Elapraza

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ELAPRAZA (ELAPRASE)

Skład:

substancja czynna: idursulfase;

1 ml zawiera 2 mg idursulfazy;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, sodu fosforan heptahydras, sodu fosforan monohydras, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Enzymy. Idursulfaza. Kod ATC A16AB09.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Zespół Huntera to choroba sprzężona z chromosomem X, wywołana niedostatecznym poziomem lizosomalnej hydrolazy – idurononian-2-sulfatazy w organizmie. Funkcją idurononian-2-sulfatazy jest katabolizm glikozaminoglikanów (GAG) – dermatanu siarczanowego i heparyny siarczanowej – poprzez rozkładanie wiązań siarczanowych w oligosacharydach. Wskutek braku lub występowania wadliwej idurononian-2-sulfatazy u pacjentów ze zespołem Huntera glikozaminoglikany gromadzą się progresywnie w komórkach, prowadząc do przepełnienia komórek, powiększenia narządów, uszkodzenia tkanek oraz zaburzeń funkcji narządów.

Idursulfaza to oczyszczona forma lizosomalnej hydrolazy idurononian-2-sulfatazy, uzyskana przy użyciu linii komórek ludzkich, zapewniająca profil glikozylacji podobny do naturalnego enzymu. Idursulfaza wydzielana jest jako glikoproteina złożona z 525 aminokwasów i zawiera 8 miejsc wiązania N-glikozylowanych łańcuchów oligosacharydowych, obejmujących łańcuchy oligosacharydów typu hybrydowego oraz oligosacharydy o wysokiej zawartości mannozy. Masa cząsteczkowa idursulfazy wynosi około 76 kDa.

Idursulfaza podawana dożylnie pacjentom ze zespołem Huntera zapewnia dostarczenie egzogennego enzymu do lizosomów komórkowych. Reszty mannozy-6-fosforanu (M6P) na łańcuchach oligosacharydowych umożliwiają specyficznemu wiązaniu się enzymu z receptorami M6P na powierzchni komórek, co prowadzi do wychwytu komórkowego enzymu, jego docelowemu transportowi do wewnątrzkomórkowych lizosomów oraz dalszemu katabolizmowi zgromadzonych GAG.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo i skuteczność Elaprazy zostały wykazane w trzech badaniach klinicznych: dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (TKT008 i TKT024) z udziałem dorosłych i dzieci w wieku od 5 lat oraz jednym otwartym badaniu oceny bezpieczeństwa (HGT-ELA-038) z udziałem dzieci w wieku od 16 miesięcy do 7,5 roku życia.

Łącznie 108 pacjentów płci męskiej ze zdiagnozowanym zespołem Huntera i różnorodnym spektrum objawów zostało włączonych do dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych; 106 z nich kontynuowało leczenie w trakcie dwóch otwartych, przedłużonych badań.

Badanie TKT024

W 52-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu 96 pacjentów w wieku od 5 do 31 lat otrzymywało lek Elapraza w dawce 0,5 mg/kg raz w tygodniu (n = 32) lub w dawce 0,5 mg/kg raz na 2 tygodnie (n = 32), albo placebo (n = 32). Do badania zakwalifikowano pacjentów z potwierdzonym deficytem aktywności enzymu idurononian-2-sulfatazy, wartością przewidywanej pojemności życiowej (FVC) <80% oraz różnorodnym spektrum nasilenia objawów choroby.

Pierwotnym kryterium oceny skuteczności był dwuskładnikowy złożony wskaźnik oparty na sumie rang zmian od wartości wyjściowej do końcowej odległości przejścionej w ciągu 6 minut (6-minutowy test chodu, czyli 6-MWT) jako miary wytrzymałości oraz procentu przewidywanej FVC jako miary funkcji płuc. Różnica w tym kryterium była istotna statystycznie u pacjentów leczonych co tydzień w porównaniu z grupą placebo (p = 0,0049).

Dodatkowa analiza skuteczności klinicznej obejmowała poszczególne składowe pierwotnego kryterium złożonego, bezwzględne zmiany FVC, zmiany stężenia GAG w moczu i rozmiarów wątroby oraz śledziony, objętość wymuszonego wydechu w pierwszej sekundzie (FEV1) oraz dynamikę masy lewej komory (LVM). Dane przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wyniki badania klinicznego stosowania Elaprazy w dawce 0,5 mg/kg masy ciała raz w tygodniu (TKT024).

Ogólnie u 11 z 31 pacjentów (36%) w grupie leczonej co tydzień w porównaniu z 5 z 31 pacjentów (16%) w grupie placebo zaobserwowano wzrost wartości FEV1 o co najmniej 0,2 l w trakcie lub przed zakończeniem badania, co wskazuje na dawkowo zależne zmniejszenie obturacji dróg oddechowych. U pacjentów z grupy leczonej co tydzień stwierdzono istotne, średnio o 15%, poprawienie się wartości FEV1 w momencie zakończenia badania.

Stężenie GAG w moczu spadło poniżej LLOQ (określone jako 126,6 μg GAG/mg kreatyniny) u 50% pacjentów otrzymujących leczenie co tydzień.

U 80% (20 z 25) pacjentów z hepatomegalią w momencie oceny stanu wyjściowego, którzy otrzymywali leczenie co tydzień, zaobserwowano do końca badania zmniejszenie rozmiarów wątroby do wartości normalnych.

U 3 z 9 pacjentów z grupy leczonej co tydzień z powodu splenomegalii w momencie oceny stanu wyjściowego, rozmiary śledziony powróciły do normy do końca badania.

U około połowy pacjentów z grupy leczonej co tydzień (15 z 32; 47%) zaobserwowano hipertrofię lewej komory na początku badania, wyznaczoną jako wskaźnik MMLK > 103 g/m². U 6 (40%) z tych pacjentów MMLK znormalizował się do końca badania.

Wszyscy pacjenci otrzymywali idursulfazę co tydzień przez okres do 3,2 roku w ramach dodatkowego rozszerzonego badania (TKT024EXT).

U pacjentów otrzymujących idursulfazę co tydzień w ramach badania TKT024 średnie maksymalne polepszenie dystansu pokonanego w 6-minutowym teście chodu zaobserwowano w 20. miesiącu, a odsetek przewidywanej FVC osiągnął maksimum średnio w 16. miesiącu.

U wszystkich pacjentów zaobserwowano statystycznie istotny średni wzrost dystansu pokonanego w 6-minutowym teście chodu w większości punktów czasowych oceny od początku leczenia (dla pacjentów otrzymujących idursulfazę początkiem był początek badania TKT024, a dla pacjentów otrzymujących placebo – tydzień 53), przy czym istotny średni i procentowy współczynnik wzrostu dystansu chodu wahał się odpowiednio od 13,7 m do 41,5 m (maksimum w 20. miesiącu) i od 6,4 do 13,3% (maksimum w 24. miesiącu). W większości punktów czasowych u pacjentów, którzy początkowo otrzymywali leczenie co tydzień w ramach badania TKT024, dystans chodu polepszył się w większym stopniu niż u dwóch innych grup leczenia.

Średni odsetek przewidywanej FVC istotnie wzrósł w 16. miesiącu u wszystkich pacjentów, choć do 36. miesiąca był podobny do wartości w momencie oceny stanu wyjściowego. U pacjentów z najcięższymi chorobami płucnymi na początku badania (według pomiarów odsetka przewidywanej FVC) zaobserwowano minimalną poprawę.

