Eleliso

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ELELISO (ELELYSO®)

Skład:

substancja czynna: taliglucerase alfa;

1 buteleczka zawiera taliglucerase alfa 200 J;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), polisorbat 80, cytrynian sodu (jako trihydrazyna dwuwodna), kwas cytrynowy bezwodny.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały proszek, może tworzyć tabletkę.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Preparaty enzymatyczne. Kod ATC A16A B11.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Choroba Gauchera to schorzenie autosomalne recesywne spowodowane mutacją genu ludzkiej glukocerebrozydazy, prowadzącą do obniżonej aktywności lizosomalnego enzymu glukocerebrozydazy. Glukocerebrozydaza katalizuje przemianę sfingolipidu glukocerebrydy na glukozę i ceramid. Niedostateczność enzymatyczna prowadzi do gromadzenia się substratu – glukocerebrydy – głównie w kompartmentach lizosomalnych makrofagów, w wyniku czego powstają komórki piankowate lub komórki Gauchera, które gromadzą się w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym.

Eleliso, lek stosowany w terapii zastępczej enzymatycznej, to rekombinowany analog ludzkiej lizosomalnej glukocerebrozydazy, który katalizuje hydrolizę glukocerebrydy do glukozy i ceramidu, zmniejszając ilość nagromadzonej glukocerebrydy. Wchłanianie leku przez lizosomy komórkowe jest pośredniczone przez wiązanie się łańcuchów oligosacharydowych mannozy z Eleliso do specyficznych receptorów mannozy na powierzchni komórki, co prowadzi do internalizacji oraz dalszego transportu leku do lizosomów.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę taliglucereazy alfa określano u 38 pacjentów (29 dorosłych i 9 dzieci), którzy otrzymywali wlew dożylny leku Eleliso w dawkach 30 jednostek/kg (50 % zalecanej dawki) lub 60 jednostek/kg (zalecana dawka) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) co dwa tygodnie. Parametry farmakokinetyczne dla dorosłych i dzieci przedstawiono w tabeli 1.

U dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, którzy otrzymywali leczenie lekiem Eleliso w dawkach 30 jednostek/kg (50 % zalecanej dawki) lub 60 jednostek/kg (zalecana dawka) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) (N = 29) co dwa tygodnie jako terapię pierwotną, określono farmakokinetykę pierwszej dawki oraz w 38. tygodniu leczenia. W badaniu dotyczącym dawkowania stwierdzono nieliniową farmakokinetykę taliglucereazy alfa, z większym niż proporcjonalne do dawki zwiększeniem ekspozycji.

Po podawaniu powtarzanych dawek 30 (50 % zalecanej dawki) lub 60 jednostek/kg (zalecana dawka) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) co dwa tygodnie nie obserwowano istotnego gromadzenia się leku ani zmian w farmakokinetyce taliglucereazy alfa w okresie od 1. do 38. tygodnia leczenia. Biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę danych, w tym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.

Farmakokinetykę taliglucereazy alfa określano u 9 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z chorobą Gauchera typu 1, które otrzymywały leczenie lekiem Eleliso przez okres od 10 do 27 miesięcy. 6 z 9 pacjentów wcześniej nie otrzymywało terapii, a 3 pacjenci przeszło z leczenia imiglucerezą. W grupach otrzymujących dawki 30 jednostek/kg (50 % zalecanej dawki) i 60 jednostek/kg (zalecana dawka) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) wartości klirensu u dzieci były podobne do wartości u dorosłych pacjentów. Wartości AUC u dzieci były niższe niż u dorosłych pacjentów ze względu na dawkowanie taliglucereazy alfa zależne od masy ciała oraz niższą masę ciała u dzieci.

Tabela 1. Parametry farmakokinetyki taliglucereazy alfa po podawaniu powtarzanych dawek u dorosłych i dzieci z chorobą Gauchera typu 1

a30 jednostek/kg to 50 % od dawki zalecanej.

b n = 14

c Wartości uzyskane na podstawie wskaźników stężenia wyrażonych w ng/ml.

Imunogenność

Częstość wykrywania przeciwciał (w tym przeciwciał neutralizujących) w dużym stopniu zależy od czułości i specyficzności testu. Różnice w metodach analizy wykluczają sensowne porównanie częstości wykrywania przeciwciał w badaniach opisanych poniżej oraz w innych badaniach, w tym w badaniach leku Eleliso lub innych leków taliglucereazy alfa.

