Elapraza

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ELAPRAZA (ELAPRASE)

Composizione:

Principio attivo: idursulfasi;

1 ml contiene 2 mg di idursulfasi;

Eccipienti: cloruro di sodio, fosfato bibasico di sodio eptaidrato, fosfato monobasico di sodio monoidrato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore, trasparente o leggermente opalescente.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema digestivo e sui metaboliti. Enzimi. Idursulfasi. Codice ATC A16AB09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La sindrome di Hunter è una malattia legata al cromosoma X causata dalla carenza nell'organismo del enzima lisosomiale iduronato-2-sulfatasi. La funzione dell'iduronato-2-sulfatasi è quella di catalizzare il catabolismo dei glicosaminoglicani (GAG) dermatan solfato ed eparan solfato, degradando i legami solfato degli oligosaccaridi. A causa dell'assenza o della presenza di una forma difettosa dell'enzima iduronato-2-sulfatasi nei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter, i glicosaminoglicani si accumulano progressivamente all'interno delle cellule, causando sovraccarico cellulare, organomegalia, distruzione dei tessuti e disfunzione d'organo.

L'idursulfasi è una forma purificata dell'enzima lisosomiale iduronato-2-sulfatasi, prodotta in una linea cellulare umana, che garantisce un profilo di glicosilazione simile a quello dell'enzima naturale. L'idursulfasi viene secreta come glicoproteina di 525 aminoacidi e contiene 8 siti N-legati glicosilati, che ospitano catene di oligosaccaridi complessi ed ibridi, nonché oligosaccaridi ricchi di mannosio. Il peso molecolare dell'idursulfasi è di circa 76 kDa.

L'idursulfasi somministrata per via endovenosa ai pazienti con sindrome di Hunter permette l'introduzione dell'enzima esogeno nei lisosomi cellulari. I residui di mannosio-6-fosfato (M6P) presenti sulle catene oligosaccaridiche consentono all'enzima di legarsi specificamente ai recettori M6P sulla superficie cellulare, determinando l'internalizzazione cellulare dell'enzima, il suo indirizzamento verso i lisosomi intracellulari e il successivo catabolismo dei GAG accumulati.

Efficacia clinica e sicurezza

La sicurezza e l'efficacia di Elapraza sono state dimostrate in tre studi clinici: due studi clinici randomizzati controllati con placebo (TKT008 e TKT024) che hanno coinvolto adulti e bambini di età pari o superiore a 5 anni, e uno studio aperto sulla sicurezza (HGT-ELA-038) che ha coinvolto bambini di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni.

Nel complesso, 108 pazienti di sesso maschile con sindrome di Hunter e un ampio spettro di sintomi sono stati inclusi nei due studi clinici randomizzati controllati con placebo; di questi, 106 hanno proseguito il trattamento durante due studi aperti estesi.

Studio TKT024

Durante uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 52 settimane, 96 pazienti di età compresa tra 5 e 31 anni hanno ricevuto Elapraza alla dose di 0,5 mg/kg una volta alla settimana (n = 32) o alla dose di 0,5 mg/kg una volta ogni due settimane (n = 32), oppure placebo (n = 32). Gli studi hanno incluso pazienti con deficit enzimatico documentato dell'iduronato-2-sulfatasi, capacità vitale forzata (CVF) <80% del valore predetto e un ampio spettro di gravità clinica della malattia.

Il criterio primario di valutazione dell'efficacia era un indice combinato a due componenti basato sulla somma dei ranghi delle variazioni dal basale al termine dello studio della distanza percorsa in 6 minuti (test del cammino in 6 minuti, o 6-MWT), come indicatore di resistenza, e della percentuale della CVF predetta, come indicatore della funzionalità polmonare. Tale criterio ha mostrato una differenza statisticamente significativa nei pazienti trattati settimanalmente rispetto al gruppo placebo (p = 0,0049).

Un'analisi aggiuntiva dell'efficacia clinica è stata effettuata sui singoli componenti del criterio primario combinato, nonché sulle variazioni assolute della CVF, sulle variazioni della concentrazione di GAG nelle urine, sulle dimensioni di fegato e milza, sul volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e sulla massa del ventricolo sinistro (MVS). I dati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Risultati dello studio clinico sull'uso di Elapraza alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana (TKT024).

Endpoint finale	Trattamento per 52 settimane 0,5 mg/kg settimanale
	Medie (SE) ponderate marginali (OM)		Differenza media nel trattamento rispetto al placebo (SE)	Valore P (rispetto al placebo)
	Idursulfasi	Placebo
Criterio combinato (6-MWT e % FVVC)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6-MWT (m)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% FVVC previsto	4,2 (1,6)	-0,04 (1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
Volume assoluto di FVVC (l)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Livelli di GAG nelle urine (µg GAG/mg creatinina)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	<0,0001
% variazione dimensioni fegato	-25,7 (1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	<0,0001
% variazione dimensioni milza	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	<0,0001

Complessivamente, in 11 pazienti su 31 (36%) del gruppo trattato settimanalmente, rispetto a 5 pazienti su 31 (16%) del gruppo placebo, il VEMS è aumentato di almeno 0,2 l durante o prima della fine dello studio, indicando una riduzione dose-dipendente dell'ostruzione delle vie aeree. Nei pazienti del gruppo trattato settimanalmente si è osservato un miglioramento statisticamente significativo, mediamente del 15%, del VEMS al termine dello studio.

La concentrazione di GAG nelle urine è diminuita al di sotto del LLD (definito come 126,6 µg GAG/mg creatinina) nel 50% dei pazienti trattati settimanalmente.

All'80% (20 pazienti su 25) dei pazienti con epatomegalia al basale che ricevevano trattamento settimanale con il farmaco, si è osservata una riduzione delle dimensioni del fegato alla normalità entro la fine dello studio.

Di 9 pazienti del gruppo trattato settimanalmente con splenomegalia al basale, in 3 pazienti le dimensioni della milza sono tornate alla normalità entro la fine dello studio.

Circa la metà dei pazienti del gruppo trattato settimanalmente (15 su 32; 47%) presentava ipertrofia del ventricolo sinistro all'inizio dello studio, definita come un IMVS > 103 g/m². In 6 di questi pazienti (40%) l'IMVS si è normalizzato entro la fine dello studio.

Tutti i pazienti hanno ricevuto idursulfasi settimanalmente per un periodo fino a 3,2 anni nell'ambito di uno studio di estensione aperto (TKT024EXT).

Nei pazienti trattati settimanalmente con idursulfasi nello studio TKT024, il massimo miglioramento medio della distanza percorsa nel test dei 6 minuti si è verificato in media al mese 20, mentre la percentuale prevista del FVC ha raggiunto il massimo in media al mese 16.

In tutti i pazienti è stata osservata una significativa media statistica nell'aumento della distanza percorsa nel test dei 6 minuti in gran parte dei momenti di valutazione successivi all'inizio del trattamento (per i pazienti trattati con idursulfasi, l'inizio era l'inizio dello studio TKT024, mentre per i pazienti trattati con placebo era la settimana 53), con un coefficiente medio e percentuale significativo di aumento della distanza di camminata variabile da 13,7 m a 41,5 m (massimo al mese 20) e dal 6,4% al 13,3% (massimo al mese 24), rispettivamente. Nella maggior parte dei momenti di valutazione, nei pazienti inizialmente trattati settimanalmente nello studio TKT024, la distanza di camminata è migliorata maggiormente rispetto alle altre due branche terapeutiche.

