Элапраза: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭЛАПРАЗА (ELAPRASE)

Состав:

действующее вещество: idursulfase;

1 мл содержит идурсульфазы 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрофосфат гептагидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Ферменты. Идурсульфаза. Код АТХ A16AB09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Синдром Хантера представляет собой заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функция идуронат-2-сульфатазы заключается в катаболизме гликозаминогликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем расщепления олигосахарид-связанных сульфатных фрагментов. Из-за отсутствия фермента идуронат-2-сульфатазы или наличия дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозаминогликаны прогрессивно накапливаются в клетках, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза — это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная с использованием линии клеток человека, что обеспечивает профиль гликозилирования, аналогичный таковому у природного фермента. Идурсульфаза секретируется в виде гликопротеина, состоящего из 525 аминокислот, и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, на которых расположены цепи сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с высоким содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет приблизительно 76 кДа.

Идурсульфаза, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Остатки маннозо-6-фосфата (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на поверхности клеток, что приводит к клеточной интернализации фермента, направленной в внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопившихся ГАГ.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность Элапразы были продемонстрированы в трёх клинических исследованиях: два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования (TKT008 и TKT024) с участием взрослых и детей в возрасте от 5 лет и одно открытое исследование безопасности (HGT-ELA-038) с участием детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет.

В целом 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.

Исследование TKT024

В течение 52-недельного рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Элапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю (n = 32) или в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в 2 недели (n = 32), либо плацебо (n = 32). В исследование были включены пациенты с документально подтверждённым дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, показателем прогнозируемой форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЁЛ) <80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.

Первичным критерием оценки эффективности был двухкомпонентный комбинированный показатель, основанный на сумме рангов изменений от исходного уровня до конца исследования пройденного за 6 минут расстояния (тест шестиминутной ходьбы, или 6-МХТ), как показателя выносливости, а также процент прогнозируемой ФЖЁЛ как показателя функции лёгких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, получавших лечение еженедельно, по сравнению с группой плацебо (p = 0,0049).

Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ФЖЁЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезёнки, объёму форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты клинического исследования применения Элапразы в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно (ТКТ024).

Конечная точка	52-недельное лечение 0,5 мг/кг в неделю
	Косвенно взвешенные (OM) средние (SE)		Средняя разница в лечении по сравнению с плацебо (SE)	Значение P (по сравнению с плацебо)
	Идурсульфаза	Плацебо	Средняя разница в лечении по сравнению с плацебо (SE)	Значение P (по сравнению с плацебо)
Комбинированный критерий (6-МВТ и % ОФВ1)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6-МВТ (м)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% прогнозируемой ОФВ1	4,2 (1,6)	-0,04(1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
Абсолютный объем ОФВ1 (л)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Уровни ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	<0,0001
% изменения размера печени	-25,7(1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	<0,0001
% изменения размера селезёнки	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	<0,0001

В целом у 11 пациентов из 31 (36 %) в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами из 31 (16 %) в группе плацебо наблюдалось повышение ОФВ1 по крайней мере на 0,2 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов группы еженедельной терапии к концу исследования значимо, в среднем на 15 %, улучшился ОФВ1.

Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже НГЧ (определяемой как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50 % пациентов, получавших еженедельную терапию.

У 80 % (20 пациентов из 25) пациентов с гепатомегалией на момент оценки исходного состояния, получавших еженедельное лечение препаратом, к концу исследования отмечено уменьшение размеров печени до нормы.

У 3 из 9 пациентов группы еженедельной терапии со спленомегалией на момент оценки исходного состояния размеры селезёнки восстановились до нормальных к концу исследования.

У примерно половины пациентов группы еженедельной терапии (15 из 32; 47 %) на начало исследования выявлена гипертрофия левого желудочка, определяемая по индексу ММЛЖ > 103 г/м². У 6 (40 %) из этих пациентов ММЛЖ нормализовался к концу исследования.

Все пациенты получали идурсульфазу еженедельно в течение до 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (TKT024EXT).

У пациентов, получавших идурсульфазу еженедельно в рамках исследования TKT024, в среднем максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось на 20-м месяце, а доля прогнозируемой ФЖЕЛ достигла максимума в среднем на 16-м месяце.

У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, в большинстве моментов времени оценки с начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом считался старт исследования TKT024, а для пациентов, получавших плацебо, — неделя 53), при этом значимый средний и процентный коэффициент увеличения дистанции ходьбы варьировал от 13,7 м до 41,5 м (максимум на 20-м месяце) и от 6,4 до 13,3 % (максимум на 24-м месяце) соответственно. В большинстве моментов времени у пациентов, изначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем у двух других групп лечения.

Средняя процентная доля прогнозируемой ФЖЕЛ значительно увеличилась к 16-му месяцу у всех пациентов, хотя к 36-му месяцу она была схожа со значением на момент оценки исходного состояния. У пациентов с наиболее тяжёлыми лёгочными заболеваниями на начало исследования (по измерениям доли прогнозируемой ФЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объёма ФЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов во всех объединённых группах лечения и в каждой предыдущей группе лечения в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений ФЖЕЛ варьировали от 0,07 л до 0,31 л, а процентных — от 6,3 до 25,5 % (максимум на 30-м месяце). Изменения средних и процентных значений ФЖЕЛ в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024.