Przeciwciała przeciw lekowi

W Badaniach 1, 2 i 3 większość pacjentów, u których pojawiły się przeciwciała podczas leczenia lekiem Eleliso, wykazywała reakcje nadwrażliwości w porównaniu z pacjentami, u których nie pojawiły się przeciwciała przeciw lekowi (zob. sekcje „Działania niepożądane” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W Badaniu 1 (dorośli pacjenci z chorobą Gauchera, którzy wcześniej nie byli leczeni) (zob. sekcję „Badania kliniczne”) u 17 (53 %) z 32 pacjentów pojawiły się przeciwciała przeciw lekowi podczas leczenia lekiem Eleliso. Ponadto u 2 (6 %) pacjentów wynik testu na przeciwciała był pozytywny w momencie zakwalifikowania do rozpoczęcia leczenia lekiem Eleliso.

W Badaniu 2 (dzieci z chorobą Gauchera, które wcześniej nie były leczone) (zob. sekcję „Badania kliniczne”) u 2 (22 %) z 9 pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 pojawiły się przeciwciała przeciw lekowi. Ponadto u 1 pacjenta wynik testu na przeciwciała był pozytywny przed rozpoczęciem leczenia lekiem Eleliso.

W Badaniu 3 (przejście z imiglucerezy na Eleliso) w którym wzięło udział 31 pacjentów (26 dorosłych i 5 dzieci) (zob. sekcję „Badania kliniczne”) przeciwciała przeciw lekowi pojawiły się u 6 dorosłych (23 % dorosłych pacjentów) i nie pojawiły się u żadnego dziecka. Ponadto u 3 (10 %) pacjentów wynik testu na przeciwciała był pozytywny przed rozpoczęciem leczenia lekiem Eleliso. Brakuje wystarczającej ilości informacji do scharakteryzowania reakcji przeciwciał przeciw lekowi Eleliso oraz wpływu przeciwciał na farmakokinetykę, farmakodynamikę lub skuteczność leków taliglucereazy alfa.

Przeciwciała neutralizujące

W Badaniach 1, 2 i 3, łącznie z 72 pacjentami, 30 z 31 pacjentów (dorosłych i dzieci), u których pojawiły się przeciwciała podczas leczenia lekiem Eleliso lub którzy mieli pozytywne wyniki testu na przeciwciała na poziomie wyjściowym, wzięło udział w ocenie aktywności neutralizującej przeciwciał za pomocą testu wiązania z receptorami mannozy oraz testu aktywności enzymatycznej. U 19 (63 %) z 30 pacjentów stwierdzono przeciwciała neutralizujące zdolne do hamowania in vitro wiązania leku Eleliso z receptorami mannozy. U 8 (42 %) z tych 19 pacjentów stwierdzono przeciwciała neutralizujące zdolne do hamowania in vitro aktywności enzymatycznej leku Eleliso.

Mimo że skuteczność była ilościowo niższa (mniejsze zmniejszenie objętości śledziony i wątroby) u pacjentów leczonych lekiem Eleliso, u których pojawiły się przeciwciała neutralizujące, w porównaniu z pacjentami, u których nie pojawiły się przeciwciała neutralizujące, dane były niewystarczające, aby w pełni ocenić, czy te przeciwciała neutralizujące obniżają skuteczność leczenia.

Inne przeciwciała

U dziewięciu (29 %) z 31 pacjentów (dorosłych i dzieci), u których pojawiły się przeciwciała przeciw lekowi Eleliso podczas leczenia lub którzy mieli pozytywne wyniki testu na przeciwciała na poziomie wyjściowym, pojawiły się również przeciwciała przeciw specyficznym glikanom roślinnym w leku Eleliso.

Badania kliniczne.

1. Badanie kliniczne leku Eleliso jako terapii pierwotnej.

Badanie kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku oceniano u dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1. Było to 9-miesięczne, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie (Badanie 1) z udziałem 31 dorosłych pacjentów z powiększeniem śledziony (> 8 razy normy) związanym z chorobą Gauchera oraz trombocytopenią (< 120000/mm³). Na poziomie wyjściowym u 16 pacjentów stwierdzono powiększenie śledziony, a u 10 pacjentów – anemię. Wszyscy pacjenci wcześniej nie otrzymywali terapii zastępczej enzymatycznej. Pacjentów z ciężkimi objawami neurologicznymi wykluczono z badania.

Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania leku Eleliso w dawce 30 jednostek/kg (n = 15) (50 % dawki zalecanej) lub 60 jednostek/kg (dawka zalecana) (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”) (n = 16) co 2 tygodnie. Po 9 miesiącach 26 z 31 pacjentów kontynuowało udział w przedłużonym badaniu klinicznym w trybie ślepy, z całkowitym okresem leczenia do 24 miesięcy, przy tej samej dawce dożylnie co dwa tygodnie. 23 z 26 pacjentów, którzy kontynuowali leczenie lekiem Eleliso (30 lub 60 jednostek/kg podawanych dożylnie co dwa tygodnie), kontynuowało leczenie w trybie otwartym przez dodatkowe 12 miesięcy (całkowity okres leczenia lekiem Eleliso wyniósł 36 miesięcy).

