 ml.
     • Negli adulti può essere utilizzato un volume finale di 130-150 ml. Tuttavia, se il volume del prodotto solo ricostituito è pari o superiore a 130-150 ml, il volume finale non deve superare i 200 ml.
5. Mescolare delicatamente. NON AGITARE. Poiché si tratta di una soluzione proteica, dopo la ricostituzione può occasionalmente verificarsi una leggera flocculazione (sotto forma di fibre semitrasparenti).
6. La soluzione non utilizzata deve essere scartata.

Conservazione e manipolazione della soluzione ricostituita e diluita.

Se una fiala contenente Eleliso ricostituito non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata in frigorifero fino a 24 ore a una temperatura di 2-8 °C (in luogo protetto dalla luce) oppure a temperatura ambiente fino a 4 ore a 20-25 °C (senza protezione dalla luce).

Se la soluzione diluita non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata in frigorifero fino a 24 ore a una temperatura di 2-8 °C (in luogo protetto dalla luce).

Il periodo totale di conservazione del prodotto ricostituito e diluito non deve superare le 24 ore. Il prodotto o il solvente non utilizzati devono essere scartati dopo 24 ore dal momento dell'inizio della preparazione. Non congelare.

Istruzioni per la somministrazione.

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione pronta all'uso deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di almeno 60 minuti, filtrando attraverso un filtro a basso legame proteico con pori da 0,2 µm.

• Per i pazienti pediatrici in base al peso corporeo (in base al peso effettivo):
  • inferiore a 30 kg, la velocità di infusione deve essere di 1 ml/min.
  • pari o superiore a 30 kg, la velocità iniziale di infusione deve essere di 1 ml/min. Dopo aver stabilito la tollerabilità di Eleliso, la velocità di infusione può essere aumentata, ma non oltre il valore massimo raccomandato di 2 ml/min.
• Per gli adulti: la velocità iniziale di infusione deve essere di 1,2 ml/min. Dopo aver stabilito la tollerabilità di Eleliso, la velocità di infusione può essere aumentata, ma non oltre il valore massimo raccomandato di 2,2 ml/min.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia di Eleliso nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 4 anni con malattia di Gaucher di tipo 1 confermata sono state stabilite. L'uso di Eleliso si basa sull'efficacia dimostrata negli adulti in studi adeguati e ben controllati, nonché su dati aggiuntivi di farmacodinamica in 5 pazienti pediatrici e dati farmacocinetici in 9 pazienti pediatrici inclusi negli studi clinici (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). I dati ottenuti da 14 pazienti pediatrici sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Non ci sono dati sufficienti per raccomandare il dosaggio del medicinale nei bambini di età inferiore a 4 anni.

Nei pazienti pediatrici è stato osservato vomito durante il trattamento con Eleliso (4 su 9 pazienti precedentemente non trattati) più frequentemente rispetto ai pazienti adulti, il che potrebbe essere un segno di reazione di ipersensibilità. La frequenza di altri effetti indesiderati è stata simile nei bambini e negli adulti (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Sovradosaggio.

Non esiste esperienza di sovradosaggio con Eleliso.

Reazioni avverse.

Esperienza ottenuta negli studi clinici.

Poiché le condizioni in cui vengono condotti gli studi clinici variano notevolmente, la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata in studi clinici di un altro medicinale e potrebbe non riflettere la frequenza delle reazioni avverse osservate nella pratica clinica.

Reazioni avverse dello studio clinico del medicinale Eleliso somministrato come terapia iniziale.

• Studio clinico con partecipanti adulti.

La sicurezza dell’uso del medicinale Eleliso alle dosi di 30 unità/kg (n = 16) (50% della dose raccomandata) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o 60 unità/kg (n = 16), somministrate per via endovenosa ogni due settimane, è stata valutata durante uno studio clinico randomizzato in doppio cieco della durata di 9 mesi, condotto su 32 pazienti adulti (di età compresa tra 19 e 74 anni) con malattia di Gaucher di tipo 1 che non avevano precedentemente ricevuto terapia sostitutiva enzimatica (Studio 1) (vedere la sezione «Studi clinici»). Nella Tabella 3 sono riportate le reazioni avverse nei pazienti trattati con Eleliso.