Statystycznie istotne wzrosty absolutnej objętości FVC od początku terapii obserwowano podczas większości wizyt we wszystkich połączonych grupach leczenia oraz w każdej poprzedzającej grupie leczenia w ramach badania TKT024. Zmiany średnich wartości FVC wahały się od 0,07 l do 0,31 l, a procentowych – od 6,3 do 25,5% (maksimum w 30. miesiącu). Zmiany średnich i procentowych wartości FVC w każdym momencie czasu od początku leczenia były największe w grupie leczonej co tydzień w ramach badania TKT024.

Podczas ostatniej wizyty w ramach badania TKT024 u 21 z 31 pacjentów z grupy leczonej co tydzień, u 24 z 32 pacjentów z grupy leczonej raz na 2 tygodnie oraz u 18 z 31 pacjentów z grupy placebo zaobserwowano ostateczną normalizację stężenia GAG w moczu poniżej LLOQ. Zmiany stężenia GAG w moczu były najwcześniejszymi oznakami poprawy klinicznej pod wpływem leczenia idursulfazą, a największe zmniejszenie stężenia GAG w moczu obserwowano w pierwszych 4 miesiącach terapii we wszystkich grupach leczenia; zmiany od 4 do 36 miesiąca były nieznaczne. Im wyższe stężenie GAG w moczu w momencie oceny stanu wyjściowego, tym większy spadek stężenia GAG w moczu podczas leczenia idursulfazą.

Zmniejszenie rozmiarów wątroby i śledziony, zaobserwowane na końcu badania TKT024 (tydzień 53), utrzymywało się podczas badania dodatkowego (TKT024EXT) u wszystkich pacjentów niezależnie od wcześniejszego przydziału do grup leczenia. Rozmiary wątroby znormalizowały się do 24. miesiąca u 73% (52 z 71) pacjentów z hepatomegalią w momencie oceny stanu wyjściowego. Ponadto rozmiary wątroby zmniejszyły się maksymalnie średnio do 8. miesiąca u wszystkich pacjentów wcześniej leczonych, przy czym do 36. miesiąca zaobserwowano nieznaczny wzrost rozmiarów wątroby. Zmniejszenie rozmiaru wątroby nie zależało od wieku, ciężkości choroby, obecności przeciwciał IgE ani przeciwciał neutralizujących. W trakcie badania TKT024 rozmiary śledziony znormalizowały się do 12. miesiąca oraz do 24. miesiąca u 9,7% pacjentów z powodu splenomegalii otrzymujących leczenie co tydzień.

W trakcie badania TKT024 średni wskaźnik MMLK pozostał stabilny przez 36 miesięcy leczenia idursulfazą we wszystkich grupach leczenia.

Retrospektywna analiza immunogenności na podstawie danych z badań TKT024 i TKT024EXT (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”) wykazała, że pacjenci mieli mutację nonsens lub mutację typu frameshift/nonsens. Po 105 tygodniach stosowania idursulfazy ani status przeciwciał, ani genotyp nie wpływały na zmniejszenie rozmiarów wątroby i śledziony ani na dystans pokonany w 6-minutowym teście chodu ani na pomiary przewidywanej pojemności życiowej płuc. Pacjenci, którzy mieli pozytywny wynik testu na przeciwciała, wykazali mniejsze zmniejszenie poziomu glikozaminoglikanów w moczu niż pacjenci z negatywnym wynikiem testu na przeciwciała. Długoterminowe skutki występowania przeciwciał na skutki kliniczne nie zostały ustalone.

Badanie HGT-ELA-038

Otwarte badanie wieloośrodkowe przeprowadzono w jednej grupie z zastosowaniem infuzji idursulfazy u chłopców z zespołem Huntera w wieku od 16 miesięcy do 7,5 roku.

Leczenie Elaprazą zapewniło prawie 60% zmniejszenie poziomu glikozaminoglikanów w moczu oraz zmniejszenie rozmiarów wątroby i śledziony: wyniki tego badania i badania TKT024 były porównywalne. Zmniejszenie tych wskaźników obserwowano w 18. tygodniu i kontynuowano obserwację w 53. tygodniu. Pacjenci, u których pojawiły się wysokie miana przeciwciał, wykazali mniejszą odpowiedź na idursulfazę w ocenie wskaźnika glikozaminoglikanów w moczu oraz w ocenie rozmiarów wątroby i śledziony.

Analiza genotypów pacjentów w badaniu HGT-ELA-038

Pacjentów sklasyfikowano do następujących grup: mutacja typu missense (13), pełna delecja/znaczna rearanżacja (8) oraz mutacje typu frameshift/mutacje miejsca splicingu (5). Jeden pacjent nie został sklasyfikowany/nie poddano klasyfikacji.

Pełna delecja/znaczna rearanżacja genotypu najczęściej wiązała się z pojawieniem się wysokich mian przeciwciał i przeciwciał neutralizujących do idursulfazy. W tej właśnie kategorii pacjentów najprawdopodobniej obserwuje się osłabioną odpowiedź na ten lek. Niemniej jednak niemożliwe jest dokładne przewidywanie indywidualnej odpowiedzi klinicznej na podstawie odpowiedzi przeciwciał lub genotypu.

Nie ma danych klinicznych, które wykazywałyby korzyści pod względem objawów neurologicznych choroby.

Farmakokinetyka

Mechanizm wchłaniania idursulfazy jest pośredniczony przez selektywne wiązanie się z receptorami mannozy-6-fosforanu. Po internalizacji przez komórki lokalizuje się w lizosomach komórkowych, co ogranicza rozprzestrzenianie białka. Degradacja idursulfazy zachodzi poprzez dobrze poznane mechanizmy hydrolizy białek prowadzące do powstawania małych reszt peptydowych i aminokwasów. Dlatego zaburzenia funkcji nerek lub wątroby nie wpływają na parametry farmakokinetyczne idursulfazy.

Parametry farmakokinetyczne określone w 1. tygodniu badań TKT024 (grupa stosująca lek w dawce 0,5 mg/kg raz w tygodniu) oraz HGT-ELA-038 po pierwszym dożylnej podaniu leku Elapraza przedstawiono w tabelach 2 i 3 jako funkcja wieku i masy ciała.

Tabela 2. Parametry FK w 1. tygodniu jako funkcja wieku: badania TKT024 i HGT-ELA-038.

Pacjenci uczestniczący w badaniach TKT024 i HGT-ELA-038 zostali również podzieleni na pięć kategorii masy ciała (patrz tabela).

Tabela 3. Parametry farmakokinetyczne w tygodniu 1 jako funkcja masy ciała: badania TKT024 i HGT-ELA-038.

Wyższy objętość rozprzestrzenienia w stanie równowagi (Vss) obserwowano w grupach pacjentów o niższej masie ciała.

Ogólnie rzecz biorąc, ocena wieku lub masy ciała nie wykazała wyraźnej tendencji dotyczącej wpływu systemowego ani szybkości klirensu Elaprazy.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania.

Preparat Elapraza jest wskazany do długoterminowego leczenia pacjentów z zespołem Huntera (mukopolisacharydozą typu II (MPS II)).

Kobiety o genotypie heterozygotycznym nie brały udziału w badaniach klinicznych.

Przeciwwskazania.

Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy, jeśli nadwrażliwość nie może być kontrolowana.