Demografia podstawowa

W Badaniu 1 pacjenci mieli od 19 do 74 lat (średni wiek 36 lat), 48 % stanowili mężczyźni, 97 % to osoby rasy białej, 29 % i 71 % to osoby hiszpańskojęzyczne/latynoamerykańskie i niespokrewnione językowo/latynoamerykańskie, odpowiednio.

Wyniki skuteczności

W Tabeli 2 przedstawiono wartości wyjściowe oraz średnie zmiany parametrów klinicznych (objętość śledziony, objętość wątroby, liczba płytek krwi i hemoglobina) po 9 miesiącach leczenia lekiem Eleliso w Badaniu 1. Objętości wątroby i śledziony mierzono za pomocą MRI i podawano w procentach masy ciała i krotności normy. Obserwowane zmniejszenie objętości śledziony w porównaniu z poziomem wyjściowym (główny punkt końcowy) uznawano za klinicznie istotne w kontekście naturalnej historii nieleczonych przypadków choroby Gauchera.

Tabela 2. Średnie zmiany (odchylenie standardowe) parametrów klinicznych od poziomu wyjściowego do 9 miesiąca u dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii zastępczej enzymatycznej, leczonych lekiem Eleliso (N = 31) (Badanie 1)

*Zalecana dawka Eleliso dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii zastępczej enzymatycznej, wynosi 60 jednostek/kg co dwa tygodnie. Dawka 30 jednostek/kg Eleliso co dwa tygodnie nie jest zalecaną dawką leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uzyskano następujące dane dotyczące zmian parametrów klinicznych od wartości wyjściowej do 24. miesiąca (w tym 9-miesięczny okres wstępny i 15-miesięczne pierwsze długoterminowe przedłużenie) w grupach dawkowania 30 jednostek/kg (n = 12) (50 % zalecanej dawki) i 60 jednostek/kg (zalecana dawka) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) (n = 14) odpowiednio: średnia objętość śledziony (odchylenie standardowe) (% masy ciała) zmniejszyła się o 1,4 (0,6) i 2,0 (2,0), jako wielokrotność normy – o 6,8 (3,0) i 10,2 (9,8); poziom hemoglobiny wzrósł o 1,3 (1,7) g/dl i 2,4 (2,3) g/dl; objętość wątroby (% masy ciała) zmniejszyła się o 1,1 (0,5) i 1,0 (0,7), jako wielokrotność normy – o 0,4 (0,2) i 0,4 (0,3); liczba płytek krwi wzrosła o 28433 (31996)/mm³ i 72029 (68157)/mm³.

Badanie kliniczne z udziałem dzieci w wieku do 16 lat włącznie.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Eleliso oceniano u dzieci z chorobą Gauchera typu 1 w 12-miesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, randomizowanym badaniu (Badanie 2) z udziałem 9 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii. Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania leku Eleliso w dawce 30 jednostek/kg (n = 4) (50 % zalecanej dawki) lub 60 jednostek/kg (zalecana dawka) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) (n = 5) co dwa tygodnie. Po 12 miesiącach wszyscy 9 pacjentów przeszli do ślepej części długoterminowego przedłużonego badania (łącznie 24 miesiące leczenia), w którym kontynuowali leczenie lekiem Eleliso w tej samej dawce co dwa tygodnie.

Podstawowe dane demograficzne

W Badaniu 2 pacjenci mieli wiek od 2 do 13 lat (średni wiek 8,1 roku), 67 % stanowili mężczyźni, 89 % to osoby rasy europejskiej, a 44 % i 56 % to hiszpańskojęzyczni/latynosi i nie-hiszpańskojęzyczni/nie-latynosi odpowiednio.

Wyniki skuteczności

Poniższe dane z Badania 2 to zmiany (średnie (Q1, Q3)) parametrów klinicznych w okresie od wartości wyjściowej do 12. miesiąca dla grupy otrzymującej dawkę 60 jednostek/kg (n = 5): objętość śledziony zmniejszyła się z 18,4 (14,2; 35,1) MN (wielokrotność wartości normy) do 11,0 (8,3; 14,5) MN; hemoglobina wzrosła z 11,1 (9,2; 11,3) g/dl do 11,7 (11,5; 12,9) g/dl; objętość wątroby zmniejszyła się z 2,1 (2,0; 2,3) MN do 1,6 (1,5; 1,9) MN; liczba płytek krwi wzrosła z 80000 (79000; 87000)/mm³ do 131000 (119000; 215000)/mm³.