На последнем визите в рамках исследования TKT024 у 21 из 31 пациента группы еженедельной терапии, у 24 из 32 пациентов группы лечения один раз в 2 недели и у 18 из 31 пациента группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже НГЧ. Изменения концентрации ГАГ в моче были наиболее ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче на момент оценки исходного состояния, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.

Уменьшение размеров печени и селезёнки, наблюдавшееся к концу исследования TKT024 (неделя 53), сохранялось в ходе дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов независимо от предыдущего распределения по группам лечения. Размеры печени нормализовались к 24-му месяцу у 73 % (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию на момент оценки исходного состояния. Кроме того, размеры печени максимально сократились в среднем к 8-му месяцу у всех ранее получавших лечение пациентов, при этом к 36-му месяцу наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител к IgE или нейтрализующих антител. В ходе исследования TKT024 размеры селезёнки нормализовались к 12-му и к 24-му месяцу у 9,7 % пациентов со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.

В ходе исследования TKT024 средний индекс ММЛЖ оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.

Ретроспективный анализ иммуногенности по данным исследований TKT024 и TKT024EXT (см. раздел «Побочные реакции») установил, что пациенты имели либо нонсенс-мутацию, либо фреймшифт/нонсенс-мутацию. После 105 недель применения идурсульфазы ни статус антител, ни генотип не повлияли на уменьшение размеров печени и селезёнки или пройденную дистанцию при 6-минутном тесте ходьбы или измерения форсированной жизненной ёмкости лёгких. Пациенты, имевшие положительный результат теста на антитела, демонстрировали меньшее снижение уровня гликозаминогликанов в моче, чем пациенты с отрицательным результатом теста на антитела. Долгосрочные эффекты появления антител на клинические исходы не установлены.

Исследование HGT-ELA-038

Открытое многоцентровое исследование было проведено в одной группе с применением инфузий идурсульфазы мальчикам со синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет.

Лечение Элапразой обеспечило почти 60 % снижение уровня гликозаминогликанов в моче и уменьшение размеров печени и селезёнки: результаты этого исследования и исследования TKT024 были сопоставимыми. Снижение этих показателей наблюдали на 18-й неделе и продолжали наблюдать на 53-й неделе. Пациенты, у которых появился высокий титр антител, демонстрировали меньшую ответную реакцию на идурсульфазу по оценке показателя гликозаминогликанов в моче и по оценке размеров печени и селезёнки.

Анализ генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038

Пациенты были классифицированы по следующим группам: миссенс-мутация (13), полная делеция/значительная перестройка (8) и фреймшифт-мутации/мутации сайта сплайсинга (5). Один пациент не был классифицирован/не поддавался классификации.

Полная делеция/значительная перестройка генотипа чаще всего ассоциировалась с появлением высоких титров антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе. Именно в этой категории пациентов, вероятнее всего, наблюдают ослабленную ответную реакцию на данный лекарственный препарат. Однако невозможно точно прогнозировать отдельную клиническую реакцию на основе ответа антител или генотипа.

Нет клинических данных, демонстрирующих преимущества с точки зрения неврологических проявлений заболевания.

Фармакокинетика

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с рецепторами маннозо-6-фосфата. После интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит по хорошо изученным механизмам белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот. Следовательно, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Фармакокинетические параметры, определённые на неделе 1 исследований TKT024 (группа применения препарата в дозе 0,5 мг/кг в неделю) и HGT-ELA-038 после первого внутривенного введения препарата Элапраза, представлены в таблицах 2 и 3 как функция возраста и массы тела.

Таблица 2. ФК параметры на неделю 1 как функция возраста: исследования TKT024 и HGT-ELA-038.

	Исследования
Показатели	HGT-ELA-038	TKT024
Возраст (годы)	1,4 ‒ 7,5 (n=27)	5 ‒ 11 (n=11)	12 ‒ 18 (n=8)	> 18 (n =9)
Cmax (мкг/мл), среднее ± SD	1,3 ± 0,8	1,6 ± 0,7	1,4 ± 0,3	1,9 ± 0,5
AUC0-∞ (мин*мкг/мл), среднее ± SD	224,3 ± 76,9	238 ± 103,7	196 ± 40,5	262 ± 74,5
Клиренс (мл/мин/кг), среднее ± SD	2,4 ± 0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ±0,7
Vss (мл/кг), среднее ± SD	394 ± 423	217 ± 109	184 ± 38	169 ±32

Пациенты-участники исследований TKT024 и HGT-ELA-038 также были стратифицированы по пяти категориям массы тела (см. таблицу).

Таблица 3. ФК параметры на неделе 1 как функция массы тела: исследование TKT024 и HGT-ELA-038.

Вес (кг)	<20 (n=17)	≥20 и <30 (n=18)	≥30 и < 40 (n=9)	≥ 40 и < 50 (n=5)	≥50 (n=6)
Cmax (мкг/мл), среднее ± SD	1,2 ± 0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ± 0,4	1,7 ± 0,7	1,7 ± 0,7
AUC0-∞ (хв*мкг/мл)	206,2 ± 33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ± 681,0	260,2 ± 113,8	251,3 ± 86,2
Клиренс (мл/хв/кг), среднее ± SD	2,5 ± 0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ± 0,6	2,4 ± 1,0	2,4 ± 1,1
Vss (мл/кг)	321 ± 105	397 ± 528	171 ± 52	160 ± 59	181 ± 34

Более высокий объем распределения в равновесном состоянии (Vss) наблюдали в группах пациентов с меньшей массой тела.