Środki ostrożności.

Nieużywany lek lub jego resztki należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Formalnych badań interakcji idursulfazy z innymi lekami nie przeprowadzano.

Jednak ze względu na metabolizm leku w lizosomach komórkowych, idursulfaza nie powinna wchodzić w interakcje z lekami, które są metabolizowane w organizmie za pomocą układu cytochromu P450.

Szczególne środki ostrożności.

Reakcje infuzyjne

U pacjentów otrzymujących idursulfazę mogą występować reakcje infuzyjne (patrz sekcja „Efekty uboczne”). W trakcie badań klinicznych najczęściej występujące reakcje infuzyjne obejmowały reakcje skórne (osutka, świąd, pokrzywka), hipertermię, ból głowy, nadciśnienie oraz zaczerwienienie twarzy. Reakcje infuzyjne leczono lub łagodzono poprzez spowolnienie tempa infuzji, przerwanie infuzji lub stosowanie leków takich jak leki przeciwhistaminowe, leki przeciwgorączkowe, kortykosteroidy w niskich dawkach (prednizolon i metyloprednizolon) lub inhalacje beta-agonistów. W trakcie badań klinicznych żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu reakcji infuzyjnych.

Terapię infuzyjną należy przeprowadzać z dużą ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi układu oddechowego. Pacjenci tej grupy wymagają dokładnego monitorowania i przeprowadzania terapii infuzyjnej w odpowiednich warunkach klinicznych. Pacjentom tym należy ostrożnie przepisywać leki kontrolujące i leczące chorobę, ograniczając lub zapewniając dokładne monitorowanie stosowania leków przeciwhistaminowych i innych leków uspokajających. W niektórych przypadkach może istnieć potrzeba zapewnienia dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych.

U pacjentów z ostrym gorączkowym schorzeniem oddechowym należy rozważyć możliwość przeprowadzenia terapii infuzyjnej w późniejszym terminie. Pacjentom, u których dodatkowo stosuje się terapię tlenową, należy zapewnić tlen podczas terapii infuzyjnej na wypadek wystąpienia reakcji infuzyjnej.

Reakcje anafilakto-idne/anafilaktyczne

U niektórych pacjentów otrzymujących idursulfazę obserwowano reakcje anafilakto-idne/anafilaktyczne, które mogą zagrożić życie, nawet po kilku latach od rozpoczęcia leczenia. Opóźnione objawy reakcji anafilakto-idnych/anafilaktycznych obserwowano w ciągu 24 godzin od początkowej reakcji. W przypadku wystąpienia reakcji anafilakto-idnej/anafilaktycznej należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz obserwację. Należy przestrzegać obowiązujących standardów terapii nagłych stanów. Pacjenci z ciężkimi lub opornymi reakcjami anafilakto-idnymi/anafilaktycznymi mogą wymagać długotrwałego obserwowania klinicznego. Pacjentom, u których w przeszłości wystąpiły reakcje anafilakto-idne/anafilaktyczne po podaniu idursulfazy, należy ponownie przepisać lek z ostrożnością. Dlatego infuzję powinien przeprowadzać odpowiednio wyszkolony personel w warunkach zapewnienia sprzętu i środków do resuscytacji (w tym adrenaliny). Ciężka lub potencjalnie zagrażająca życiu nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie do ponownego podania leku w przypadku, gdy nadwrażliwość nie może być kontrolowana (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z pełną delecją/znaczącą rearanżacją genotypu

Dzieci z pełną delecją/znaczącą rearanżacją genotypu mają wysokie ryzyko rozwoju przeciwciał, w tym przeciwciał neutralizujących, w odpowiedzi na idursulfazę. Pacjenci z tym genotypem mają zazwyczaj wyższe ryzyko wystąpienia efektów ubocznych związanych z podaniem infuzji oraz słabszą odpowiedź na leczenie, co ocenia się na podstawie poziomu obniżenia glikozaminoglikanów w moczu, rozmiarów wątroby i objętości śledziony w porównaniu z pacjentami z genotypem missense. Badania i leczenie pacjentów należy dobierać indywidualnie (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zawartość sodu

Lek zawiera 0,482 mmol sodu (lub 11,1 mg) w każdym fiolce, co odpowiada 0,6% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłego człowieka, wynoszącego 2 g.

Śledzenie produktów biologicznych

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie odnotowywać nazwę i numer serii podanego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brakuje danych lub są one ograniczone co do stosowania idursulfazy u kobiet w ciąży. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego niepożądanego wpływu leku pod kątem toksyczności reprodukcyjnej. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania idursulfazy w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy idursulfaza wydzielana jest z mlekiem matki. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach potwierdziły wydalanie idursulfazy z mlekiem matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o odstąpieniu od leczenia idursulfazą należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Plodność

W badaniach rozrodczych nie stwierdzono wpływu na płodność samców szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Idursulfaza nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Lek Elapraza należy stosować pod nadzorem lekarza lub pielęgniarki dobrze obeznanego z leczeniem MPS II lub innych wrodzonych zaburzeń metabolicznych.

Lek podaje się w dawce 0,5 mg/kg masy ciała raz w tygodniu w formie dożylnej infuzji trwającej 3 godziny, którą można stopniowo skrócić do 1 godziny, jeśli u pacjenta nie występują reakcje infuzyjne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Każda fiolka z lekiem Elapraza przeznaczona jest tylko do jednorazowego użytku i zawiera 6 mg idursulfazy w 3 ml roztworu. Lek Elapraza przeznaczony jest do dożylnej terapii infuzyjnej i przed podaniem należy go rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Zaleca się podawanie całkowitego objętości infuzji z zastosowaniem liniowego filtra o średnicy porów 0,2 μm. Nie należy podawać Elaprazy jednocześnie z innymi lekami w tej samej linii infuzyjnej.

Sposób rozcieńczania

• Określ liczbę fiolki koniecznych do rozcieńczenia zgodnie z masą ciała danego pacjenta, uwzględniając zalecaną dawkę 0,5 mg/kg.
• Nie należy stosować leku, jeśli roztwór w fiolce zmienił barwę lub pojawiły się w nim cząstki stałe. Nie należy wstrząsać fiolki z roztworem.
• Odmierz obliczony objętość leku Elapraza z odpowiedniej liczby fiolki.
• Rozcieńcz całkowity objętość leku Elapraza, który ma być podany, w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) przeznaczonego do infuzji. Należy zachować ostrożność w celu zapewnienia sterylności przygotowanych roztworów, ponieważ Elapraza nie zawiera środków konserwujących ani czynników bakteriostatycznych; należy przestrzegać zasad aseptyki. Po rozcieńczeniu roztwór należy delikatnie wymieszać, nie wstrząsając.

Nieużywany lek lub jego resztki należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Możliwość przeprowadzania infuzji w domu może być rozważana u pacjentów, którzy przez kilka miesięcy otrzymywali leczenie w placówce medycznej i wykazali wystarczające tolerancji na infuzje. Infuzje w domu należy przeprowadzać pod nadzorem lekarza.

Grupy pacjentów specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów powyżej 65. roku życia.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Lek stosuje się u dzieci i młodzieży w tej samej dawce co u dorosłych, tj. 0,5 mg/kg masy ciała raz w tygodniu.