Poniższe dane to zmiany (średnie (Q1, Q3)) parametrów klinicznych w okresie od wartości wyjściowej do 24. miesiąca dla grupy otrzymującej dawkę 60 jednostek/kg (n = 5): objętość śledziony zmniejszyła się o 19,0 (8,3; 41,2) MN; hemoglobina wzrosła o 2,5 (1,9; 3,0) g/dl; objętość wątroby zmniejszyła się o 0,8 (0,6; 1,1) MN; liczba płytek krwi wzrosła o 76000 (67000; 100000)/mm³.

1. Badania kliniczne z udziałem pacjentów, którzy przeszli z leczenia imiglucerazą na leczenie lekiem Eleliso.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku oceniano u 31 pacjentów (26 dorosłych i 5 dzieci) z chorobą Gauchera typu 1, którzy przeszli z leczenia imiglucerazą na lek Eleliso (Badanie 3). Badanie 3 było 9-miesięcznym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem z jedną grupą pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie imiglucerazą w dawkach od 9,5 jednostki/kg do 60 jednostek/kg raz na dwa tygodnie przez co najmniej 2 lata. Warunkiem włączenia była stabilna sytuacja kliniczna pacjentów oraz otrzymywanie stabilnej dawki imiglucerazy co dwa tygodnie przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Leczenie imiglucerazą zostało przerwane, a leczenie lekiem Eleliso prowadzono raz na dwa tygodnie w tej samej liczbie jednostek, jaką każdy pacjent otrzymywał wcześniej w ramach dawki imiglucerazy (od 9,5 jednostki/kg do 60 jednostek/kg podawanych dożylnie co dwa tygodnie). W razie potrzeby utrzymania parametrów klinicznych (tj. poziomu hemoglobiny, liczby płytek krwi, objętości śledziony i wątroby) dopuszczalna była korekta dawki.

• 18 z 26 dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9-miesięczne badanie kliniczne, kontynuowało leczenie lekiem Eleliso (od 9,5 jednostki/kg do 60 jednostek/kg podawanych dożylnie co dwa tygodnie) w ramach otwartego badania przedłużonego przez dodatkowe 27 miesięcy (łączny okres leczenia – 36 miesięcy).
• 5 pacjentów pediatrycznych, którzy ukończyli 9-miesięczne badanie kliniczne, kontynuowało otrzymywanie otwartego leczenia lekiem Eleliso (od 9,5 jednostki/kg do 60 jednostek/kg podawanych dożylnie co dwa tygodnie) przez dodatkowe 24 miesiące (łączny okres leczenia – 33 miesiące).

Podstawowe dane demograficzne

W Badaniu 3 pacjenci mieli wiek od 6 do 66 lat (średni wiek 42 lata, w tym pacjenci pediatryczni), 55 % stanowili mężczyźni, 97 % to osoby rasy europejskiej, a 16 % i 84 % to hiszpańskojęzyczni/latynosi i nie-hiszpańskojęzyczni/nie-latynosi odpowiednio.

Wyniki skuteczności

W Badaniu 3 na poziomie wyjściowym objętość śledziony wynosiła 5,2 (4,5) (wielokrotność wartości normy), objętość wątroby – 1,0 (0,3) (wielokrotność wartości normy), liczba płytek krwi – 161137 (73387)/mm³, hemoglobina – 13,5 (1,4) g/dl. Po 9 miesiącach leczenia lekiem Eleliso objętość śledziony wynosiła 4,8 (4,6) (wielokrotność wartości normy), objętość wątroby – 1,0 (0,2) (wielokrotność wartości normy), liczba płytek krwi – 161167 (80820)/mm³, hemoglobina – 13,4 (1,5) g/dl. Dawka leku nie była zmieniana u 30 z 31 pacjentów. U jednego pacjenta w 24. tygodniu konieczne było zwiększenie dawki (z 9,5 jednostki/kg do 19 jednostek/kg) z powodu liczby płytek krwi wynoszącej 92000/mm³ w 22. tygodniu, a następnie dawkę zwiększono do 170000/mm³ w 9. miesiącu.

W ciągu 36-miesięcznego okresu u 18 dorosłych pacjentów otrzymujących lek Eleliso obserwowano stabilność parametrów klinicznych (objętość śledziony, objętość wątroby, liczba płytek krwi i hemoglobina); jednak tylko 10 z 18 dorosłych pacjentów ukończyło 27-miesięczne leczenie lekiem Eleliso w badaniu przedłużonym, a objętość śledziony i wątroby oceniono po 36 miesiącach jedynie u 7 pacjentów.