La percentuale media prevista del FVC è aumentata significativamente al mese 16 in tutti i pazienti, sebbene al mese 36 fosse simile al valore al basale. Nei pazienti con le forme polmonari più gravi all'inizio dello studio (secondo le misurazioni della percentuale prevista del FVC) è stato osservato un miglioramento minimo.

Aumenti statisticamente significativi del volume assoluto del FVC dall'inizio del trattamento sono stati osservati nella maggior parte delle visite in tutti i gruppi combinati di trattamento e in ciascun gruppo precedente di trattamento nello studio TKT024. Le variazioni dei valori medi del FVC sono variate da 0,07 l a 0,31 l, mentre quelle percentuali da 6,3% a 25,5% (massimo al mese 30). Le variazioni dei valori medi e percentuali del FVC in ogni momento successivo all'inizio del trattamento sono state maggiori nel gruppo trattato settimanalmente nello studio TKT024.

All'ultima visita nello studio TKT024, nei 21 su 31 pazienti del gruppo trattato settimanalmente, nei 24 su 32 pazienti del gruppo trattato ogni due settimane e nei 18 su 31 pazienti del gruppo placebo è stata osservata una normalizzazione finale della concentrazione di GAG nelle urine, risultata inferiore al LLD. Le variazioni della concentrazione di GAG nelle urine sono state le prime evidenze cliniche di miglioramento durante il trattamento con idursulfasi, e la massima riduzione della concentrazione di GAG nelle urine si è verificata entro i primi 4 mesi di trattamento in tutti i gruppi terapeutici; le variazioni dal mese 4 al mese 36 sono state minime. Maggiore era la concentrazione di GAG nelle urine al basale, maggiore era la riduzione della concentrazione di GAG nelle urine durante il trattamento con idursulfasi.

La riduzione delle dimensioni del fegato e della milza osservata alla fine dello studio TKT024 (settimana 53) si è mantenuta durante lo studio di estensione (TKT024EXT) in tutti i pazienti, indipendentemente dall'assegnazione precedente ai gruppi di trattamento. Le dimensioni del fegato si sono normalizzate entro il mese 24 nel 73% (52 su 71) dei pazienti con epatomegalia al basale. Inoltre, le dimensioni del fegato si sono ridotte al massimo in media entro l'ottavo mese in tutti i pazienti precedentemente trattati, con un lieve aumento delle dimensioni del fegato osservato entro il mese 36. La riduzione delle dimensioni del fegato non dipendeva dall'età, dalla gravità della malattia, dalla presenza di anticorpi anti-IgE o di anticorpi neutralizzanti. Durante lo studio TKT024, le dimensioni della milza sono tornate alla normalità entro il mese 12 e entro il mese 24 nel 9,7% dei pazienti con splenomegalia trattati settimanalmente.

Durante lo studio TKT024, l'indice medio IMVS è rimasto stabile per 36 mesi di trattamento con idursulfasi in tutti i gruppi terapeutici.

Un'analisi retrospettiva dell'immunogenicità basata sui dati degli studi TKT024 e TKT024EXT (vedi sezione «Effetti indesiderati») ha stabilito che i pazienti presentavano o una mutazione nonsense o una mutazione frameshift/nonsense. Dopo 105 settimane di trattamento con idursulfasi, né lo stato degli anticorpi né il genotipo hanno influenzato la riduzione delle dimensioni del fegato e della milza, né la distanza percorsa nel test dei 6 minuti, né le misurazioni della capacità vitale forzata. I pazienti con risultato positivo al test degli anticorpi hanno mostrato una riduzione minore dei livelli di glicosaminoglicani nelle urine rispetto ai pazienti con risultato negativo al test degli anticorpi. Gli effetti a lungo termine della comparsa di anticorpi sugli esiti clinici non sono stati stabiliti.

Studio HGT-ELA-038

Uno studio aperto multicentrico è stato condotto in un singolo gruppo con somministrazione per infusione di idursulfasi a bambini con sindrome di Hunter di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni.

Il trattamento con Elapraza ha determinato una riduzione di quasi il 60% dei livelli di glicosaminoglicani nelle urine e una riduzione delle dimensioni del fegato e della milza: i risultati di questo studio e dello studio TKT024 sono risultati comparabili. Tale riduzione è stata osservata alla settimana 18 e si è mantenuta alla settimana 53. I pazienti che hanno sviluppato un alto titolo di anticorpi hanno mostrato una risposta minore all'idursulfasi in base ai parametri dei glicosaminoglicani nelle urine e delle dimensioni di fegato e milza.

Analisi dei genotipi dei pazienti nello studio HGT-ELA-038

I pazienti sono stati classificati in base ai seguenti gruppi: mutazione missenso (13), delezione completa/riarrangiamento significativo (8) e mutazioni frameshift/mutazioni del sito di splicing (5). Un paziente non è stato classificato/non classificabile.

La delezione completa/il riarrangiamento significativo del genotipo erano più frequentemente associati alla comparsa di alti titoli di anticorpi e di anticorpi neutralizzanti contro idursulfasi. Proprio in questa categoria di pazienti è più probabile osservare una risposta attenuata al farmaco. Tuttavia, non è possibile prevedere con precisione la singola risposta clinica in base alla risposta degli anticorpi o al genotipo.

Non esistono dati clinici che dimostrino vantaggi in termini di manifestazioni neurologiche della malattia.

Farmacocinetica

Il meccanismo di assorbimento di idursulfasi è mediato dal legame selettivo con i recettori del mannosio-6-fosfato. Dopo l'internalizzazione cellulare, si localizza nei lisosomi cellulari, limitando così la distribuzione della proteina. La degradazione di idursulfasi avviene attraverso meccanismi ben noti di idrolisi proteica, con formazione di piccoli residui peptidici e aminoacidi. Pertanto, un'alterazione della funzionalità renale o epatica non influenza i parametri farmacocinetici di idursulfasi.

I parametri farmacocinetici determinati alla settimana 1 negli studi TKT024 (gruppo trattato con 0,5 mg/kg settimanali) e HGT-ELA-038 dopo la prima somministrazione endovenosa del farmaco Elapraza sono riportati nelle tabelle 2 e 3 come funzione dell'età e del peso corporeo.

Tabella 2. Parametri PK alla settimana 1 come funzione dell'età: studi TKT024 e HGT-ELA-038.

	Studi
Parametri	HGT-ELA-038	TKT024
Età (anni)	1,4 ‒ 7,5 (n=27)	5 ‒ 11 (n=11)	12 ‒ 18 (n=8)	> 18 (n =9)
Cmax (μg/ml), media ± DS	1,3 ± 0,8	1,6 ± 0,7	1,4 ± 0,3	1,9 ± 0,5
AUC0-∞ (min*μg/ml), media ± DS	224,3 ± 76,9	238 ± 103,7	196 ± 40,5	262 ± 74,5
Clearance (ml/min/kg), media ± DS	2,4 ± 0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ±0,7
Vss (ml/kg), media ± DS	394 ± 423	217 ± 109	184 ± 38	169 ±32

I pazienti partecipanti agli studi TKT024 e HGT-ELA-038 sono stati anche stratificati in cinque categorie di massa corporea (vedere la tabella).