В целом при оценке возраста или массы тела не было выявлено очевидной тенденции ни в отношении системного воздействия, ни в отношении скорости клиренса Элапразы.

Клинические характеристики

Показания.

Препарат Элапраза показан для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридозом II типа (МПС II)).

Женщины с гетерозиготным генотипом не участвовали в клинических исследованиях.

Противопоказания.

Тяжелая или угрожающая жизни гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов, если гиперчувствительность не поддается контролю.

Особые меры безопасности.

Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Формальные исследования взаимодействия идурсульфазы с другими лекарственными средствами не проводились.

Однако, учитывая метаболизм препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать в взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися в организме с участием системы цитохрома P450.

Особенности применения.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих идурсульфазу, могут возникать инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наиболее частыми инфузионными реакциями были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), гипертермия, головная боль, гипертензия и приливы крови к лицу. Инфузионные реакции лечили или уменьшали путем замедления скорости инфузии, приостановки инфузии или применения лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, жаропонижающие, кортикостероиды в низких дозах (преднизолон и метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни один пациент не прекращал лечение из-за инфузионных реакций.

Инфузионную терапию с особой осторожностью проводят у пациентов с тяжелым основным заболеванием дыхательных путей. Эта категория пациентов требует тщательного мониторинга и проведения инфузионной терапии в соответствующих клинических условиях. Данной категории пациентов с осторожностью назначают средства контроля и лечения заболевания, ограничивая или обеспечивая тщательный мониторинг применения антигистаминов и других седативных лекарственных средств. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в обеспечении положительного давления в дыхательных путях.

Пациентам с острым лихорадочным респираторным заболеванием следует рассмотреть возможность проведения инфузионной терапии на более позднем этапе. Пациентам, которым дополнительно применяют кислородную терапию, необходимо обеспечить подачу кислорода во время инфузии на случай возникновения инфузионной реакции.

Анафилактоидные/анафилактические реакции

У некоторых пациентов, получавших идурсульфазу, наблюдались анафилактоидные/анафилактические реакции, которые могут быть опасными для жизни, даже после нескольких лет начала лечения. Отсроченные симптомы анафилактоидных/анафилактических реакций наблюдались в течение 24 часов после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует соблюдать текущие стандарты неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактические реакции на введение идурсульфазы, препарат следует назначать повторно с осторожностью. Поэтому инфузию должен проводить должным образом обученный персонал в условиях наличия оборудования и средств для реанимации (включая адреналин). Тяжелая или потенциально угрожающая жизни гиперчувствительность является противопоказанием к повторной инфузии лекарственного средства в случае, если гиперчувствительность невозможно контролировать (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с полной делецией/значительной перестройкой генотипа

Дети с полной делецией/значительной перестройкой генотипа имеют высокую вероятность развития антител, включая нейтрализующие антитела, в ответ на идурсульфазу. Пациенты с этим генотипом, как правило, имеют более высокий риск развития побочных реакций, связанных с введением инфузий, и менее выраженный ответ на лечение, определяемый по уровню снижения показателя гликозаминогликанов в моче, размеров печени и объема селезенки по сравнению с пациентами с миссенс-генотипом. Обследование и лечение пациентов назначают индивидуально (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия

Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (или 11,1 мг) в каждом флаконе, что эквивалентно 0,6 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, составляющей 2 г.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко фиксировать наименование и номер серии введённого препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении идурсульфазы у беременных отсутствуют или ограничены. Результаты исследований на животных не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата с точки зрения репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения идурсульфазы во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза в грудное молоко. Данные, полученные в ходе исследований на животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, поэтому решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/воздержании от терапии идурсульфазой должно приниматься с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери.

Фертильность

В репродуктивных исследованиях не было выявлено влияния на фертильность самцов крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Идурсульфаза не влияет или влияет незначительно на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Элапраза применяют под наблюдением врача или медсестры, хорошо знакомых с лечением МПС II или другими наследственными метаболическими нарушениями.

Препарат вводят в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно путем внутривенной инфузии в течение 3 часов, которую можно постепенно сокращать до 1 часа, если у пациента не наблюдаются инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Каждый флакон с препаратом Элапраза предназначен только для одноразового использования и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Препарат Элапраза предназначен для внутривенной инфузионной терапии и перед инфузией обязательно разводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %). Рекомендуется вводить общий объем инфузии, используя линейный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Не следует вводить Элапразу одновременно с другими препаратами в одной инфузионной магистрали.

Способ разведения

Определите количество флаконов, необходимых для разведения, исходя из массы тела конкретного пациента и рекомендованной дозы 0,5 мг/кг.
Не используйте препарат, если раствор во флаконах изменил цвет или содержит твердые частицы. Флакон с раствором не взбалтывать.
Наберите рассчитанный объем препарата Элапраза из соответствующего количества флаконов.
Разведите общий объем препарата Элапраза, подлежащий введению, в 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузии. Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленных растворов, поскольку Элапраза не содержит консервантов или бактериостатических агентов; требуется соблюдение асептики. После разведения раствор осторожно перемешивают, но не взбалтывают.

Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Возможность проведения инфузии в домашних условиях может рассматриваться для пациентов, которые в течение нескольких месяцев получали лечение в медицинском учреждении и имеют достаточный уровень переносимости инфузий. Проведение инфузий в домашних условиях должно осуществляться под наблюдением врача.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек или печени отсутствует (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Препарат применяют детям и подросткам в той же дозе, что и взрослым — 0,5 мг/кг массы тела еженедельно.

Передозировка

Информация о передозировке препаратом Элапраза ограничена. У некоторых пациентов может наблюдаться анафилактоидная реакция вследствие передозировки (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Побочные реакции, выявленные у 32 пациентов, получавших идурсульфазу в дозе 0,5 мг/кг еженедельно в ходе 52-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы II/III (исследование TKT024), в подавляющем большинстве случаев были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с инфузией: 202 случая зарегистрировано у 22 из 32 пациентов после проведения в общей сложности 1580 инфузий. В группе плацебо зарегистрировано 128 инфузионных реакций у 21 из 32 пациентов после проведения в общей сложности 1612 инфузий. Поскольку во время одной инфузии могло наблюдаться несколько инфузионных реакций, приведённые выше цифры, вероятно, завышают истинную частоту таких реакций. Характер и степень тяжести соответствующих реакций в группе плацебо и в группе активного препарата были схожими. Наиболее часто встречающиеся инфузионные реакции включали кожные реакции (сыпь, зуд, крапивницу, эритему), гипертермию, приливы крови к лицу, свистящее дыхание, одышку, головную боль, рвоту, боль в животе, тошноту и боль в груди. Частота инфузионных реакций уменьшалась со временем по мере продолжения лечения.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, представлены по органам и системам в соответствии со следующими критериями частоты: очень часто (≥ 1/10) или часто (≥ 1/100 – < 1/10) или нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100). Частота нежелательного явления на одного пациента определяется в зависимости от числа пациентов, получавших лечение. В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести. Также включены нежелательные реакции, отмеченные после регистрации препарата, с категорией частоты — неизвестно (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 1. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и пострегистрационного изучения применения у пациентов, принимающих Элапразу.

Системно-органный класс	Побочные реакции
Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Редко	Неизвестно
Со стороны иммунной системы				Анафилактоидная / анафилактическая реакция
Со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, тремор
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Приливы крови к лицу	Цианоз, аритмия, тахикардия, гипотензия, гипертензия
Со стороны дыхательной системы	Свистящее дыхание, одышка	Гипоксия, бронхоспазм, кашель	Учащенное дыхание
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе, тошнота, диарея, рвота	Отек языка, расстройства желудка
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Крапивница, сыпь, зуд, эритема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Артралгия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Гипертермия, боль в груди	Отек в месте введения инфузии, отек лица, периферический отек
Травма, отравления и осложнения при проведении процедур	Инфузионные реакции

Описание некоторых побочных реакций

Серьезные нежелательные реакции в ходе исследований были отмечены в целом у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 пациентов развилась гипоксия, требовавшая введения кислорода, 3 пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, наблюдалась у 1 пациента на фоне обострения фебрильного респираторного заболевания и сопровождалась гипоксией во время инфузии. У четвертого пациента с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно исчезла после прекращения введения препарата. В дальнейшем при использовании более медленной скорости введения и проведения премедикации (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались. У пятого пациента с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.

Данные постмаркетинговых исследований содержат информацию об анафилактоидных/анафилактических реакциях (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с полной делецией/значительной перестройкой генотипа имеют повышенный риск побочных реакций, связанных с инфузионным введением (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

В ходе 4 клинических исследований (TKT008, TKT018, TKT024 и TKT024EXT) у 53 из 107 пациентов (50%) на определенном этапе были обнаружены антитела к IgG идурсульфазы. Общий показатель появления нейтрализующих антител составил 24% (26 из 107 пациентов).

В ретроспективном анализе иммуногенности по данным исследований TKT024/024EXT у 51% (32 из 63) пациентов, получавших идурсульфазу в дозе 0,5 мг/кг в неделю, был выявлен как минимум один образец крови с положительным результатом на антитела к идурсульфазе, и у 37% (23 из 63) пациентов был положительный результат на антитела по меньшей мере во время 3 последовательных визитов: у 21% (13 из 63) был положительный результат на нейтрализующие антитела хотя бы один раз, а у 13% (8 из 63) — положительный результат на нейтрализующие антитела по меньшей мере во время 3 визитов.

В ходе клинического исследования HGT-ELA-038 оценивали иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет. В течение 53-недельного исследования у 67,9% пациентов (19 из 28) был выявлен как минимум один образец крови с положительным результатом теста на антитела к идурсульфазе, и у 57,1% пациентов (16 из 28) был положительный результат на антитела по меньшей мере во время трех последовательных визитов. У 54% пациентов был положительный результат на нейтрализующие антитела минимум один раз, и у половины пациентов был выявлен положительный результат на нейтрализующие антитела по меньшей мере во время трех последовательных визитов.

У всех пациентов с полной делецией/значительной перестройкой генотипа появились антитела, и большинство из этих пациентов (7 из 8) также имели положительный результат на нейтрализующие антитела по меньшей мере три раза подряд. У всех пациентов с генотипами фреймшит-мутации/мутации сайта сплайсинга появились антитела, а 4 из 6 пациентов также имели положительный результат на нейтрализующие антитела минимум во время 3 последовательных визитов. Пациенты с отрицательными результатами теста на антитела принадлежали исключительно к группе с генотипом миссенс-мутации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Опыт применения препарата детям

Побочные реакции, выявленные в педиатрической популяции и у взрослых, были в целом аналогичными.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности. 3 года.