Przedawkowanie

Informacje dotyczące przedawkowania Elaprazy są ograniczone. U niektórych pacjentów może wystąpić reakcja anafilaktyczna spowodowana przedawkowaniem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efekty uboczne.

Efekty uboczne zaobserwowane u 32 pacjentów otrzymujących idursulfazę w dawce 0,5 mg/kg raz w tygodniu w trakcie 52-tygodniowego, placebo-kontrolowanego badania klinicznego fazy II/III (badanie TKT024), w zdecydowanej większości miały charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęstsze wystąpienia to reakcje związane z wlewem, zarejestrowano 202 przypadki u 22 z 32 pacjentów po podaniu łącznie 1580 wlewu. W grupie otrzymującej placebo odnotowano 128 reakcji infuzyjnych u 21 z 32 pacjentów po podaniu łącznie 1612 wlewu. Ponieważ podczas jednego wlewu mogły wystąpić kilka reakcji infuzyjnych, podane powyżej liczby najprawdopodobniej przekraczają rzeczywistą częstość występowania reakcji infuzyjnych. Reakcje w grupie leczonej placebem i w grupie leczonej lekiem aktywnym pod względem rodzaju i nasilenia były podobne. Najczęstsze reakcje infuzyjne obejmowały objawy skórne (osutka, świąd, pokrzywka, zaczerwienienie), hipertermię, rumień twarzy, świsty w płucach, duszność, ból głowy, wymioty, ból brzucha, nudności oraz ból w klatce piersiowej. Częstość występowania reakcji infuzyjnych zmniejszała się w miarę postępu leczenia.

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały uporządkowane według układów narządów zgodnie z następującymi kryteriami częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – <1/10) lub rzadko (≥ 1/1000 – <1/100). Częstość wystąpienia działania niepożądanego na pacjenta określa się na podstawie liczby pacjentów, którzy otrzymali leczenie. W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały uporządkowane według malejącego nasilenia. Do zestawienia włączono również reakcje niepożądane zaobserwowane po rejestracji leku, z kategorią częstości – nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Reakcje niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz w badaniach pogabinetowych u pacjentów przyjmujących Elaprazę.

Opis niektórych działań niepożądanych

Ciężkie niepożądane reakcje podczas badań obserwowano ogólnie u 5 pacjentów otrzymujących lek w dawce 0,5 mg/kg raz w tygodniu lub co tydzień. Hipoksja, wymagająca podania tlenu, rozwinęła się u 4 chorych podczas jednej lub kilku infuzji; 3 z tych pacjentów miały ciężkie choroby obturacyjne dróg oddechowych (u 2 wcześniejsze przetrwaczowanie). Najcięższa reakcja infuzyjna, przejawiająca się krótkotrwałymi drgawkami, wystąpiła u 1 pacjenta podczas zaostrzenia gorączkowego schorzenia układu oddechowego i towarzyszyła hipoksji podczas infuzji. U czwartego pacjenta z łagodniejszym przebiegiem choroby podstawowej niekorzystna reakcja ustąpiła spontanicznie po przerwaniu podawania leku. W dalszej kolejności przy stosowaniu wolniejszej prędkości wlewu oraz prowadzeniu premedykacji (podawanie niskich dawek kortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych, inhalacja agonistów beta) nie obserwowano ponownego wystąpienia tych zjawisk. U piątego pacjenta z wcześniejszą kardiopatią zarejestrowano podczas badania ekstrasystolie komorowe oraz zakrzepowe zatorowanie tętnicy płucnej.

Dane z badań po wprowadzeniu na rynek zawierają informacje o reakcjach anafilaktycznych/anafilaktycznopodobnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Pacjenci z pełnymi delecjami/znacznymi rearanżacjami genotypu mają wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z podaniem infuzyjnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Imunogenność

Podczas 4 badań klinicznych (TKT008, TKT018, TKT024 oraz TKT024EXT) u 53 z 107 pacjentów (50%) na pewnym etapie wykryto przeciwciała IgG przeciwko idursulfazie. Ogólny wskaźnik wystąpienia przeciwciał neutralizujących wyniósł 24% (26 z 107 pacjentów).

W retrospektywnej analizie immunogenności na podstawie danych z badań TKT024/024EXT u 51% (32 z 63) pacjentów otrzymujących idursulfazę w dawce 0,5 mg/kg raz w tygodniu wykryto przynajmniej jeden próbkę krwi dającą pozytywny wynik testu na przeciwciała przeciwko idursulfazie, a u 37% (23 z 63) pacjentów pozytywny wynik testu na przeciwciała stwierdzono przynajmniej podczas 3 kolejnych wizyt: u 21% (13 z 63) stwierdzono pozytywny wynik testu na przeciwciała neutralizujące przynajmniej raz, a u 13% (8 z 63) pozytywny wynik testu na przeciwciała neutralizujące przynajmniej podczas 3 wizyt.

Podczas badania klinicznego HGT-ELA-038 oceniano immunogenność u dzieci w wieku od 16 miesięcy do 7,5 roku. Podczas 53-tygodniowego badania u 67,9% pacjentów (19 z 28) stwierdzono przynajmniej jedną próbkę krwi z pozytywnym wynikiem testu na przeciwciała przeciwko idursulfazie, a u 57,1% pacjentów (16 z 28) pozytywny wynik testu na przeciwciała stwierdzono przynajmniej podczas trzech kolejnych wizyt. U 54% pacjentów stwierdzono pozytywny wynik testu na przeciwciała neutralizujące przynajmniej raz, a u połowy pacjentów wykryto pozytywną reakcję na przeciwciała neutralizujące przynajmniej podczas trzech kolejnych wizyt.

U wszystkich pacjentów z pełnymi delecjami/znacznymi rearanżacjami genotypu pojawiły się przeciwciała, a większość z tych pacjentów (7 z 8) miała również pozytywny wynik testu na przeciwciała neutralizujące przynajmniej trzykrotnie z rzędu. U wszystkich pacjentów z genotypami mutacji typu framshyft/mutacji miejsca splicingowego pojawiły się przeciwciała, a 4 z 6 pacjentów miało również pozytywny wynik testu na przeciwciała neutralizujące przynajmniej podczas 3 kolejnych wizyt. Pacjenci z negatywnym wynikiem testu na przeciwciała należeli wyłącznie do grupy z genotypem mutacji typu missense (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakodynamika”).

Doświadczenie z zastosowania leku u dzieci

Działania niepożądane zaobserwowane u populacji pediatrycznej i dorosłych były ogólnie podobne.

Przekazywanie podejrzeń o działania niepożądane

Przekazywanie informacji o podejrzewanych działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, jak również pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Niezgodność.

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności.

Stabilność chemiczna i fizyczna w czasie użytkowania została potwierdzona przez 8 godzin w temperaturze 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2–8 °C.

Nie zamrażać.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony preparat powinien być natychmiast zastosowany. Jeżeli lek nie został zastosowany natychmiast, okres i warunki przechowywania gotowego do stosowania leku są odpowiedzialnością pacjenta i nie mogą przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

3 ml stężonego roztworu do sporządzenia roztworu do infuzji w fiolce 5 ml (szkło typu I) z korkiem (butylkauczuk, powlekany fluorokauczukiem), uszczelnieniem całkowitym i niebieskim kapturkiem z odrywaną etykietą.