W ciągu 33-miesięcznego okresu 5 pacjentów pediatrycznych otrzymujących lek Eleliso wykazało stabilność tych parametrów klinicznych.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Eleliso jest wskazane w leczeniu pacjentów w wieku od 4 lat ze stwierdzonym rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1.

Przeciwwskazania.

Ciężkie reakcje alergiczne w wywiadzie na taliglukerazę alfa lub inne składniki leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie ustalono.

Особliwości stosowania.

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja.

Zagrożone dla życia reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, występowały u pacjentów otrzymujących leczenie enzymatyczne zastępcze, w tym Eleliso. W trakcie badań klinicznych (pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali rutynowego leczenia lekami przeciwhistaminowymi i/lub kortykosteroidami przed infuzjami leku Eleliso w trakcie badań klinicznych):

• u 2 z 72 (3 %) pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Eleliso wystąpiły objawy i objawy anafilaksji, w tym pokrzywka, hipotensja, zaczerwienienie, świsty oddechowe, uczucie ściskania w klatce piersiowej, nudności, wymioty i zawroty głowy. Reakcje te występowały podczas infuzji leku Eleliso.
• u 21 z 72 (29 %) pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Eleliso wystąpiły reakcje nadwrażliwości, w tym u 2 pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Eleliso wystąpiły objawy i objawy anafilaksji. Objawy reakcji nadwrażliwości obejmowały swędzenie, obrzęk naczynioruchowy, zaczerwienienie, rumień, wysypkę, wymioty, kaszel, uczucie ściskania w klatce piersiowej i podrażnienie gardła. Reakcje te występowały w ciągu do 3 godzin od rozpoczęcia infuzji (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Anafilaksja występowała zarówno wczesnym etapem leczenia enzymatycznego zastępczego, jak i po dłuższym okresie terapii. Stosowanie leku Eleliso powinno być nadzorowane przez personel medyczny doświadczony w leczeniu reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji. Leczenie lekiem Eleliso należy rozpoczynać w placówce opieki zdrowotnej wyposażonej we właściwe środki monitorowania medycznego i wsparcia, w tym dostęp do sprzętu do resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Pacjentów należy dokładnie obserwować przez 3 godziny od rozpoczęcia każdej infuzji.

U pacjentów otrzymujących lek Eleliso, u których wytworzyły się przeciwciała przeciwko taliglucerezie alfa (tzw. przeciwciała przeciwko lekowi), ogólnie obserwowano wyższą częstość występowania reakcji nadwrażliwości w porównaniu z pacjentami, u których nie wytworzyły się przeciwciała przeciwko lekowi (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Należy dokładnie obserwować pacjentów, u których wytworzyły się przeciwciała przeciwko lekowi, pod kątem reakcji nadwrażliwości.

Leczenie reakcji nadwrażliwości, w zależności od stopnia ich nasilenia, powinno obejmować zmniejszenie szybkości infuzji lub tymczasowe przerwanie infuzji oraz/lub podanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i/lub kortykosteroidów w przypadku reakcji lekkiego nasilenia. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów może zapobiegać występowaniu reakcji nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (np. anafilaksji) należy natychmiast przerwać infuzję leku Eleliso i rozpocząć odpowiednie leczenie, w tym podanie adrenaliny. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji nadwrażliwości zagrożonych dla życia, w tym anafilaksji, oraz o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z ponownym stosowaniem leku Eleliso u pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości związaną z tym lekiem. Należy zachować ostrożność przy ponownym stosowaniu leku (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zawartość sodu.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej dawce. Pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości soli można przekazać, że ten lek można uznać za niezawierający sodu.

Stosowanie u osób starszych.

W trakcie badań klinicznych lek Eleliso otrzymało 8 pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Badania kliniczne leku Eleliso nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat, aby można było jednoznacznie określić, czy ich odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi pacjentów młodszych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ograniczone dostępne dane dotyczące stosowania leku Eleliso u kobiet w ciąży nie są wystarczające, aby ocenić ryzyko związane ze stosowaniem leku. Jednak istnieją rekomendacje kliniczne (patrz podsekcja „Rekomendacje kliniczne”). W badaniach funkcji rozrodczych przeprowadzonych na zwierzętach po podaniu taliglucerezy dożylnie w dawkach pięciokrotnie przekraczających zalecaną dawkę kliniczną nie stwierdzono dowodów toksyczności embrionalnej i płodowej. Przewidywane ryzyko ciężkich wad wrodzonych i poronień dla tej populacji jest nieznane. W populacji ogólnej w USA przewidywane tło ciężkich wad wrodzonych i poronień w rozpoznanych przypadkach ciąży wynosi odpowiednio od 2 % do 4 % oraz od 15 % do 20 %.