Tabella 3. Reazioni avverse verificatesi nel ≥ 5% dei pazienti adulti trattati con Eleliso e che non avevano precedentemente ricevuto terapia sostitutiva enzimatica.

• Studio clinico che include pazienti pediatrici di età fino a 16 anni, inclusi.

La sicurezza dell'uso del medicinale Eleliso alle dosi di 30 unità/kg (n = 4) (50 % della dose raccomandata) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi») oppure 60 unità/kg (n = 5), somministrati per via endovenosa ogni due settimane, è stata valutata durante uno studio clinico randomizzato della durata di 12 mesi, condotto su 9 bambini (di età compresa tra 2 e 13 anni) con malattia di Gaucher di tipo 1, che non avevano precedentemente ricevuto terapia enzimatica sostitutiva (Studio 2) (vedere la sezione «Studi clinici»).

La reazione avversa più comune (≥ 10 %) è stata il vomito, verificatosi in 4 dei 9 pazienti. Due pazienti hanno manifestato reazioni di ipersensibilità; in uno si sono verificati vomito di grado severo e infiammazione del tratto gastrointestinale, nell'altro lieve irritazione della gola e disagio toracico. Entrambi i pazienti hanno mostrato miglioramento dopo il trattamento con antistaminici e hanno proseguito la terapia con Eleliso.

Reazioni avverse dallo studio clinico su pazienti passati dal trattamento con imiglucerasi al medicinale Eleliso.

La sicurezza d'uso del medicinale è stata valutata in 31 pazienti (26 adulti e 5 bambini) di età compresa tra 6 e 66 anni, affetti da malattia di Gaucher di tipo 1, che avevano precedentemente ricevuto trattamento con imiglucerasi per almeno 2 anni (Studio 3). Eleliso è stato somministrato per via endovenosa ogni due settimane per un periodo di 9 mesi, alla dose (unità/kg) corrispondente alla dose precedente di imiglucerasi per ciascun paziente. Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con Eleliso sono riportate nella Tabella 4.

Tabella 4. Reazioni avverse in ≥ 10 % dei pazienti passati dal trattamento con imiglucerasi al medicinale Eleliso (dopo 9 mesi di terapia)

Immunogenicità: reazioni correlate ad anticorpi neutralizzanti

Negli Studi 1, 2 e 3 sono stati valutati pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 che non avevano ricevuto terapia o che avevano esperienza di terapia enzimatica sostitutiva (vedere sezione «Studi clinici»). Reazioni di ipersensibilità si sono verificate nel 36% (9/25) dei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 trattati con Eleliso nei quali si sono sviluppati anticorpi durante il periodo di trattamento e nel 15% (6/41) dei pazienti nei quali non si sono sviluppati anticorpi durante il trattamento (vedere sezione «Particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»). Dei 9 pazienti trattati con Eleliso nei quali si sono verificate reazioni di ipersensibilità, 2 hanno avuto un test positivo per gli anticorpi e hanno manifestato anafilassi; un ulteriore paziente ha interrotto il trattamento con Eleliso a causa di reazioni di ipersensibilità.

Esperienza post-commercializzazione.

Durante l’uso post-commercializzazione di Eleliso sono state segnalate le seguenti reazioni avverse elencate di seguito. Poiché queste segnalazioni provengono da fonti spontanee riguardanti un numero sconosciuto di pazienti, oltre alle informazioni relative alle reazioni osservate negli studi post-commercializzazione, non è sempre possibile stimare con precisione la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l’assunzione del medicinale.

Disturbi gastrointestinali: vomito, diarrea.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: affaticamento.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi (vedere sezione «Particolari di impiego»), rash medicamentoso immunomediato locale di tipo III.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore alla schiena.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a 2–8 °C nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce.

Confezionamento. 1 flacone da 200 UI di medicinale in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Pharmacy and Upjohn Company LLC.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, Stati Uniti d’America.