Po 1 fiolce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent. Shire Pharmaceuticals Ireland Limited.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Blok 2/3 Mizien Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 Y754, Irlandia

INSTRUKCJA

do stosowania medycznego produktu leczniczego

ELAPRAZA

(ELAPRASE)

Skład:

substancja czynna: idursulfase;

1 ml zawiera idursulfazy 2 mg;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, sodu fosforan heptahydras, sodu dihydrogenophosphas monohydras, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężenie do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Enzymy. Idursulfaza. Kod ATC A16AB09.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Zespół Huntera to choroba sprzężona z chromosomem X, wywołana niedostatecznym poziomem lizosomalnego enzymu idurononian-2-sulfatazy w organizmie. Funkcją idurononian-2-sulfatazy jest katabolizm glikozaminoglikanów (GAG) – dermatanu siarczanu i heparyny siarczanu – poprzez rozkładanie wiązań siarczanowych w oligosacharydach. Wskutek braku enzymu idurononian-2-sulfatazy lub obecności uszkodzonego enzymu idurononian-2-sulfatazy u pacjentów ze zespołem Huntera glikozaminoglikany gromadzą się progresywnie w komórkach, prowadząc do przeładowania komórkowego, powiększenia narządów, uszkodzenia tkanek i zaburzeń funkcji narządów.

Idursulfaza to oczyszczona forma lizosomalnego enzymu idurononian-2-sulfatazy, uzyskana w linii komórek ludzkich, zapewniająca profil glikozylacji analogiczny do profilu enzymu naturalnego. Idursulfaza wydzielana jest jako glikoproteina złożona z 525 aminokwasów i zawiera 8 miejsc wiązania N-związanych glikanów, które obejmują łańcuchy złożonych hybrydowych oligosacharydów oraz oligosacharydy o wysokiej zawartości mannozy. Masa cząsteczkowa idursulfazy wynosi około 76 kDa.

Idursulfaza podawana dożylnie pacjentom ze zespołem Huntera zapewnia dostarczenie egzogennego enzymu do lizosomów komórkowych. Reszty mannozy-6-fosforanu (M6P) na łańcuchach oligosacharydowych umożliwiają enzymowi specyficzne wiązanie się z receptorami M6P na powierzchni komórek, co prowadzi do wewnątrzkomórkowego wchłonięcia enzymu, jego kierowania do wewnątrzkomórkowych lizosomów oraz dalszego katabolizmu nagromadzonych GAG.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo i skuteczność Elaprazy zostały wykazane w trzech badaniach klinicznych: dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (TKT008 i TKT024) z udziałem dorosłych i dzieci w wieku od 5 lat oraz jednym otwartym badaniu oceny bezpieczeństwa (HGT-ELA-038) z udziałem dzieci w wieku od 16 miesięcy do 7,5 roku życia.

Ogółem 108 pacjentów płci męskiej ze zespołem Huntera i różnorodnym spektrum objawów zostało włączonych do dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych; 106 z nich kontynuowało terapię w trakcie dwóch otwartych badań rozszerzonych.

Badanie TKT024

W 52-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu, 96 pacjentów w wieku od 5 do 31 lat otrzymywało lek Elapraza w dawce 0,5 mg/kg raz w tygodniu (n = 32) lub w dawce 0,5 mg/kg raz na 2 tygodnie (n = 32), albo placebo (n = 32). Do badania zakwalifikowano pacjentów z potwierdzonym dokumentalnie deficytem aktywności enzymu idurononian-2-sulfatazy, wartością przewidywanej pojemności życiowej (FVC) <80% i szerokim zakresem nasilenia objawów choroby.

Pierwotnym kryterium oceny skuteczności był dwuskładnikowy złożony wskaźnik oparty na sumie rang zmian od wartości wyjściowej do końcowej odległości przebytej w ciągu 6 minut (test 6-minutowej chodby, czyli 6-MWT) jako miary wytrzymałości oraz procentowej wartości przewidywanej FVC jako miary funkcji płuc. Różnica w tym kryterium była istotna statystycznie u pacjentów leczonych co tydzień w porównaniu z grupą placebo (p = 0,0049).

Dodatkowa analiza skuteczności klinicznej obejmowała poszczególne składowe pierwotnego złożonego kryterium, bezwzględne zmiany FVC, zmiany stężenia GAG w moczu i rozmiarów wątroby oraz śledziony, objętość wydechu wymuszonego w pierwszej sekundzie (FEV1) oraz dynamikę masy lewej komory serca (MLK). Dane przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wyniki badania klinicznego stosowania Elaprazy w dawce 0,5 mg/kg masy ciała raz w tygodniu (TKT024).

Ogólnie u 11 z 31 pacjentów (36%) w grupie leczonej co tydzień w porównaniu do 5 z 31 pacjentów (16%) w grupie placebo zaobserwowano wzrost wartości FVC o co najmniej 0,2 l w trakcie lub przed zakończeniem badania, co wskazuje na dawkowo-zależne zmniejszenie obturacji dróg oddechowych. U pacjentów z grupy leczonej co tydzień zaobserwowano istotne, średnio o 15%, poprawienie się wartości FVC w momencie zakończenia badania.

Stężenie GAG w moczu zmniejszyło się poniżej LLOQ (określone jako 126,6 µg GAG/mg kreatyniny) u 50% pacjentów otrzymujących leczenie co tydzień.

U 80% (20 z 25) pacjentów z hepatomegalią w momencie oceny stanu wyjściowego, którzy otrzymywali leczenie co tydzień, zaobserwowano do końca badania zmniejszenie rozmiarów wątroby do wartości normalnych.

U 3 z 9 pacjentów z splenomegalią w grupie leczonej co tydzień, którzy mieli ocenę stanu wyjściowego, rozmiary śledziony odzyskały wartości normalne do końca badania.

U około połowy pacjentów z grupy leczonej co tydzień (15 z 32; 47%) stwierdzono hipertrofię lewej komory na początku badania, określoną jako wskaźnik MMLK > 103 g/m². U 6 (40%) z tych pacjentów MMLK znormalizował się do końca badania.

Wszyscy pacjenci otrzymywali idursulfazę co tydzień przez okres do 3,2 roku w ramach dodatkowego rozszerzonego badania (TKT024EXT).

U pacjentów otrzymujących idursulfazę co tydzień w ramach badania TKT024 średnie maksymalne poprawienie dystansu przebywanego w 6-minutowym teście chodzenia zaobserwowano w 20. miesiącu, a odsetek przewidywanej FVC osiągnął maksimum średnio w 16. miesiącu.

U wszystkich pacjentów zaobserwowano statystycznie istotny średni wzrost dystansu przebywanego w 6-minutowym teście chodzenia w większości punktów czasowych oceny od początku leczenia (dla pacjentów otrzymujących idursulfazę początkiem był początek badania TKT024, a dla pacjentów otrzymujących placebo był to tydzień 53), przy czym istotny średni i procentowy współczynnik wzrostu dystansu chodzenia wahał się odpowiednio od 13,7 m do 41,5 m (maksimum w 20. miesiącu) i od 6,4 do 13,3% (maksimum w 24. miesiącu). W większości punktów czasowych u pacjentów, którzy otrzymywali początkowo leczenie co tydzień w ramach badania TKT024, dystans chodzenia poprawił się w większym stopniu niż u dwóch innych grup leczenia.