Rekomendacje kliniczne

Ryzyko dla matki i embrionu/płodu związane z chorobą.

Kobiety z chorobą Gauchego typu 1 mają zwiększone ryzyko poronienia, jeśli objawy choroby nie są leczone i kontrolowane przed poczęciem i w trakcie ciąży. Ciąża może nasilić istniejące objawy choroby Gauchego typu 1 lub wywołać nowe objawy. Objawy choroby Gauchego typu 1 mogą prowadzić do niekorzystnych skutków dla ciąży, w tym hepatosplenomegalii, która może utrudniać normalny wzrost płodu, oraz trombocytopenii, która może prowadzić do krwawienia połogowego i krwotoku wymagającego przetaczania krwi.

Karmienie piersią.

Brak danych dotyczących wykrycia taliglucerezy alfa w mleku matki, wpływu na niemowlę karmione piersią, ani wpływu na produkcję mleka matki. Korzyści karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka należy rozważyć w połączeniu z kliniczną potrzebą matki w leczeniu lekiem Eleliso oraz potencjalnymi niepożądanymi skutkami dla niemowlęcia wynikającymi ze stosowania Eleliso lub z podstawowego stanu chorobowego matki.

Sposobność wpływania na szybkość reakcji przy kierowaniu pojazdami lub innymi maszynami.

Ponieważ w trakcie badań klinicznych z taliglucerezą alfa zgłaszano zawroty głowy, pacjenci powinni znać reakcję swojego organizmu na lek Eleliso przed rozpoczęciem kierowania pojazdami lub innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecenia przed zastosowaniem Eleliso.

Stosowanie leku Eleliso powinno być nadzorowane przez personel medyczny zaznajomiony z leczeniem reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie lekiem Eleliso należy rozpoczynać w placówce opieki zdrowotnej wyposażonej w odpowiednie środki monitorowania medycznego i wsparcia, w tym dostęp do sprzętu do reanimacji sercowo-płucnej (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy rozważyć możliwość wstępnego leczenia lekami przeciwhistaminowymi i/lub kortykosteroidami (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 4 lat.

Leczenie pacjentów w wieku od 4 lat, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii zastępczej enzymatycznej.

Zalecana dawka leku Eleliso wynosi 60 jednostek/kg (na podstawie rzeczywistej masy ciała) co 2 tygodnie w formie 60–120-minutowej infuzji dożylnej.

Leczenie pacjentów w wieku od 4 lat, którzy przechodzą z imiglucerezy.

Jeśli podjęto decyzję o przejściu z ustalonej dawki imiglucerezy na lek Eleliso, należy rozpocząć leczenie dożylne lekiem Eleliso (infuzja trwająca od 60 do 120 minut) w tej samej dawce (jednostek/kg) co imiglucereza, a następnie kontynuować stosowanie Eleliso 1 raz na 2 tygodnie. Korektę dawki należy przeprowadzić z uwzględnieniem osiągnięcia i utrzymania celów terapeutycznych dla każdego pacjenta.

Instrukcje przygotowania.

Lek Eleliso należy rekonstytuować, rozcieńczać i stosować pod nadzorem personelu medycznego.

Lek Eleliso należy przygotować w warunkach bezpiecznych, postępując zgodnie z poniższą kolejnością:

1. Określić liczbę fiol, które należy rekonstytuować, na podstawie masy ciała pacjenta w kg i zalecanej dawki (zob. punkt „Zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 4 lat”). Zaokrąglić liczbę fiol do kolejnej liczby całkowitej.
2. Wyjąć niezbędną liczbę fiol z lodówki. Nie należy pozostawiać tych fiol w temperaturze pokojowej dłużej niż 24 godziny przed rekonstytucją. Nie wolno ogrzewać ani podgrzewać fiol w kuchence mikrofalowej.
3. Każdą fiolkę leku Eleliso rekonstytuuje się za pomocą 5,1 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia odtworzonego leku 40 jednostek/ml i objętości do pobrania 5 ml.
   • Po rekonstytucji ostrożnie wymieszać zawartość fiol. NIE WSTRZĄSAĆ.
     • Przed dalszym rozcieńczeniem należy wizualnie ocenić roztwór w fiolkach; roztwór powinien być klarowny i bezbarwny. Nie wolno stosować roztworu, jeśli zmienił on barwę lub zawiera obce cząstki mechaniczne.
4. Lek należy rekonstytuować w wodzie do wstrzykiwań i rozcieńczyć do końcowej objętości 100–200 ml roztworem chlorku sodu 0,9 % do wstrzykiwań, a następnie podać za pomocą dożylnej infuzji. Nieużywany roztwór należy wyrzucić.
   • Dla dzieci w wieku od 4 lat należy użyć końcowej objętości 100–120 ml.
     • Dla dorosłych można użyć końcowej objętości 130–150 ml. Jeśli jednak objętość tylko odtworzonego leku wynosi 130–150 ml lub więcej, końcowa objętość nie powinna przekraczać 200 ml.
5. Ostrożnie wymieszać. NIE WSTRZĄSAĆ. Ponieważ jest to roztwór białka, po rozpuszczeniu może czasami wystąpić lekka floculacja (w postaci półprzezroczystych włókien).
6. Nieużywany roztwór należy wyrzucić.