Не применять после истечения срока годности.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °С.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C.

Не замораживать.

С точки зрения микробиологической безопасности разведенный препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не был применен немедленно, сроки и условия хранения готового к применению лекарственного средства являются ответственностью пациента и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

3 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий в 5 мл флаконе (стекло типа I) с пробкой (бутилкаучук, покрытый фторкаучуком), целостным уплотнителем и синей крышкой с отрывной этикеткой.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Шайер Фармасьютикалз Ирландия Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Блок 2/3 Мизиен Плаза, 50-58 Беггот Стрит Лоуер, Дублин 2, D02 Y754, Ирландия

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЕЛАПРАЗА

(ELAPRASE)

Состав:

действующее вещество: idursulfase;

1 мл содержит идурсульфазы 2 мг;

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Ферменты. Идурсульфаза. Код АТХ A16AB09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Синдром Хантера представляет собой заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функция идуронат-2-сульфатазы заключается в катаболизме гликозаминогликанов (ГАГ) — дерматансульфата и гепарансульфата — путём расщепления олигосахаридсвязанных сульфатных фрагментов. Из-за отсутствия фермента идуронат-2-сульфатазы или наличия дефектного фермента у пациентов с синдромом Хантера гликозаминогликаны прогрессивно накапливаются в клетках, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, повреждению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза — это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная с использованием линии клеток человека, что обеспечивает профиль гликозилирования, аналогичный профилю природного фермента. Идурсульфаза секретируется в виде гликопротеина, состоящего из 525 аминокислот, и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, на которых расположены цепи сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахариды с высоким содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет приблизительно 76 кДа.

Идурсульфаза, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Остатки маннозо-6-фосфата (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на поверхности клеток, что приводит к клеточной интернализации фермента, его направлению в внутриклеточные лизосомы и последующему катаболизму накопившихся ГАГ.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность Элапразы были продемонстрированы в трёх клинических исследованиях: два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования (TKT008 и TKT024) с участием взрослых и детей в возрасте от 5 лет, а также одно открытое исследование безопасности (HGT-ELA-038) с участием детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет.

В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования, из них 106 продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.

Исследование TKT024

В течение 52-недельного рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Элапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю (n = 32) или в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в 2 недели (n = 32), либо плацебо (n = 32). В исследование были включены пациенты с документально подтверждённым дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, показателем прогнозируемой форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЁЛ) <80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.

Первичным критерием оценки эффективности был двухкомпонентный комбинированный показатель, основанный на сумме рангов изменений от исходного уровня до конца исследования пройденного за 6 минут расстояния (6-минутный тест ходьбы, или 6-МТХ), как показателя выносливости, и процентного значения прогнозируемой ФЖЁЛ, как показателя функции лёгких. Этот критерий достоверно отличался у пациентов, получавших лечение еженедельно, от такового в группе плацебо (p = 0,0049).

Конечная точка	52-недельное лечение 0,5 мг/кг в неделю
	Косвенно взвешенные (OM) средние (SE)		Средняя разница в лечении по сравнению с плацебо (SE)	Значение P (по сравнению с плацебо)
	Идурсульфаза	Плацебо	Средняя разница в лечении по сравнению с плацебо (SE)	Значение P (по сравнению с плацебо)
Комбинированный критерий (6-МТВ и % ОФВ1)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6-МТВ (м)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% прогнозируемой ОФВ1	4,2 (1,6)	-0,04(1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
Абсолютный объем ОФВ1 (л)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Уровни ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	<0,0001
% изменения размера печени	-25,7(1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	<0,0001
% изменения размера селезёнки	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	<0,0001

В целом у 11 пациентов из 31 (36%) в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами из 31 (16%) в группе плацебо наблюдалось повышение ОФВ1 по меньшей мере на 0,2 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов группы еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшился ОФВ1 к моменту завершения исследования.

Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже ПНК (определяемой как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% пациентов, получавших еженедельную терапию.

У 80% (20 пациентов из 25) пациентов с гепатомегалией на момент оценки исходного состояния, получавших еженедельное лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.

У 3 из 9 пациентов группы еженедельной терапии со спленомегалией на момент оцен游戏副本 исходного состояния размеры селезёнки восстановились до нормальных к концу исследования.

Приблизительно у половины пациентов группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) на начало исследования выявлена гипертрофия левого желудочка, определяемая по индексу МЛЖ > 103 г/м². У 6 (40%) из этих пациентов МЛЖ нормализовался к концу исследования.

У пациентов, получавших идурсульфазу еженедельно в рамках исследования TKT024, в среднем максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось на 20-м месяце, а доля прогнозируемой ФЖЕЛ достигала максимума в среднем на 16-м месяце.