Średni odsetek przewidywanej FVC istotnie zwiększył się w 16. miesiącu u wszystkich pacjentów, choć do 36. miesiąca był zbliżony do wartości w momencie oceny stanu wyjściowego. U pacjentów z najcięższymi chorobami płuc na początku badania (według pomiarów odsetka przewidywanej FVC) zaobserwowano minimalną poprawę.

Statystycznie istotne zwiększenia absolutnej objętości FVC od początku terapii zaobserwowano podczas większości wizyt we wszystkich połączonych grupach leczenia oraz w każdej poprzedzającej grupie leczenia w ramach badania TKT024. Zmiany średnich wartości FVC wahały się od 0,07 l do 0,31 l, a procentowych – od 6,3 do 25,5% (maksimum w 30. miesiącu). Zmiany średnich i procentowych wartości FVC w każdym momencie od początku leczenia były największe w grupie leczonej co tydzień w ramach badania TKT024.

Podczas ostatniej wizyty w ramach badania TKT024 u 21 z 31 pacjentów z grupy leczonej co tydzień, u 24 z 32 pacjentów z grupy leczonej raz na 2 tygodnie oraz u 18 z 31 pacjentów z grupy placebo zaobserwowano ostateczną normalizację stężenia GAG w moczu poniżej LLOQ. Zmiany stężenia GAG w moczu były najwcześniejszymi oznakami poprawy klinicznej podczas terapii idursulfazą, a największe zmniejszenie stężenia GAG w moczu zaobserwowano w ciągu pierwszych 4 miesięcy terapii we wszystkich grupach leczenia; zmiany od 4 do 36 miesiąca były nieistotne. Im wyższe stężenie GAG w moczu w momencie oceny stanu wyjściowego, tym większy spadek stężenia GAG w moczu podczas leczenia idursulfazą.

Zmniejszenie rozmiarów wątroby i śledziony, które zaobserwowano na końcu badania TKT024 (tydzień 53), utrzymywało się podczas badania dodatkowego (TKT024EXT) u wszystkich pacjentów niezależnie od wcześniejszego przydziału do grup leczenia. Rozmiary wątroby znormalizowały się do 24. miesiąca u 73% (52 z 71) pacjentów, którzy mieli hepatomegalię w momencie oceny stanu wyjściowego. Ponadto rozmiary wątroby zmniejszyły się maksymalnie średnio do 8. miesiąca u wszystkich pacjentów wcześniej leczonych, przy czym do 36. miesiąca zaobserwowano nieistotny wzrost rozmiarów wątroby. Zmniejszenie rozmiaru wątroby nie zależało od wieku, ciężkości choroby, obecności przeciwciał IgE ani przeciwciał neutralizujących. W trakcie badania TKT024 rozmiary śledziony znormalizowały się do 12. miesiąca oraz do 24. miesiąca u 9,7% pacjentów z splenomegalią otrzymujących leczenie co tydzień.

W trakcie badania TKT024 średni wskaźnik MMLK pozostał stabilny przez 36 miesięcy terapii idursulfazą we wszystkich grupach leczenia.

Retrospektywna analiza immunogenności na podstawie danych z badań TKT024 i TKT024EXT (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”) wykazała, że pacjenci mieli mutację nonsense lub mutację typu frameshift/nonsense. Po 105 tygodniach stosowania idursulfazy ani status przeciwciał, ani genotyp nie wpłynęły na zmniejszenie rozmiarów wątroby i śledziony ani na dystans przebyty w 6-minutowym teście chodzenia ani na pomiary przewidywanej pojemności życiowej płuc. Pacjenci, którzy mieli pozytywny wynik testu na przeciwciała, wykazali mniejsze zmniejszenie poziomu glikozaminoglikanów w moczu niż pacjenci z negatywnym wynikiem testu na przeciwciała. Długoterminowe efekty pojawienia się przeciwciał na skutki kliniczne nie zostały ustalone.

Badanie HGT-ELA-038

Otwarte, wieloośrodkowe badanie przeprowadzono w jednej grupie z zastosowaniem infuzji idursulfazy u chłopców z zespołem Huntera w wieku od 16 miesięcy do 7,5 roku.

Leczenie Elaprazą zapewniło prawie 60% zmniejszenie poziomu glikozaminoglikanów w moczu oraz zmniejszenie rozmiarów wątroby i śledziony: wyniki tego badania i badania TKT024 były porównywalne. Zmniejszenie tych wskaźników obserwowano w 18. tygodniu i kontynuowano obserwację w 53. tygodniu. Pacjenci, u których pojawił się wysoki tytuł przeciwciał, wykazali mniejszą odpowiedź na idursulfazę w ocenie wskaźnika glikozaminoglikanów w moczu oraz w ocenie rozmiarów wątroby i śledziony.

Analiza genotypów pacjentów w badaniu HGT-ELA-038

Pacjentów sklasyfikowano do następujących grup: mutacja missense (13), pełna delecja/znaczna rearanżacja (8) oraz mutacje frameshift/mutacje miejsca splicingu (5). Jeden pacjent nie został sklasyfikowany/nie poddano klasyfikacji.

Pełna delecja/znaczna rearanżacja genotypu była najczęściej związana z pojawieniem się wysokich tyterów przeciwciał i przeciwciał neutralizujących przeciwko idursulfazie. W tej właśnie kategorii pacjentów najprawdopodobniej obserwuje się osłabioną odpowiedź na ten lek. Niemniej jednak niemożliwe jest dokładne przewidywanie indywidualnej odpowiedzi klinicznej na podstawie odpowiedzi przeciwciał lub genotypu.

Nie ma danych klinicznych, które wykazywałyby korzyści z punktu widzenia objawów neurologicznych choroby.

Farmakokinetyka

Mechanizm wchłaniania idursulfazy jest pośredniczony przez selektywne wiązanie z receptorami mannozo-6-fosforanu. Po wewnętrznej komórce lokalizuje się w lizosomach komórkowych, ograniczając w ten sposób rozprzestrzenianie się białka. Degradacja idursulfazy zachodzi poprzez dobrze poznane mechanizmy hydrolizy białek, prowadzące do powstawania małych reszt peptydowych i aminokwasów. Dlatego zaburzenia funkcji nerek lub wątroby nie wpływają na parametry farmakokinetyczne idursulfazy.

Parametry farmakokinetyczne określone w tygodniu 1 badań TKT024 (grupa stosowania leku w dawce 0,5 mg/kg na tydzień) oraz HGT-ELA-038 po pierwszym dożylnej podaniu leku Elapraza przedstawiono w tabelach 2 i 3 jako funkcja wieku i masy ciała.

Tabela 2. Parametry FK w tygodniu 1 jako funkcja wieku: badania TKT024 i HGT-ELA-038.

Pacjenci uczestniczący w badaniach TKT024 i HGT-ELA-038 zostali również podzieleni na pięć kategorii masy ciała (patrz tabela).

Tabela 3. Parametry PK w tygodniu 1 jako funkcja masy ciała: badania TKT024 i HGT-ELA-038.

Wyższy objętość rozprzestrzenienia w stanie równowagi (Vss) obserwowano w grupach pacjentów o niższej masie ciała.

Ogólnie rzecz biorąc, ocena wieku lub masy ciała nie wykazała wyraźnej tendencji ani względem wpływu systemowego, ani względem szybkości klirensu Elaprazy.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania.

Preparat Elapraza jest wskazany w długoterminowym leczeniu pacjentów z zespołem Huntera (mukopolisacharydozą typu II (MPS II)).