Przechowywanie i obsługa odtworzonego i rozcieńczonego roztworu.

Jeśli fiolka z odtworzonym lekiem Eleliso nie zostanie natychmiast użyta, można ją przechowywać w lodówce do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C (w miejscu zabezpieczonym przed światłem) lub w temperaturze pokojowej do 4 godzin w temperaturze 20–25 °C (bez ochrony przed światłem).

Jeśli rozcieńczony lek nie zostanie natychmiast zastosowany, można go przechowywać w lodówce do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C (w miejscu zabezpieczonym przed światłem).

Całkowity okres przechowywania odtworzonego i rozcieńczonego leku nie powinien przekraczać 24 godzin. Nieużywany lek lub rozpuszczalnik należy wyrzucić po upływie 24 godzin od rozpoczęcia przygotowania. Nie zamrażać.

Instrukcje stosowania.

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu przygotowany roztwór należy podać za pomocą dożylnej infuzji trwającej co najmniej 60 minut, przepuszczając go przez filtr o niskim wiązaniu białka i wielkości porów 0,2 μm.

• Dla pacjentów dziecięcych o masie ciała (na podstawie rzeczywistej masy ciała):
  • poniżej 30 kg, prędkość infuzji powinna wynosić 1 ml/min.
  • od 30 kg, początkowa prędkość infuzji powinna wynosić 1 ml/min. Po ustaleniu tolerancji leku Eleliso prędkość infuzji można zwiększyć, ale nie powyżej zalecanej maksymalnej wartości 2 ml/min.
• Dla dorosłych: początkowa prędkość infuzji powinna wynosić 1,2 ml/min. Po ustaleniu tolerancji leku Eleliso prędkość infuzji można zwiększyć, ale nie powyżej zalecanej maksymalnej wartości 2,2 ml/min.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Eleliso u dzieci w wieku od 4 lat z potwierdzoną chorobą Gauchera typu 1 została potwierdzona. Stosowanie leku Eleliso opiera się na potwierdzonej skuteczności stosowania u dorosłych w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach, a także na dodatkowych danych farmakodynamicznych u 5 pacjentów dziecięcych i danych farmakokinetycznych u 9 pacjentów dziecięcych uczestniczących w badaniach klinicznych (zob. punkt „Farmakokinetyka”). Dane uzyskane u 14 pacjentów dziecięcych zostały uwzględnione w ocenie bezpieczeństwa (zob. punkt „Reakcje niepożądane”). Brakuje wystarczających danych, aby zalecić dawkowanie leku u dzieci poniżej 4. roku życia.

U pacjentów dziecięcych częściej niż u dorosłych obserwowano wymioty podczas stosowania leku Eleliso (4 z 9 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia), co może być objawem reakcji nadwrażliwości. Częstotliwość występowania innych reakcji niepożądanych była podobna u dzieci i dorosłych (zob. punkt „Reakcje niepożądane”).

Przedawkowanie.

Brak doświadczenia w zakresie przedawkowania leku Eleliso.

Efekty uboczne.

Doświadczenie nabyte w badaniach klinicznych.

Ponieważ warunki prowadzenia badań klinicznych różnią się znacznie, częstość efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością uzyskaną w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości efektów ubocznych obserwowanych w praktyce klinicznej.

Efekty uboczne z badania klinicznego leku Eleliso stosowanego jako terapia wstępna.

• Badanie kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów.