Tabella 3. Parametri PK alla settimana 1 come funzione della massa corporea: studio TKT024 e HGT-ELA-038.

Peso (kg)	<20 (n=17)	≥20 e <30 (n=18)	≥30 e < 40 (n=9)	≥ 40 e < 50 (n=5)	≥50 (n=6)
Cmax (μg/ml), media ± DS	1,2 ± 0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ± 0,4	1,7 ± 0,7	1,7 ± 0,7
AUC0-∞ (min*μg/ml)	206,2 ± 33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ± 681,0	260,2 ± 113,8	251,3 ± 86,2
Clearance (ml/min/kg), media ± DS	2,5 ± 0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ± 0,6	2,4 ± 1,0	2,4 ± 1,1
Vss (ml/kg)	321 ± 105	397 ± 528	171 ± 52	160 ± 59	181 ± 34

Un volume maggiore di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stato osservato nei gruppi di pazienti con massa corporea inferiore.

Nel complesso, nella valutazione dell'età o della massa corporea, non è stata riscontrata alcuna tendenza evidente né riguardo all'esposizione sistemica né alla velocità di eliminazione di Elapraza.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni.

Il medicinale Elapraza è indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti affetti dal morbo di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II)).

Le donne con genotipo eterozigote non sono state incluse negli studi clinici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità grave o potenzialmente letale all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente, qualora l'ipersensibilità non possa essere controllata.

Precauzioni particolari di impiego.

I medicinali non utilizzati o i loro residui devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi formali sull'interazione di idursulfasi con altri medicinali.

Tuttavia, considerando il metabolismo del farmaco all'interno dei lisosomi cellulari, idursulfasi non dovrebbe interagire con farmaci che vengono metabolizzati nell'organismo attraverso il sistema del citocromo P450.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni da infusione

Nei pazienti che ricevono idursulfasi possono verificarsi reazioni da infusione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Durante gli studi clinici, le reazioni da infusione più comuni comprendevano reazioni cutanee (eruzione cutanea, prurito, orticaria), ipertermia, cefalea, ipertensione e vampate di calore. Le reazioni da infusione sono state trattate o attenuate rallentando la velocità di infusione, sospendendo temporaneamente l'infusione o somministrando farmaci come antistaminici, antipiretici, corticosteroidi a basse dosi (prednisone e metilprednisolone) o inalazione di beta-agonisti. Durante gli studi clinici, nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di reazioni da infusione.

La terapia per infusione deve essere effettuata con particolare cautela nei pazienti con gravi malattie respiratorie di base. Questa categoria di pazienti richiede un attento monitoraggio e deve ricevere la terapia per infusione in condizioni cliniche adeguate. A questi pazienti devono essere somministrati con cautela farmaci per il controllo e il trattamento della malattia, limitando o monitorando attentamente l'uso di antistaminici e di altri farmaci sedativi. In alcuni casi potrebbe essere necessario garantire una pressione positiva nelle vie aeree.

Nei pazienti con malattia respiratoria acuta febbrile si deve considerare la possibilità di posticipare la terapia per infusione. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente ossigenoterapia, deve essere disponibile ossigeno durante l'infusione, in caso si verifichino reazioni da infusione.

Reazioni anafilattoidi/anafilattiche

In alcuni pazienti trattati con idursulfasi sono state osservate reazioni anafilattoidi/anafilattiche, potenzialmente letali, anche dopo diversi anni dall'inizio del trattamento. Sono stati osservati sintomi ritardati di reazioni anafilattoidi/anafilattiche entro 24 ore dalla reazione iniziale. In caso di sviluppo di una reazione anafilattoida/anafilattica, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento e un monitoraggio adeguati. Si devono seguire le attuali linee guida per la terapia di emergenza. I pazienti con reazioni anafilattoidi/anafilattiche gravi o resistenti potrebbero necessitare di un monitoraggio clinico prolungato. Nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni anafilattoidi/anafilattiche all'infusione di idursulfasi, il farmaco deve essere somministrato nuovamente con cautela. L'infusione deve pertanto essere effettuata da personale adeguatamente addestrato e in presenza di attrezzature e mezzi per la rianimazione (inclusa adrenalina). L'ipersensibilità grave o potenzialmente letale rappresenta una controindicazione alla re-infusione del farmaco qualora l'ipersensibilità non possa essere controllata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con delezione completa/riarrangiamento genotipico significativo

I bambini con delezione completa/riarrangiamento genotipico significativo hanno un'elevata probabilità di sviluppare anticorpi, inclusi anticorpi neutralizzanti, in risposta all'idursulfasi. Tali pazienti hanno generalmente un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati legati all'infusione e una risposta al trattamento meno marcata, valutata in base alla riduzione dei livelli di glicosamminoglicani nelle urine, alla riduzione delle dimensioni del fegato e al volume della milza, rispetto ai pazienti con genotipo missenso. La valutazione e il trattamento dei pazienti devono essere personalizzati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Contenuto di sodio

Il medicinale contiene 0,482 mmol di sodio (o 11,1 mg) per flaconcino, pari allo 0,6% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio in un adulto, pari a 2 g.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di idursulfasi in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti indesiderati diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di idursulfasi durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se idursulfasi sia escreta nel latte materno. I dati ottenuti negli studi sugli animali hanno confermato l'escrezione di idursulfasi nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, la decisione di interrompere l'allattamento o di sospendere/astenersi dal trattamento con idursulfasi deve essere presa tenendo conto dei benefici dell'allattamento per il bambino e dei benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi sulla riproduzione non è stato evidenziato alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Idursulfasi non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale Elapraza deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico o di un’infermiera esperti nel trattamento della MPS II o di altri disturbi metabolici ereditari.

Il medicinale viene somministrato alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, periodo che può essere gradualmente ridotto fino a 1 ora se il paziente non manifesta reazioni da infusione (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Ogni flaconcino di Elapraza è destinato ad un solo uso e contiene 6 mg di idursulfasi in 3 ml di soluzione. Elapraza è destinato alla terapia per infusione endovenosa ed è obbligatorio diluirlo prima della somministrazione in una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Si raccomanda di somministrare il volume totale dell’infusione utilizzando un filtro lineare con pori di diametro 0,2 µm. Non somministrare Elapraza contemporaneamente ad altri medicinali attraverso lo stesso tubo di infusione.

Modalità di diluizione

• Determinare il numero di flaconcini da diluire in base al peso corporeo del paziente e alla dose raccomandata di 0,5 mg/kg.
• Non utilizzare il medicinale se la soluzione nei flaconcini ha cambiato colore o se sono presenti particelle solide. Non agitare il flaconcino con la soluzione.
• Aspirare il volume calcolato di Elapraza dal numero appropriato di flaconcini.
• Diluire il volume totale di Elapraza da somministrare in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione. È necessario prestare attenzione per garantire la sterilità delle soluzioni preparate, poiché Elapraza non contiene conservanti né agenti batteriostatici; si devono pertanto osservare rigorose norme di asepsi. Dopo la diluizione, la soluzione va mescolata delicatamente, ma non agitata.