У всех пациентов отмечалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, на большинстве моментов времени оценки с начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом было начало исследования TKT024, а для пациентов, получавших плацебо, — неделя 53), при этом значительный средний и процентный коэффициент увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 м до 41,5 м (максимум на 20-м месяце) и от 6,4 до 13,3 % (максимум на 24-м месяце) соответственно. На большинстве моментов времени у пациентов, изначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

Средняя процентная доля прогнозируемой ФЖЕЛ существенно увеличилась к 16-му месяцу у всех пациентов, хотя к 36-му месяцу она была схожа со значением на момент оценки исходного состояния. У пациентов с наиболее тяжёлыми лёгочными заболеваниями на начало исследования (по измерениям доли прогнозируемой ФЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объёма ФЖЕЛ от начала терапии наблюдались на большинстве визитов во всех объединённых группах лечения и в каждой предыдущей группе лечения в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений ФЖЕЛ варьировали от 0,07 л до 0,31 л, а процентных — от 6,3 до 25,5 % (максимум на 30-м месяце). Изменения средних и процентных значений ФЖЕЛ в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024.

На последнем визите в рамках исследования TKT024 у 21 из 31 пациента группы еженедельной терапии, у 24 из 32 пациентов группы лечения один раз в 2 недели и у 18 из 31 пациента группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже ПНК. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче на момент оценки исходного состояния, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.

Уменьшение размеров печени и селезёнки, наблюдавшееся к концу исследования TKT024 (неделя 53), сохранялось в ходе дополнительного исследования (TKT024EXT) у всех пациентов независимо от предыдущего распределения по группам лечения. Размеры печени нормализовались к 24-му месяцу у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию на момент оценки исходного состояния. Кроме того, размеры печени максимально сократились в среднем к 8-му месяцу у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к 36-му месяцу наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител к IgE или нейтрализующих антител. В ходе исследования TKT024 размеры селезёнки нормализовались к 12-му и к 24-му месяцу у 9,7% пациентов со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.

В ходе исследования TKT024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.

Ретроспективный анализ иммуногенности по данным исследований TKT024 и TKT024EXT (см. раздел «Побочные реакции») установил, что пациенты имели либо нонсенс-мутацию, либо фреймшит/нонсенс-мутацию. После 105 недель применения идурсульфазы ни статус антител, ни генотип не повлияли на уменьшение размеров печени и селезёнки, пройденную дистанцию при 6-минутном тесте ходьбы или измерения форсированной жизненной ёмкости лёгких. Пациенты, имевшие положительный результат теста на антитела, демонстрировали меньшее снижение уровня гликозаминогликанов в моче, чем пациенты с отрицательным результатом теста на антитела. Долгосрочные эффекты появления антител на клинические исходы не установлены.

Исследование HGT-ELA-038

Лечение Элапразой обеспечило почти 60% снижение уровня гликозаминогликанов в моче и уменьшение размеров печени и селезёнки: результаты этого исследования и исследования TKT024 были сопоставимыми. Снижение этих показателей наблюдали на 18-й неделе и продолжали наблюдать на 53-й неделе. Пациенты, у которых появились высокие титры антител, демонстрировали меньшую ответную реакцию на идурсульфазу по показателю гликозаминогликанов в моче и по оценке размеров печени и селезёнки.

Анализ генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038

Пациентов классифицировали по следующим группам: нонсенс-мутация (13), полная делеция/значительное реаранжирование (8) и фреймшит-мутации/мутации сайта сплайсинга (5). Один пациент не был классифицирован/не поддавался классификации.

Полная делеция/значительное реаранжирование генотипа чаще всего ассоциировалась с появлением высоких титров антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе. Именно у этой категории пациентов, вероятнее всего, наблюдают ослабленную ответную реакцию на данный лекарственный препарат. Однако невозможно точно прогнозировать отдельную клиническую реакцию на основе ответа антител или генотипа.

Фармакокинетика

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с рецепторами маннозо-6-фосфата. После интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит посредством хорошо изученных механизмов белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот. Следовательно, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Таблица 2. ФК параметры на неделю 1 как функция возраста: исследования TKT024 и HGT-ELA-038.

	Исследования
Показатели	HGT-ELA-038	TKT024
Возраст (годы)	1,4 ‒ 7,5 (n=27)	5 ‒ 11 (n=11)	12 ‒ 18 (n=8)	> 18 (n =9)
Cmax (мкг/мл), среднее ± SD	1,3 ± 0,8	1,6 ± 0,7	1,4 ± 0,3	1,9 ± 0,5
AUC0-∞ (мин*мкг/мл), среднее ± SD	224,3 ± 76,9	238 ± 103,7	196 ± 40,5	262 ± 74,5
Клиренс (мл/мин/кг), среднее ± SD	2,4 ± 0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ±0,7
Vss (мл/кг), среднее ± SD	394 ± 423	217 ± 109	184 ± 38	169 ±32

Таблица 3. ФК-параметры на неделе 1 в зависимости от массы тела: исследование TKT024 и HGT-ELA-038.

Вес (кг)	<20 (n=17)	≥20 и <30 (n=18)	≥30 и < 40 (n=9)	≥ 40 и < 50 (n=5)	≥50 (n=6)
Cmax (мкг/мл), среднее ± SD	1,2 ± 0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ± 0,4	1,7 ± 0,7	1,7 ± 0,7
AUC0-∞ (хв*мкг/мл)	206,2 ± 33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ± 681,0	260,2 ± 113,8	251,3 ± 86,2
Клиренс (мл/хв/кг), среднее ± SD	2,5 ± 0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ± 0,6	2,4 ± 1,0	2,4 ± 1,1
Vss (мл/кг)	321 ± 105	397 ± 528	171 ± 52	160 ± 59	181 ± 34

Более высокий объем распределения в равновесном состоянии (Vss) наблюдался в группах пациентов с меньшей массой тела.