Kobiety z genotypem heterozygotycznym nie brały udziału w badaniach klinicznych.

Przeciwwskazania.

Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny z substancji pomocniczych, jeśli nadwrażliwość ta nie może być kontrolowana.

Środki ostrożności.

Nieusunięte leki lub ich pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Formalnych badań interakcji idursulfazy z innymi lekami nie przeprowadzono.

Jednakże, biorąc pod uwagę metabolizm leku w lizosomach komórkowych, idursulfaza nie powinna wchodzić w interakcje z lekami, które są metabolizowane w organizmie za pomocą układu cytochromu P450.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Reakcje podczas infuzji

U pacjentów otrzymujących idursulfazę mogą występować reakcje związane z infuzją (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Podczas badań klinicznych najczęściej obserwowane reakcje podczas infuzji obejmowały objawy skórne (osypka, świąd, pokrzywka), hipertermię, ból głowy, nadciśnienie tętnicze oraz zaczerwienienie twarzy. Reakcje te leczono lub łagodzono poprzez spowolnienie tempa infuzji, jej chwilowe wstrzymanie lub stosowanie leków takich jak leki przeciwhistaminowe, leki przeciwgorączkowe, kortykosteroidy w niskich dawkach (prednizolon i metyloprednizolon) lub inhalacje beta-agonistów. W trakcie badań klinicznych żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu reakcji podczas infuzji.

Infuzję należy przeprowadzać z dużą ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi układu oddechowego. Pacjenci tej grupy wymagają dokładnego monitorowania i przeprowadzania infuzji w odpowiednich warunkach klinicznych. Pacjentom tym należy ostrożnie przepisywać leki kontrolujące i leczące chorobę, ograniczając lub dokładnie monitorując stosowanie leków przeciwhistaminowych i innych leków uspokajających. W niektórych przypadkach może być konieczne zapewnienie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych.

U pacjentów z ostrym gorączkowym schorzeniem oddechowym należy rozważyć możliwość przeprowadzenia infuzji w późniejszym terminie. Pacjentom, którzy dodatkowo otrzymują terapię tlenową, należy zapewnić tlen podczas infuzji, na wypadek wystąpienia reakcji infuzyjnej.

Reakcje anafilaktyczne/analofakto-idne

U niektórych pacjentów otrzymujących idursulfazę obserwowano reakcje anafilaktyczne/analofakto-idne, które mogą być zagrażające życiu, nawet po kilku latach od rozpoczęcia leczenia. Opóźnione objawy reakcji anafilaktycznych/analofakto-idnych obserwowano w ciągu 24 godzin od wystąpienia pierwszej reakcji. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej/analofakto-idnej należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz obserwację. Należy przestrzegać aktualnych standardów terapii ratunkowej. Pacjenci z ciężkimi lub opornymi reakcjami anafilaktycznymi/analofakto-idnymi mogą wymagać długotrwałego obserwowania klinicznego. Pacjentom, u których w przeszłości stwierdzono reakcje anafilaktyczne/analofakto-idne po podaniu idursulfazy, należy ponownie przepisać lek z ostrożnością. Dlatego infuzję powinien przeprowadzać odpowiednio przeszkolony personel, w warunkach zapewnienia sprzętu i środków do resuscytacji (w tym adrenaliny). Ciężka lub potencjalnie zagrażająca życiu nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie do ponownego podania leku, jeśli nadwrażliwości nie można kontrolować (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z pełnym usunięciem/znaczną rearanżacją genu

Dzieci z pełnym usunięciem/znaczną rearanżacją genu mają wysokie ryzyko rozwoju przeciwciał, w tym przeciwciał neutralizujących, w odpowiedzi na idursulfazę. Pacjenci z tym genotypem zazwyczaj mają większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z podaniem infuzji oraz słabszą odpowiedź na leczenie, co ocenia się na podstawie poziomu obniżenia wydalania glikozaminoglikanów z moczem, rozmiarów wątroby i objętości śledziony, w porównaniu z pacjentami z genotypem missense. Diagnostykę i leczenie pacjentów należy dobierać indywidualnie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zawartość sodu

Lek zawiera 0,482 mmol sodu (lub 11,1 mg) w każdej fiolce, co odpowiada 0,6% rekomendowanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki spożycia sodu dla dorosłych, wynoszącej 2 g.

Śledzenie produktów biologicznych

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie odnotowywać nazwę handlową i numer serii podanego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych lub dane są ograniczone co do stosowania idursulfazy u kobiet w ciąży. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego niepożądanego wpływu leku pod względem toksyczności rozrodczej. Ze środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania idursulfazy w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy idursulfaza wydostaje się do mleka matki. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach potwierdziły wydalanie idursulfazy z mlekiem matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o odstąpieniu od leczenia idursulfazą należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Plodność

Badania rozrodcze nie wykazały wpływu na płodność samców szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Idursulfaza nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Lek Elapraza stosuje się pod nadzorem lekarza lub pielęgniarki doświadczonych w leczeniu MPS II lub innych wrodzonych zaburzeń metabolicznych.

Lek podaje się w dawce 0,5 mg/kg masy ciała raz w tygodniu w formie wlewu dożylnego przez okres 3 godzin, który można stopniowo skrócić do 1 godziny, jeśli u pacjenta nie występują reakcje infuzyjne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Każdy fiolka z lekiem Elapraza przeznaczona jest tylko do jednorazowego użytku i zawiera 6 mg idursulfazy w 3 ml roztworu. Lek Elapraza przeznaczony jest do wlewu dożylnego i przed podaniem musi być rozcieńczony w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Zaleca się podawanie całkowitej objętości wlewu z użyciem filtru liniowego o średnicy por 0,2 μm. Nie należy podawać Elaprazy jednocześnie z innymi lekami w tym samym wlewie.

Sposób rozcieńczania

• Określ liczbę fiol, które należy rozcieńczyć, w zależności od masy ciała pacjenta i zalecanej dawki 0,5 mg/kg.
• Nie należy stosować leku, jeśli roztwór w fiolkach zmienił barwę lub pojawiły się w nim cząstki stałe. Nie wstrząsać fiolką z roztworem.
• Odmierz obliczoną objętość leku Elapraza z odpowiedniej liczby fiol.
• Rozcieńcz całkowitą objętość leku Elapraza, który ma być podany, w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wlewu. Należy zachować ostrożność w celu zapewnienia sterylności przygotowanych roztworów, ponieważ Elapraza nie zawiera środków konserwujących ani substancji bakteriostatycznych; należy przestrzegać zasad aseptyki. Po rozcieńczeniu roztwór należy ostrożnie wymieszać, nie wstrząsając.

Nieużywany lek lub jego pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Możliwość przeprowadzania infuzji w domu może być rozważana u pacjentów, którzy przez kilka miesięcy otrzymywali leczenie w placówce medycznej i wykazali wystarczającą tolerancję na infuzje. Infuzje w domu należy przeprowadzać pod nadzorem lekarza.

Grupy pacjentów specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Lek stosuje się u dzieci i młodzieży w tej samej dawce co u dorosłych – 0,5 mg/kg masy ciała raz w tygodniu.

Przedawkowanie

Informacje dotyczące przedawkowania Elaprazy są ograniczone. U niektórych pacjentów może wystąpić reakcja anafilaktyczna na skutek przedawkowania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efekty uboczne.