I medicinali non utilizzati o i loro residui devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

La possibilità di effettuare l’infusione a domicilio può essere presa in considerazione per i pazienti che hanno ricevuto il trattamento in un centro medico per diversi mesi e che hanno mostrato un’adeguata tollerabilità alle infusioni. Le infusioni a domicilio devono essere effettuate sotto la supervisione di un medico.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non vi è esperienza clinica nell’uso del medicinale in pazienti di età superiore a 65 anni.

Pazienti con compromissione renale o epatica

Non vi è esperienza clinica nell’uso del medicinale in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Bambini

Il medicinale può essere somministrato a bambini e adolescenti alla stessa dose degli adulti, pari a 0,5 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana.

Sovradosaggio

Le informazioni riguardo al sovradosaggio con Elapraza sono limitate. In alcuni pazienti può verificarsi una reazione anafilattoide a causa di sovradosaggio (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate in 32 pazienti trattati con idursulfasi alla dose di 0,5 mg/kg settimanale durante uno studio di fase II/III in doppio cieco controllato con placebo della durata di 52 settimane (studio TKT024) furono quasi sempre di gravità lieve o moderata. Gli eventi più comuni furono reazioni da infusione, con 202 episodi registrati in 22 dei 32 pazienti su un totale di 1580 infusioni somministrate. Nel gruppo trattato con placebo furono osservate 128 reazioni da infusione in 21 dei 32 pazienti dopo un totale di 1612 infusioni. Poiché durante una singola infusione potevano verificarsi più reazioni da infusione, le cifre sopra riportate probabilmente sovrastimano la frequenza reale di tali reazioni. Le reazioni osservate furono simili per tipo e gravità nei gruppi trattati con il farmaco attivo e con placebo. Le reazioni da infusione più comuni comprendevano reazioni cutanee (eruzione, prurito, orticaria, eritema), ipertermia, vampate di calore, respiro sibilante, dispnea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e dolore toracico. La frequenza delle reazioni da infusione diminuì nel tempo con la prosecuzione del trattamento.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per sistemi e organi secondo le seguenti categorie di frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – <1/10) e non frequenti (≥ 1/1000 – <1/100). La frequenza degli eventi avversi per paziente è determinata in base al numero di pazienti che hanno ricevuto il trattamento. All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Sono inoltre incluse reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio del medicinale, con la categoria di frequenza "non nota" (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse osservate negli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing nei pazienti trattati con Elapraza.

Classe sistemico-organica	Reazioni avverse
	Molto frequenti	Frequenti	Non frequenti	Sconosciute
Disturbi del sistema immunitario				Reazione anafilattoide/anafilattica
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea	Vertigini, tremore
Disturbi del sistema cardiocircolatorio	Flushing	Cianosi, aritmia, tachicardia, ipotensione, ipertensione
Disturbi del sistema respiratorio	Respiro sibilante, dispnea	Ipossia, broncospasmo, tosse	Respirazione accelerata
Disturbi del tratto gastrointestinale	Dolore addominale, nausea, diarrea, vomito	Edema della lingua, disturbi gastrici
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Orticaria, eruzione cutanea, prurito, eritema
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Ipertermia, dolore toracico	Edema nel sito di infusione, edema del volto, edema periferico
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Reazioni da infusione

Descrizione di alcune reazioni avverse

Reazioni avverse gravi sono state osservate complessivamente in 5 pazienti durante gli studi, che ricevevano il medicinale alla dose di 0,5 mg/kg settimanale o ogni due settimane. Ipotossia si è sviluppata in 4 pazienti durante una o più infusioni, richiedendo l’amministrazione di ossigeno in 3 pazienti con gravi malattie ostruttive delle vie respiratorie (2 pazienti avevano precedentemente subito una tracheotomia). La reazione da infusione più grave, manifestatasi con crisi brevi, è stata osservata in 1 paziente durante un’esacerbazione di una malattia respiratoria febbrile e associata a ipossia durante l’infusione. In un quarto paziente con una malattia di base meno grave, la reazione avversa si è risolta spontaneamente dopo l’interruzione del medicinale. Successivamente, utilizzando una velocità di infusione più lenta e la premédicazione (somministrazione di basse dosi di corticosteroidi, antistaminici, inalazione di beta-agonisti), tali eventi non si sono più ripresentati. In un quinto paziente con una cardiopatia preesistente sono stati registrati complessi ventricolari prematuri e embolia polmonare durante lo studio.

I dati degli studi post-marketing riportano informazioni su reazioni anafilattoidi/anafilattiche (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I pazienti con delezione completa/riarrangiamento genotipico significativo hanno un rischio maggiore di reazioni avverse correlate all’infusione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Immunogenicità

Durante 4 studi clinici (TKT008, TKT018, TKT024 e TKT024EXT), anticorpi IgG contro idursulfasi sono stati rilevati in 53 dei 107 pazienti (50%) in almeno un momento dello studio. L’incidenza complessiva di anticorpi neutralizzanti è stata del 24% (26 su 107 pazienti).

In un’analisi retrospettiva dell’immunogenicità basata sugli studi TKT024/024EXT, il 51% (32 su 63) dei pazienti che ricevevano idursulfasi alla dose di 0,5 mg/kg settimanale ha mostrato almeno un campione di sangue positivo per anticorpi contro idursulfasi, e il 37% (23 su 63) ha mostrato risultati positivi per anticorpi in almeno 3 visite consecutive: il 21% (13 su 63) ha mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti almeno una volta, e il 13% (8 su 63) ha mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti in almeno 3 visite.

Durante lo studio clinico HGT-ELA-038 è stata valutata l’immunogenicità in bambini di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni. Durante lo studio di 53 settimane, il 67,9% dei pazienti (19 su 28) ha mostrato almeno un campione di sangue positivo per anticorpi contro idursulfasi e il 57,1% dei pazienti (16 su 28) ha mostrato risultati positivi per anticorpi in almeno tre visite consecutive. Il 54% dei pazienti ha mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti almeno una volta, e metà dei pazienti ha mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti in almeno tre visite consecutive.

Tutti i pazienti con delezione completa/riarrangiamento genotipico significativo hanno sviluppato anticorpi, e la maggior parte di questi pazienti (7 su 8) ha mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti almeno tre volte consecutivamente. Tutti i pazienti con genotipo mutazione frameshift/mutazione del sito di splicing hanno sviluppato anticorpi, e 4 su 6 pazienti hanno mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti in almeno 3 visite consecutive. I pazienti con risultati negativi al test per anticorpi appartenevano esclusivamente al gruppo con genotipo mutazione missenso (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Esperienza pediatrica

Le reazioni avverse osservate nella popolazione pediatrica e negli adulti sono state in generale analoghe.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura di 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura di 2 – 8 °C.

Non congelare.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione del medicinale pronto all’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

3 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcino da 5 ml (vetro tipo I) con tappo (caucciù butilico rivestito con fluorocaucciù), sigillo integrale e capsula blu con anello di strappo.