Bezpieczeństwo stosowania leku Eleliso w dawkach 30 jednostek/kg (n = 16) (50% zalecanej dawki) (zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki”) lub 60 jednostek/kg (n = 16) podawanych dożylnie co dwa tygodnie oceniano w 9-miesięcznym, podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem 32 dorosłych pacjentów (w wieku od 19 do 74 lat) z chorobą Gauchera typu 1, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii zastępczej enzymatycznej (Badanie 1) (zobacz sekcję „Badania kliniczne”). W Tabeli 3 przedstawiono efekty uboczne u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Eleliso.

Tabela 3. Efekty uboczne występujące u ≥ 5% dorosłych pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Eleliso, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii zastępczej enzymatycznej.

• Bada­nie kli­niczne z udziałem pa­cjentów w wieku dzie­cięcym do 16 roku życia włą­cznie.

Bez­pieczeństwo stosowania leku Eleliso w daw­kach 30 jed­nostek/kg (n = 4) (50 % re­komendowanej dawki) (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”) lub 60 jed­nostek/kg (n = 5) poda­nych do­stępnym ży­lowo co dwa tygod­nie oceniano w ciągu 12-miesięcznego, ran­domizowanego bada­nia kli­nicznego z udziałem 9 dzieci (w wieku od 2 do 13 lat) z chorobą Gauchera typu 1, które wcze­śniej nie otrzymywały terapii za­stąpczej enzymatycznej (Bada­nie 2) (patrz punkt „Bada­nia kli­niczne”).

Najczęstszą reakcją niepożądaną (≥ 10 %) było wymioty, które wystąpiły u 4 z 9 pa­cjentów. U dwóch pa­cjentów roz­winięto reakcje nad­wrażliwości; u jed­nego wystąpiły wymioty ciężkiego stop­nia i zapalenie przełyku-żołądka, a u drugiego – irytacja gardła lekkiego stop­nia i dyskomfort w klatce piersiowej. Oba przypadki uległy poprawie po leczeniu lekami prze­ciw­histaminowymi i kontynuowano leczenie lekiem Eleliso.

Reakcje niepożądane z Bada­nia kli­nicznego z udziałem pa­cjentów, którzy prze­szli z leczenia imiglucerase na lek Eleliso.

Bez­pieczeństwo stosowania leku oceniano u 31 pa­cjentów (26 dorosłych i 5 dzieci) w wieku od 6 do 66 lat z chorobą Gauchera typu 1, którzy wcze­śniej otrzymywali leczenie imiglucerase przez co najmniej 2 lata (Bada­nie 3). Eleliso poda­wano do­stępnym ży­lowo co dwa tygod­nie przez 9 miesięcy, dawka (jed­nostek/kg) była równa poprzedniej dawce imiglucerase dla każdego pa­cjenta. Tabela 4 przedstawia te reakcje niepożądane u pa­cjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Eleliso.

Tabela 4. Reakcje niepożądane u ≥ 10 % pa­cjentów, którzy prze­szli z leczenia imiglucerase na lek Eleliso (po 9 miesiącach terapii)

Imunogenność: reakcje niepożądane związane z przeciwciałami neutralizującymi

W badaniach 1, 2 i 3 oceniano pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, którzy nie otrzymywali terapii oraz mieli doświadczenie terapii zastępczej enzymatycznej (patrz sekcja „Badania kliniczne”). Reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 36 % (9/25) pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, którzy otrzymywali lek Eleliso i u których podczas leczenia rozwinęły się przeciwciała, oraz u 15 % (6/41) pacjentów, u których nie rozwinęły się przeciwciała w trakcie leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”). Spośród 9 pacjentów, którzy otrzymywali lek Eleliso i u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości, u 2 rozwinęła się anafilaksja, a dodatkowy 1 pacjent przerwał leczenie lekiem Eleliso z powodu reakcji nadwrażliwości.

Doświadczenie pozarejestracyjne.

W trakcie stosowania leku Eleliso po rejestracji obserwowano poniższe reakcje niepożądane. Ponieważ dotyczą one przypadków zgłaszanych dobrowolnie przez nieznaną liczbę osób, oprócz informacji o reakcjach występujących w trakcie badań pozarejestracyjnych, nie zawsze możliwe jest prawidłowe oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z wpływem leku.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: wymioty, biegunka.

Zaburzenia ogólne oraz reakcje w miejscu podania leku: zmęczenie.

Zaburzenia układu immunologicznego: anafilaksja (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), immunoo pośredniczona lokalna reakcja skórna typu III.

Zaburzenia ze strony tkanki mięśniowej i tkanki łącznej: ból pleców.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Opakowanie. 1 fiolka zawierająca 200 JEDNOSTEK leku w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. na receptę.

Producent.

Pharma & Upjohn Company LLC.

Adres siedziby producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, Stany Zjednoczone.