Клинические характеристики

Показания.

Женщины с гетерозиготным генотипом не участвовали в клинических исследованиях.

Противопоказания.

Тяжелая или угрожающая жизни гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, если гиперчувствительность не может быть контролируемой.

Специальные меры безопасности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Формальные исследования взаимодействия идурсульфазы с другими лекарственными средствами не проводились.

Однако, учитывая метаболизм препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с участием системы цитохрома P450.

Особенности применения.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих идурсульфазу, могут возникать инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наиболее частыми инфузионными реакциями были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), гипертермия, головная боль, гипертензия и приливы крови к лицу. Инфузионные реакции лечили или уменьшали путем замедления скорости инфузии, приостановления инфузии или применения лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, жаропонижающие средства, кортикостероиды в низких дозах (преднизолон и метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни один пациент не прекращал лечение из-за инфузионных реакций.

Инфузионную терапию следует проводить с особой осторожностью у пациентов с тяжелым основным заболеванием дыхательных путей. Эта категория пациентов требует тщательного мониторинга и проведения инфузионной терапии в соответствующих клинических условиях. Данной категории пациентов с осторожностью назначают средства контроля и лечения заболевания, ограничивая или обеспечивая тщательный мониторинг применения антигистаминных и других седативных лекарственных средств. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в обеспечении положительного давления в дыхательных путях.

Пациентам с острым лихорадочным респираторным заболеванием следует рассмотреть возможность проведения инфузионной терапии на более позднем этапе. Пациентам, которым дополнительно проводится кислородная терапия, необходимо обеспечить кислород во время инфузионной терапии на случай возникновения инфузионной реакции.

Анафилактоидные/анафилактические реакции

У некоторых пациентов, получавших идурсульфазу, наблюдались анафилактоидные/анафилактические реакции, которые могут быть опасными для жизни, даже спустя несколько лет после начала лечения. Отсроченные симптомы анафилактоидных/анафилактических реакций наблюдались в течение 24 часов после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует соблюдать текущие стандарты неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/анафилактические реакции на введение идурсульфазы, препарат следует назначать с осторожностью. Поэтому инфузию должен проводить соответствующим образом обученный персонал в условиях наличия оборудования и средств для реанимации (включая адреналин). Тяжелая или потенциально угрожающая жизни гиперчувствительность является противопоказанием к повторной инфузии лекарственного средства в случае, если гиперчувствительность не поддается контролю (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с полной делецией/значительной перестройкой генотипа

Дети с полной делецией/значительной перестройкой генотипа имеют высокую вероятность развития антител, включая нейтрализующие антитела, в ответ на идурсульфазу. Пациенты с этим генотипом, как правило, имеют более высокий риск развития побочных реакций, связанных с введением инфузий, и более слабый ответ на лечение, определяемый по уровню снижения показателя гликозаминогликанов в моче, размеров печени и объема селезенки по сравнению с пациентами с миссенс-генотипом. Обследование и лечение пациентов назначают индивидуально (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия

Проследимость

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении идурсульфазы у беременных отсутствуют или ограничены. По результатам исследований на животных не выявлено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата с точки зрения репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения идурсульфазы во время беременности.

Кормление грудью

Фертильность

В репродуктивных исследованиях не было выявлено влияния на фертильность самцов крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Элапразу применяют под наблюдением врача или медсестры, хорошо осведомлённых в лечении МПС II или других наследственных метаболических нарушений.

Препарат вводят в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно путём внутривенной инфузии в течение 3-часового периода, который можно постепенно сокращать до 1 часа, если у пациента не наблюдаются инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Каждый флакон с препаратом Элапраза предназначен только для однократного использования и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Препарат Элапраза предназначен для внутривенной инфузионной терапии и перед инфузионным применением обязательно разводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %). Рекомендуется вводить общий объём инфузии, используя линейный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Не следует вводить Элапразу одновременно с другими препаратами в одной инфузионной трубке.

Способ разведения

Определите количество флаконов, которые необходимо развести, исходя из массы тела конкретного пациента и рекомендованной дозы 0,5 мг/кг.
Не используйте препарат, если раствор во флаконах изменил цвет или содержит твёрдые частицы. Флакон с раствором не взбалтывать.
Наберите рассчитанный объём препарата Элапраза из соответствующего количества флаконов.
Разведите общий объём препарата Элапраза, подлежащий введению, в 100 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инфузии. Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленных растворов, поскольку Элапраза не содержит консервантов или бактериостатических агентов; следует соблюдать асептику. После разведения раствор осторожно перемешивают, но не взбалтывают.

Возможность проведения инфузии в домашних условиях может быть рассмотрена для пациентов, которые в течение нескольких месяцев получали лечение в медицинском учреждении и имеют достаточный уровень переносимости инфузий. Проведение инфузий в домашних условиях должно осуществляться под наблюдением врача.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт применения препарата пациентам в возрасте старше 65 лет отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек или печени отсутствует (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Препарат применяют детям и подросткам в той же дозе, что и взрослым — 0,5 мг/кг массы тела еженедельно.

Передозировка.