1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Shire Pharmaceuticals Ireland Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Blocco 2/3, Mizzen Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublino 2, D02 Y754, Irlanda

ISTRUZIONI

per l’uso medico del medicinale

ELAPRAZA

(ELAPRASE)

Composizione:

principio attivo: idursulfasi;

1 ml contiene idursulfasi 2 mg;

eccipienti: sodio cloruro, sodio fosfato bibasico eptaidrato, sodio fosfato monobasico monoidrato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che agiscono sul sistema digestivo e sul metabolismo. Enzimi. Idursulfasi. Codice ATC A16AB09.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

Il morbo di Hunter è una malattia legata al cromosoma X causata dalla carenza dell'enzima lisosomiale iduronato-2-sulfatasi nell'organismo. L'iduronato-2-sulfatasi ha la funzione di catalizzare il catabolismo dei glicosamminoglicani (GAG) dermatan solfato ed eparan solfato, degradando i residui solfato dei legami oligosaccaridici. A causa dell'assenza o della presenza di un enzima iduronato-2-sulfatasi difettoso nei pazienti affetti dal morbo di Hunter, i glicosamminoglicani si accumulano progressivamente all'interno delle cellule, causando sovraccarico cellulare, organomegalia, distruzione dei tessuti e disfunzione d'organo.

Idursulfasi è una forma purificata dell'enzima lisosomiale umano iduronato-2-sulfatasi, ottenuta mediante una linea cellulare umana, che garantisce un profilo di glicosilazione analogo a quello dell'enzima naturale. Idursulfasi viene secreta come glicoproteina di 525 aminoacidi e contiene 8 siti N-glicosidici legati a catene oligosaccaridiche di tipo ibrido complesso, nonché oligosaccaridi ricchi di mannosio. Il peso molecolare di idursulfasi è di circa 76 kDa.

L'idursulfasi somministrata per via endovenosa ai pazienti con morbo di Hunter permette il rifornimento dell'enzima esogeno nei lisosomi cellulari. I residui di mannosio-6-fosfato (M6P) presenti sulle catene oligosaccaridiche consentono all'enzima di legarsi specificamente ai recettori M6P sulla superficie cellulare, determinando l'internalizzazione cellulare dell'enzima, il suo indirizzamento verso i lisosomi intracellulari e il conseguente catabolismo dei GAG accumulati.

Efficacia clinica e sicurezza

La sicurezza e l'efficacia di Elapraza sono state dimostrate in tre studi clinici: due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (TKT008 e TKT024) che hanno coinvolto adulti e bambini di età pari o superiore a 5 anni, e uno studio aperto sulla sicurezza (HGT-ELA-038) che ha coinvolto bambini di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni.

Complessivamente, 108 pazienti di sesso maschile con morbo di Hunter e un ampio spettro di sintomi sono stati inclusi nei due studi clinici randomizzati controllati con placebo; di questi, 106 hanno proseguito il trattamento durante due studi estesi in aperto.

Studi TKT024

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 52 settimane, 96 pazienti di età compresa tra 5 e 31 anni hanno ricevuto Elapraza alla dose di 0,5 mg/kg una volta alla settimana (n = 32) o alla dose di 0,5 mg/kg ogni due settimane (n = 32), oppure placebo (n = 32). Gli studi hanno incluso pazienti con deficit documentato dell'attività dell'enzima iduronato-2-sulfatasi, con una capacità vitale forzata (CVF) prevista <80% e un ampio spettro di gravità clinica della malattia.

Il criterio primario di valutazione dell'efficacia era un parametro combinato a due comparti basato sulla somma dei ranghi delle variazioni dal basale alla fine dello studio della distanza percorsa in 6 minuti (test del cammino in 6 minuti, o 6-MWT), come indicatore di resistenza, e della percentuale della CVF prevista, come indicatore della funzionalità polmonare. Questo criterio ha mostrato una differenza statisticamente significativa nei pazienti trattati settimanalmente rispetto al gruppo placebo (p = 0,0049).

Un'analisi aggiuntiva dell'efficacia clinica è stata effettuata sui singoli componenti del criterio primario combinato, sulle variazioni assolute della CVF, sui cambiamenti della concentrazione di GAG nelle urine e delle dimensioni di fegato e milza, sul volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e sulla massa del ventricolo sinistro (MVS). I dati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Risultati dello studio clinico sull'impiego di Elapraza alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana (TKT024).

Punto finale	Trattamento per 52 settimane 0,5 mg/kg settimanale
	Medie ponderate indirettamente (OM) (SE)		Differenza media nel trattamento rispetto al placebo (SE)	Valore p (rispetto al placebo)
	Idursulfasi	Placebo
Criterio combinato (6-MWT e % FVCO1)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6-MWT (m)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% FVCO1 previsto	4,2 (1,6)	-0,04(1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
Volume assoluto FVCO1 (l)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Livelli di GAG nelle urine (µg GAG/mg creatinina)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	<0,0001
% variazione dimensioni fegato	-25,7(1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	<0,0001
% variazione dimensioni milza	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	<0,0001

Complessivamente, in 11 pazienti su 31 (36%) del gruppo trattato settimanalmente, rispetto a 5 su 31 (16%) del gruppo placebo, il VEMS è aumentato di almeno 0,2 l durante o prima della fine dello studio, indicando una riduzione dose-dipendente dell'ostruzione delle vie aeree. Nei pazienti del gruppo trattato settimanalmente si è osservato un miglioramento statisticamente significativo, mediamente del 15%, del VEMS al termine dello studio.

La concentrazione di GAG nelle urine è diminuita al di sotto del LLD (definito come 126,6 µg GAG/mg di creatinina) nel 50% dei pazienti trattati settimanalmente.

Nell'80% (20 pazienti su 25) dei pazienti con epatomegalia all'inizio dello studio che ricevevano trattamento settimanale con il farmaco, si è osservata una riduzione delle dimensioni del fegato alla normalità entro la fine dello studio.

Di 9 pazienti del gruppo trattato settimanalmente con splenomegalia all'inizio dello studio, in 3 si è osservata una normalizzazione delle dimensioni della milza entro la fine dello studio.

Circa la metà dei pazienti del gruppo trattato settimanalmente (15 su 32; 47%) presentava ipertrofia del ventricolo sinistro all'inizio dello studio, definita come un IMVS > 103 g/m². In 6 di questi pazienti (40%) l'IMVS si è normalizzato entro la fine dello studio.

Tutti i pazienti hanno ricevuto idursulfasi settimanalmente per un periodo fino a 3,2 anni nell'ambito di uno studio di estensione aperto (TKT024EXT).

Nei pazienti trattati settimanalmente con idursulfasi nello studio TKT024, il miglioramento medio massimo della distanza percorsa nel test dei 6 minuti si è verificato al mese 20, mentre la percentuale prevista del VEMS ha raggiunto il massimo mediamente al mese 16.

In tutti i pazienti si è osservato un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa nel test dei 6 minuti in gran parte dei momenti di valutazione successivi all'inizio del trattamento (per i pazienti trattati con idursulfasi, l'inizio corrispondeva all'inizio dello studio TKT024; per i pazienti trattati con placebo, l'inizio corrispondeva alla settimana 53), con un aumento medio e percentuale significativo della distanza percorsa variabile da 13,7 m a 41,5 m (massimo al mese 20) e dal 6,4% al 13,3% (massimo al mese 24), rispettivamente. Nella maggior parte dei momenti di valutazione, nei pazienti inizialmente trattati settimanalmente nello studio TKT024, la distanza percorsa è migliorata maggiormente rispetto alle altre due branche di trattamento.