Efekty uboczne zaobserwowane u 32 pacjentów otrzymujących idursulfazę w dawce 0,5 mg/kg raz w tygodniu w trakcie 52-tygodniowego, placebo-kontrolowanego badania fazy II/III (badanie TKT024) były w większości przypadków łagodne lub umiarkowane pod względem ciężkości. Najczęstsze były reakcje związane z infuzją – 202 przypadki odnotowano u 22 z 32 pacjentów po podaniu łącznie 1580 infuzji. W grupie otrzymującej placebo odnotowano 128 reakcji infuzyjnych u 21 z 32 pacjentów po podaniu łącznie 1612 infuzji. Ponieważ podczas jednej infuzji mogły wystąpić wiele reakcji infuzyjnych, podane powyżej liczby najprawdopodobniej przekraczają rzeczywistą częstość występowania reakcji infuzyjnych. Reakcje w grupie leczonej placebem i w grupie leczonej lekiem aktywnym pod względem charakteru i nasilenia były podobne. Najczęstsze reakcje infuzyjne obejmowały objawy skórne (osypka, świąd, pokrzywka, zaczerwienienie), hipertermię, zaczerwienienie twarzy, świsty w klatce piersiowej, duszność, ból głowy, wymioty, ból brzucha, nudności oraz ból w klatce piersiowej. Częstość występowania reakcji infuzyjnych zmniejszała się w miarę kontynuacji leczenia.

Niezamierzone reakcje wymienione poniżej są pogrupowane według układów narządów zgodnie z następującymi kryteriami częstości: bardzo często (≥ 1/10) lub często (≥ 1/100 – <1/10) lub rzadko (≥ 1/1000 – <1/100). Częstość wystąpienia niepożądanego zdarzenia na pacjenta określa się na podstawie liczby pacjentów, którzy otrzymali leczenie. W każdej grupie częstości reakcje uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Do tabeli włączono również niepożądane reakcje zgłoszone po dopuszczeniu leku do obrotu, z kategorią częstości – nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Reakcje uboczne zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie po rejestracji leku u pacjentów przyjmujących Elapraza.

Opis niektórych działań niepożądanych

Ciężkie niepożądane reakcje podczas badań wystąpiły ogólnie u 5 pacjentów otrzymujących lek w dawce 0,5 mg/kg raz w tygodniu lub co tydzień. U 4 chorych podczas jednej lub kilku infuzji rozwinęła się hipoksja, wymagająca podania tlenu u 3 pacjentów z ciężkimi chorobami obturacyjnymi dróg oddechowych (u 2 chorych wcześniej wykonano tracheotomię). Najcięższą reakcją infuzyjną, przejawiającą się krótkotrwałymi drgawkami, obserwowano u 1 pacjenta podczas zaostrzenia gorączkowego schorzenia oddechowego, towarzyszyła jej hipoksja podczas infuzji. U czwartego chorego z łagodniejszym przebiegiem choroby podstawowej niekorzystna reakcja ustąpiła spontanicznie po przerwaniu podawania leku. W dalszej kolejności przy stosowaniu wolniejszego tempa wlewu oraz prowadzeniu premedykacji (podawanie niskich dawek steroidów kory nadnerczy, leków przeciwhistaminowych, inhalacji agonistów beta) nie obserwowano ponownego wystąpienia tych zjawisk. U piątego pacjenta z wcześniejszą kardiopatią zanotowano podczas badania pobudzenia komorowe i zakrzepowo-zatorową chorobę tętnicy płucnej.

Dane badań po wprowadzeniu na rynek zawierają informacje o reakcjach anafilaktycznych/anafilaktydowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z pełną delecją/znaczną rearanżacją genotypu mają wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z podaniem infuzyjnym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Imunogenność

Podczas 4 badań klinicznych (TKT008, TKT018, TKT024 i TKT024EXT) u 53 z 107 pacjentów (50%) na pewnym etapie wykryto przeciwciała IgG przeciw idursulfazie. Ogólny wskaźnik wystąpienia przeciwciał neutralizujących wyniósł 24% (26 z 107 pacjentów).

W retrospektywnym analizie immunogenności na podstawie danych z badań TKT024/024EXT u 51% (32 z 63) pacjentów otrzymujących idursulfazę w dawce 0,5 mg/kg raz w tygodniu wykryto co najmniej jedną próbkę krwi dającą pozytywny wynik testu na przeciwciała przeciw idursulfazie, a u 37% (23 z 63) pacjentów pozytywny wynik testu na przeciwciała stwierdzono podczas co najmniej 3 kolejnych wizyt: u 21% (13 z 63) stwierdzono pozytywny wynik na przeciwciała neutralizujące co najmniej raz, a u 13% (8 z 63) pozytywny wynik na przeciwciała neutralizujące podczas co najmniej 3 wizyt.

W badaniu klinicznym HGT-ELA-038 oceniano immunogenność u dzieci w wieku od 16 miesięcy do 7,5 roku życia. W trakcie 53-tygodniowego badania u 67,9% pacjentów (19 z 28) stwierdzono co najmniej jedną próbkę krwi z pozytywnym wynikiem testu na przeciwciała przeciw idursulfazie, a u 57,1% pacjentów (16 z 28) pozytywny wynik testu na przeciwciała stwierdzono podczas co najmniej trzech kolejnych wizyt. U 54% pacjentów stwierdzono pozytywny wynik testu na przeciwciała neutralizujące co najmniej raz, a u połowy pacjentów pozytywny wynik na przeciwciała neutralizujące stwierdzono podczas co najmniej trzech kolejnych wizyt.

U wszystkich pacjentów z pełną delecją/znaczną rearanżacją genotypu pojawiły się przeciwciała, a większość z tych pacjentów (7 z 8) miała również pozytywny wynik testu na przeciwciała neutralizujące co najmniej 3 razy z rzędu. U wszystkich pacjentów z genotypami mutacji typu framshyft/mutacji miejsca splicingu pojawiły się przeciwciała, a u 4 z 6 pacjentów stwierdzono pozytywny wynik testu na przeciwciała neutralizujące co najmniej podczas 3 kolejnych wizyt. Pacjenci z negatywnym wynikiem testu na przeciwciała należeli wyłącznie do grupy z genotypem mutacji typu missense (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Doświadczenie w stosowaniu u dzieci

Działania niepożądane stwierdzone u populacji pediatrycznej i dorosłych były ogólnie podobne.

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych

Raportowanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Niezgodność.

Nie można mieszać tego leku z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób dawkowania i stosowania”.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności.

Stabilność chemiczna i fizyczna w czasie użytkowania została potwierdzona przez 8 godzin w temperaturze 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie pierwotnym w temperaturze od 2 do 8 °C.

Nie zamrażać.

Z punktu widzenia bezpieczeństwa mikrobiologicznego rozcieńczony preparat powinien być natychmiast zastosowany. Jeśli lek nie został zastosowany natychmiast, okres i warunki przechowywania gotowego do użycia leku są odpowiedzialnością pacjenta i nie mogą przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

3 ml stężonego roztworu do sporządzenia roztworu do infuzji w fiolce 5 ml (szkło typu I) z korkiem (butylkauczuk, pokryty fluorokauczukiem), uszczelnieniem całkowitym i niebieskim kapturkiem z odrywaną etykietą.

1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Blok 2 Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 HW68, Irlandia