Информация о передозировке Элапразой ограничена. У некоторых пациентов может наблюдаться анафилактоидная реакция вследствие передозировки (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Побочные реакции, выявленные у 32 пациентов, получавших идурсульфазу в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю в ходе 52-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы II/III (исследование TKT024), в подавляющем большинстве случаев были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с инфузией: 202 случая зарегистрировано у 22 из 32 пациентов после проведения в общей сложности 1580 инфузий. В группе плацебо зарегистрировано 128 реакций на инфузию у 21 из 32 пациентов после проведения в общей сложности 1612 инфузий. Поскольку во время одной инфузии могло наблюдаться несколько реакций, приведённые выше цифры, вероятно, преувеличивают истинную частоту инфузионных реакций. Характер и степень тяжести соответствующих реакций в группе плацебо и в группе активного препарата были сопоставимы. Наиболее частые инфузионные реакции включали кожные реакции (сыпь, зуд, крапивницу, эритему), гипертермию, приливы крови к лицу, свистящее дыхание, одышку, головную боль, рвоту, боль в животе, тошноту и боль в груди. Частота инфузионных реакций уменьшалась со временем по мере продолжения лечения.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, представлены по органам и системам в соответствии со следующими критериями частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10) или нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100). Частота нежелательного явления на одного пациента определяется в зависимости от числа пациентов, получавших лечение. В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Также включены нежелательные реакции, отмеченные после регистрации препарата, с категорией частоты — неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 1. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и поствакцинального наблюдения у пациентов, принимавших Элапразу.

Системно-органный класс	Побочные реакции
Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Неизвестно
Со стороны иммунной системы				Анафилактоидная / анафилактическая реакция
Со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, тремор
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Приливы крови к лицу	Цианоз, аритмия, тахикардия, гипотензия, гипертензия
Со стороны дыхательной системы	Свистящее дыхание, одышка	Гипоксия, бронхоспазм, кашель	Учащенное дыхание
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе, тошнота, диарея, рвота	Отек языка, расстройства желудка
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Крапивница, сыпь, зуд, эритема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Артралгия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Гипертермия, боль в груди	Отек в месте введения инфузии, отек лица, периферический отек
Травма, отравление и осложнения при проведении процедур	Инфузионные реакции

Описание некоторых побочных реакций

Серьезные нежелательные реакции в ходе исследований отмечались в целом у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 пациентов развилась гипоксия, требовавшая кислородной терапии у 3 пациентов с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (у 2 пациентов ранее была проведена трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, наблюдалась у 1 пациента на фоне обострения фебрильного респираторного заболевания и сопровождалась гипоксией во время инфузии. У четвертого пациента с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно исчезла после прекращения введения препарата. В дальнейшем при использовании более медленной скорости введения и проведения премедикации (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не возникали. У пятого пациента с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.

Пациенты с полной делецией/значительной перестройкой генотипа имеют повышенный риск возникновения побочных реакций, связанных с инфузионным введением (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

В ходе 4 клинических исследований (TKT008, TKT018, TKT024 и TKT024EXT) у 53 из 107 пациентов (50%) на определенном этапе были выявлены антитела к IgG идурсульфазы. Общий показатель появления нейтрализующих антител составил 24% (26 из 107 пациентов).

В ретроспективном анализе иммуногенности по данным исследований TKT024/024EXT у 51% (32 из 63) пациентов, получавших идурсульфазу в дозе 0,5 мг/кг в неделю, был выявлен хотя бы один образец крови с положительным результатом на антитела к идурсульфазе, и у 37% (23 из 63) пациентов был положительный результат на антитела в течение как минимум 3 последовательных визитов: у 21% (13 из 63) был положительный результат на нейтрализующие антитела хотя бы один раз, а у 13% (8 из 63) — положительный результат на нейтрализующие антитела в течение как минимум 3 визитов.

В ходе клинического исследования HGT-ELA-038 оценивалась иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет. В течение 53-недельного исследования у 67,9% пациентов (19 из 28) был выявлен хотя бы один образец крови с положительным результатом теста на антитела к идурсульфазе, и у 57,1% пациентов (16 из 28) был положительный результат на антитела в течение как минимум трех последовательных визитов. У 54% пациентов был положительный результат на нейтрализующие антитела как минимум один раз, и у половины пациентов был выявлен положительный результат на нейтрализующие антитела в течение как минимум трех последовательных визитов.

У всех пациентов с полной делецией/значительной перестройкой генотипа появились антитела, и большинство из этих пациентов (7 из 8) также имели положительный результат на нейтрализующие антитела как минимум три раза подряд. У всех пациентов с генотипами фреймшифт-мутации/мутации сайта сплайсинга появились антитела, а 4 из 6 пациентов также имели положительный результат на нейтрализующие антитела как минимум в течение 3 последовательных визитов. Пациенты с отрицательными результатами теста на антитела принадлежали исключительно к группе с генотипом миссенс-мутации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Опыт применения препарата детям

Побочные реакции, выявленные в педиатрической популяции и у взрослых, были в целом аналогичными.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности. 3 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

3 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий в 5 мл флаконе (стекло типа I) с пробкой (бутадиенкаучук, покрытой фторкаучуком), целым уплотнителем и синей крышкой с отрывной этикеткой.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Такеда Фармасьютикалз Интернешнл АГ Ирландия Бренч.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Блок 2 Мизиен Плаза, 50-58 Беггот Стрит Лоуэр, Дублин 2, D02 HW68, Ирландия