La percentuale media prevista del VEMS è aumentata significativamente al mese 16 in tutti i pazienti, sebbene al mese 36 fosse simile al valore iniziale. Nei pazienti con malattia polmonare più grave all'inizio dello studio (secondo le misurazioni della percentuale prevista del VEMS) si è osservato un miglioramento minimo.

Aumenti statisticamente significativi del volume assoluto del VEMS dall'inizio del trattamento sono stati osservati nella maggior parte delle visite in tutti i gruppi combinati di trattamento e in ciascun gruppo precedente nello studio TKT024. Le variazioni dei valori medi del VEMS sono variate da 0,07 l a 0,31 l, e quelle percentuali dal 6,3% al 25,5% (massimo al mese 30). Le variazioni dei valori medi e percentuali del VEMS in ogni momento successivo all'inizio del trattamento sono state maggiori nel gruppo trattato settimanalmente nello studio TKT024.

All'ultima visita nello studio TKT024, nei gruppi trattati settimanalmente (21 su 31 pazienti), nel gruppo trattato ogni 2 settimane (24 su 32 pazienti) e nel gruppo placebo (18 su 31 pazienti) si è osservata una normalizzazione finale della concentrazione di GAG nelle urine, con livelli al di sotto del LLD. Le variazioni della concentrazione di GAG nelle urine sono state i primi segni clinici di miglioramento durante il trattamento con idursulfasi, e la massima riduzione della concentrazione di GAG nelle urine si è osservata nei primi 4 mesi di trattamento in tutti i gruppi; le variazioni dal mese 4 al mese 36 sono state minime. Maggiore è la concentrazione di GAG nelle urine all'inizio dello studio, maggiore è la riduzione della concentrazione di GAG nelle urine durante il trattamento con idursulfasi.

La riduzione delle dimensioni del fegato e della milza osservata alla fine dello studio TKT024 (settimana 53) si è mantenuta durante lo studio di estensione (TKT024EXT) in tutti i pazienti, indipendentemente dall'assegnazione precedente ai gruppi di trattamento. Le dimensioni del fegato si sono normalizzate entro il mese 24 nel 73% (52 su 71) dei pazienti con epatomegalia all'inizio dello studio. Inoltre, le dimensioni del fegato si sono ridotte al massimo mediamente entro l'8° mese in tutti i pazienti precedentemente trattati, con un lieve aumento delle dimensioni del fegato osservato fino al mese 36. La riduzione delle dimensioni del fegato non dipendeva dall'età, dalla gravità della malattia, dalla presenza di anticorpi anti-IgE o da anticorpi neutralizzanti. Durante lo studio TKT024, le dimensioni della milza si sono normalizzate entro il mese 12 e il mese 24 nel 9,7% dei pazienti con splenomegalia trattati settimanalmente.

Durante lo studio TKT024, l'indice medio IMVS è rimasto stabile per 36 mesi di trattamento con idursulfasi in tutti i gruppi di trattamento.

Un'analisi retrospettiva dell'immunogenicità basata sui dati degli studi TKT024 e TKT024EXT (vedere sezione «Reazioni avverse») ha rivelato che i pazienti presentavano o una mutazione nonsense o una mutazione frameshift/nonsense. Dopo 105 settimane di trattamento con idursulfasi, né lo stato degli anticorpi né il genotipo hanno influenzato la riduzione delle dimensioni del fegato e della milza, la distanza percorsa nel test dei 6 minuti o le misurazioni della capacità vitale forzata. I pazienti con risultato positivo al test per gli anticorpi hanno mostrato una riduzione minore dei livelli di glicosamminoglicani nelle urine rispetto ai pazienti con risultato negativo. Gli effetti a lungo termine della comparsa di anticorpi sugli esiti clinici non sono stati stabiliti.

Studio HGT-ELA-038

Uno studio aperto multicentrico è stato condotto in un singolo gruppo con infusione di idursulfasi in bambini con sindrome di Hunter di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni.

Il trattamento con Elapraza ha determinato una riduzione di quasi il 60% dei livelli di glicosamminoglicani nelle urine e una riduzione delle dimensioni del fegato e della milza: i risultati di questo studio erano paragonabili a quelli dello studio TKT024. Tale riduzione è stata osservata alla settimana 18 e si è mantenuta alla settimana 53. I pazienti che hanno sviluppato un alto titolo di anticorpi hanno mostrato una risposta minore all'idursulfasi, valutata in base ai livelli di glicosamminoglicani nelle urine e alle dimensioni del fegato e della milza.

Analisi dei genotipi dei pazienti nello studio HGT-ELA-038

I pazienti sono stati classificati in base ai seguenti gruppi: mutazione missenso (13), delezione completa/riarrangiamento significativo (8) e mutazioni frameshift/mutazioni del sito di splicing (5). Un paziente non è stato classificato/non classificabile.

La delezione completa/riarrangiamento significativo del genotipo è stata più frequentemente associata alla comparsa di alti titoli di anticorpi e di anticorpi neutralizzanti contro idursulfasi. In questa categoria di pazienti è più probabile osservare una risposta attenuata al farmaco. Tuttavia, non è possibile prevedere con precisione la risposta clinica individuale sulla base della risposta degli anticorpi o del genotipo.

Non esistono dati clinici che dimostrino vantaggi in termini di manifestazioni neurologiche della malattia.

Farmacocinetica

Il meccanismo di assorbimento di idursulfasi è mediato dal legame selettivo con i recettori del mannosio-6-fosfato. Dopo l'internalizzazione cellulare, si localizza nei lisosomi cellulari, limitando così la distribuzione della proteina. La degradazione di idursulfasi avviene attraverso meccanismi ben noti di idrolisi proteica, con formazione di piccoli frammenti peptidici e aminoacidi. Pertanto, un'alterazione della funzionalità renale o epatica non influisce sui parametri farmacocinetici di idursulfasi.

I parametri farmacocinetici determinati alla settimana 1 negli studi TKT024 (gruppo trattato con 0,5 mg/kg settimanali) e HGT-ELA-038 dopo la prima somministrazione endovenosa del farmaco Elapraza sono riportati nelle tabelle 2 e 3 come funzione dell'età e del peso corporeo.

Tabella 2. Parametri PK alla settimana 1 come funzione dell'età: studi TKT024 e HGT-ELA-038.

	Studi
Parametri	HGT-ELA-038	TKT024
Età (anni)	1,4 ‒ 7,5 (n=27)	5 ‒ 11 (n=11)	12 ‒ 18 (n=8)	> 18 (n =9)
Cmax (μg/ml), media ± DS	1,3 ± 0,8	1,6 ± 0,7	1,4 ± 0,3	1,9 ± 0,5
AUC0-∞ (min*μg/ml), media ± DS	224,3 ± 76,9	238 ± 103,7	196 ± 40,5	262 ± 74,5
Clearance (ml/min/kg), media ± DS	2,4 ± 0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ±0,7
Vss (ml/kg), media ± DS	394 ± 423	217 ± 109	184 ± 38	169 ±32

I pazienti partecipanti agli studi TKT024 e HGT-ELA-038 sono stati anche stratificati in cinque categorie di massa corporea (vedere tabella).

Tabella 3. Parametri farmacocinetici alla settimana 1 come funzione della massa corporea: studio TKT024 e HGT-ELA-038.

Peso (kg)	<20 (n=17)	≥20 e <30 (n=18)	≥30 e < 40 (n=9)	≥ 40 e < 50 (n=5)	≥50 (n=6)
Cmax (mcg/ml), media ± DS	1,2 ± 0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ± 0,4	1,7 ± 0,7	1,7 ± 0,7
AUC0-∞ (min*mcg/ml)	206,2 ± 33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ± 681,0	260,2 ± 113,8	251,3 ± 86,2
Clearance (ml/min/kg), media ± DS	2,5 ± 0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ± 0,6	2,4 ± 1,0	2,4 ± 1,1
Vss (ml/kg)	321 ± 105	397 ± 528	171 ± 52	160 ± 59	181 ± 34

Un volume maggiore di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stato osservato nei gruppi di pazienti con massa corporea inferiore.

Nel complesso, nella valutazione dell'età o della massa corporea non è stata riscontrata una tendenza evidente né riguardo all'effetto sistemico né alla velocità di clearance di Elapraza.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni.

Il medicinale Elapraza è indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti affetti dal sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II)).

Le donne con genotipo eterozigote non sono state incluse negli studi clinici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità grave o potenzialmente letale all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, nel caso in cui l'ipersensibilità non possa essere controllata.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Il medicinale non utilizzato o i suoi residui devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi formali sull'interazione di idursulfasi con altri medicinali.

Tuttavia, considerando il metabolismo del farmaco all'interno dei lisosomi cellulari, idursulfasi non dovrebbe interagire con farmaci che vengono metabolizzati nell'organismo attraverso il sistema del citocromo P450.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Reazioni da infusione

Nei pazienti che ricevono idursulfasi possono verificarsi reazioni da infusione (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Durante gli studi clinici, le reazioni da infusione più comuni comprendevano reazioni cutanee (eruzioni cutanee, prurito, orticaria), ipertermia, cefalea, ipertensione e vampate di calore. Le reazioni da infusione sono state trattate o attenuate rallentando la velocità di infusione, sospendendo temporaneamente l’infusione o somministrando farmaci come antistaminici, antipiretici, corticosteroidi a basse dosi (prednisolone e metilprednisolone) o inalazione di beta-agonisti. Durante gli studi clinici, nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di reazioni da infusione.

L’infusione deve essere effettuata con particolare cautela nei pazienti con gravi malattie respiratorie di base. Questa categoria di pazienti richiede un attento monitoraggio e deve ricevere l’infusione in condizioni cliniche adeguate. A questi pazienti devono essere somministrati con cautela farmaci per il controllo e il trattamento della malattia, limitando o monitorando attentamente l’uso di antistaminici e di altri farmaci sedativi. In alcuni casi può essere necessario garantire una pressione positiva nelle vie aeree.

Nei pazienti con infezioni respiratorie acute febbrili, si dovrebbe considerare la possibilità di differire l’infusione a una data successiva. Nei pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia ossigeno, è necessario garantire la disponibilità di ossigeno durante l’infusione, in caso si verifichi una reazione da infusione.

Reazioni anafilattoidi/anafilattiche

In alcuni pazienti trattati con idursulfasi sono state osservate reazioni anafilattoidi/anafilattiche, potenzialmente letali, anche dopo diversi anni dall’inizio del trattamento. Sono stati osservati sintomi ritardati di reazioni anafilattoidi/anafilattiche entro 24 ore dall’insorgenza della reazione iniziale. In caso di sviluppo di una reazione anafilattoide/anafilattica, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento e un monitoraggio adeguati. Si devono seguire le attuali linee guida per la terapia di emergenza. I pazienti con reazioni anafilattoidi/anafilattiche gravi o resistenti potrebbero necessitare di un monitoraggio clinico prolungato. Nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni anafilattoidi/anafilattiche all’infusione di idursulfasi, il farmaco deve essere somministrato nuovamente con cautela. Pertanto, l’infusione deve essere effettuata da personale adeguatamente addestrato e in presenza di attrezzature e mezzi per la rianimazione (inclusa l’adrenalina). Una grave ipersensibilità o potenzialmente letale costituisce controindicazione alla re-infusione del farmaco qualora l’ipersensibilità non possa essere controllata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con delezione completa/riarrangiamento genotipico significativo

I bambini con delezione completa/riarrangiamento genotipico significativo hanno un’elevata probabilità di sviluppare anticorpi, inclusi anticorpi neutralizzanti, in risposta all’idursulfasi. Tali pazienti hanno generalmente un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse correlate all’infusione e una risposta al trattamento meno marcata, valutata in base alla riduzione dei livelli di glicosaminoglicani nelle urine, delle dimensioni del fegato e del volume della milza, rispetto ai pazienti con genotipo missenso. La valutazione e il trattamento dei pazienti devono essere personalizzati (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Contenuto di sodio

Il medicinale contiene 0,482 mmol di sodio (o 11,1 mg) per flaconcino, pari allo 0,6% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS per l’assunzione di sodio in un adulto, pari a 2 g.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso di idursulfasi in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti indesiderati in termini di tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di idursulfasi durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se idursulfasi sia escreta nel latte materno. Tuttavia, dati ottenuti da studi sugli animali hanno confermato l’escrezione di idursulfasi nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, la decisione di interrompere l’allattamento al seno o di sospendere/astenersi dal trattamento con idursulfasi deve essere presa tenendo conto dei benefici dell’allattamento per il neonato e dei benefici del trattamento per la madre.

Fertilità

Negli studi di riproduzione non è stato evidenziato alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Idursulfasi non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale Elapraza deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico o di un’infermiera esperti nel trattamento della MPS II o di altri disturbi metabolici ereditari.

Il medicinale viene somministrato alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, periodo che può essere gradualmente ridotto fino a 1 ora qualora il paziente non presenti reazioni legate all’infusione (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).

Ogni flaconcino di Elapraza è destinato a un solo uso e contiene 6 mg di idursulfasi in 3 ml di soluzione. Elapraza è destinato alla terapia per infusione endovenosa ed è obbligatorio diluirlo prima dell’infusione in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Si raccomanda di somministrare il volume totale dell’infusione utilizzando un filtro lineare con pori di diametro 0,2 µm. Elapraza non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali attraverso lo stesso tubo di infusione.

Modalità di diluizione

• Determinare il numero di flaconcini da diluire in base al peso corporeo del singolo paziente e alla dose raccomandata di 0,5 mg/kg.
• Non utilizzare il medicinale se la soluzione nei flaconcini ha cambiato colore o se sono presenti particelle solide. Non agitare il flaconcino contenente la soluzione.
• Aspirare il volume calcolato di Elapraza da un numero appropriato di flaconcini.
• Diluire il volume totale di Elapraza da somministrare in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione. È necessario prestare attenzione per garantire la sterilità delle soluzioni preparate, poiché Elapraza non contiene conservanti né agenti batteriostatici; si devono pertanto seguire rigorose norme di asepsi. Dopo la diluizione, la soluzione va mescolata delicatamente, senza agitarla.

Il medicinale non utilizzato o i suoi residui devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

La possibilità di effettuare l’infusione a domicilio può essere presa in considerazione per i pazienti che abbiano ricevuto il trattamento in un centro medico per diversi mesi e che abbiano dimostrato una tollerabilità adeguata all’infusione. Le infusioni domiciliari devono essere effettuate sotto la supervisione di un medico.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non esiste esperienza clinica con l’uso del medicinale in pazienti di età superiore a 65 anni.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica

Non esiste esperienza clinica con l’uso del medicinale in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Bambini

Il medicinale può essere somministrato a bambini e adolescenti alla stessa dose degli adulti, pari a 0,5 mg/kg di peso corporeo una volta alla settimana.

Sovradosaggio

Le informazioni riguardo al sovradosaggio con Elapraza sono limitate. In alcuni pazienti può verificarsi una reazione anafilattoide dovuta a sovradosaggio (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze e precauzioni»).

Reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate in 32 pazienti trattati con idursulfasi alla dose di 0,5 mg/kg settimanale durante uno studio di Fase II/III in doppio cieco controllato con placebo della durata di 52 settimane (studio TKT024) furono quasi tutte di gravità lieve o moderata. Le reazioni più comuni furono quelle correlate all'infusione: 202 eventi furono registrati in 22 dei 32 pazienti dopo un totale di 1580 infusioni. Nel gruppo placebo furono registrate 128 reazioni correlate all'infusione in 21 dei 32 pazienti dopo un totale di 1612 infusioni. Poiché durante una singola infusione potevano verificarsi più reazioni, i dati sopra riportati probabilmente sovrastimano la reale frequenza delle reazioni correlate all'infusione. Le reazioni nei gruppi placebo e trattamento attivo furono simili per tipo e gravità. Le reazioni correlate all'infusione più comuni comprendevano reazioni cutanee (eruzione cutanea, prurito, orticaria, eritema), ipertermia, vampate di calore, respiro sibilante, dispnea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e dolore toracico. La frequenza delle reazioni correlate all'infusione diminuì nel tempo con la prosecuzione del trattamento.

Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per sistemi e organi secondo le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – <1/10) e non comune (≥ 1/1000 – <1/100). La frequenza degli eventi avversi per paziente è determinata in base al numero di pazienti che hanno ricevuto il trattamento. All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Sono incluse anche le reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio del medicinale, con la categoria di frequenza "non nota" (la frequenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse osservate negli studi clinici e nella sorveglianza post-commercializzazione nei pazienti trattati con Elapraza.

Classe sistemo-organica	Reazioni avverse
	Molto comune	Comune	Non comune	Sconosciuto
Dal punto di vista del sistema immunitario				Reazione anafilattoide/anafilattica
Dal punto di vista del sistema nervoso	Cefalea	Vertigini, tremore
Dal punto di vista del sistema cardiovascolare	Flusso di sangue al viso	Cianosi, aritmia, tachicardia, ipotensione, ipertensione
Dal punto di vista del sistema respiratorio	Respiro sibilante, dispnea	Ipossia, broncospasmo, tosse	Respirazione accelerata
Dal punto di vista del tratto gastrointestinale	Dolore addominale, nausea, diarrea, vomito	Edema della lingua, disturbi gastrici
Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo	Orticaria, eruzione cutanea, prurito, eritema
Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia
Alterazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Ipertermia, dolore toracico	Edema nel sito di infusione, edema del viso, edema periferico
Lesioni, avvelenamento e complicazioni durante le procedure	Reazioni da infusione

Descrizione di alcune reazioni avverse

Reazioni avverse gravi sono state osservate complessivamente in 5 pazienti durante gli studi clinici, che ricevevano il medicinale alla dose di 0,5 mg/kg settimanale o ogni due settimane. In 4 pazienti, durante una o più infusioni, si è sviluppata ipossia che ha richiesto somministrazione di ossigeno in 3 pazienti con gravi malattie ostruttive delle vie respiratorie (2 pazienti avevano precedentemente subito una tracheotomia). La reazione da infusione più grave, caratterizzata da crisi brevi, è stata osservata in 1 paziente durante un'esacerbazione di una malattia respiratoria febbrile ed è stata accompagnata da ipossia durante l'infusione. Nel quarto paziente, con una malattia di base meno grave, la reazione avversa è regredita spontaneamente dopo l'interruzione del farmaco. Successivamente, utilizzando una velocità di infusione più lenta e una premédicazione (somministrazione di basse dosi di corticosteroidi, farmaci antistaminici e inalazione di beta-agonisti), tali eventi non si sono più ripresentati. Nel quinto paziente, con una cardiopatia preesistente, durante lo studio sono stati registrati complessi ventricolari prematuri e tromboembolia dell'arteria polmonare.

I dati degli studi post-commercializzazione riportano informazioni su reazioni anafilattoidi/anafilattiche (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

I pazienti con delezione completa/riarrangiamento genotipico significativo hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse correlate all'infusione (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Immunogenicità

Durante 4 studi clinici (TKT008, TKT018, TKT024 e TKT024EXT), anticorpi IgG diretti contro l'idursulfasi sono stati rilevati in 53 su 107 pazienti (50%) in almeno un momento dello studio. La percentuale complessiva di anticorpi neutralizzanti è stata del 24% (26 su 107 pazienti).

In un'analisi retrospettiva dell'immunogenicità basata sugli studi TKT024/024EXT, il 51% (32 su 63) dei pazienti trattati con idursulfasi alla dose di 0,5 mg/kg settimanale ha mostrato almeno un campione di sangue positivo per anticorpi anti-idursulfasi e il 37% (23 su 63) ha mostrato risultati positivi per anticorpi in almeno 3 visite consecutive: il 21% (13 su 63) ha mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti almeno una volta, mentre il 13% (8 su 63) ha mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti in almeno 3 visite.

Durante lo studio clinico HGT-ELA-038 è stata valutata l'immunogenicità in bambini di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni. Durante lo studio della durata di 53 settimane, il 67,9% dei pazienti (19 su 28) ha mostrato almeno un campione di sangue con risultato positivo per anticorpi anti-idursulfasi e il 57,1% dei pazienti (16 su 28) ha mostrato risultati positivi per anticorpi in almeno tre visite consecutive. Il 54% dei pazienti ha mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti almeno una volta e nella metà dei pazienti è stato rilevato un risultato positivo per anticorpi neutralizzanti in almeno tre visite consecutive.

Tutti i pazienti con delezione completa/riarrangiamento genotipico significativo hanno sviluppato anticorpi e la maggior parte di questi pazienti (7 su 8) ha mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti almeno tre volte consecutivamente. Tutti i pazienti con genotipo frameshift/mutazione del sito di splicing hanno sviluppato anticorpi e 4 su 6 hanno mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti in almeno tre visite consecutive. I pazienti con risultati negativi al test per anticorpi appartenevano esclusivamente al gruppo con genotipo missense (vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Esperienza nell'uso pediatrico

Le reazioni avverse osservate nella popolazione pediatrica e negli adulti sono state in generale analoghe.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Scadenza. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura di 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Non congelare.

Dal punto di vista della sicurezza microbiologica, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione del medicinale pronto all'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

3 ml di concentrato per soluzione per infusione in un flacone da 5 ml (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita con gomma fluorurata), sigillo integrale e tappo blu con linguetta staccabile.

1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Blocco 2 Mizien Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublino 2, D02 HW68, Irlanda.