Elapraza
UcraniaContenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELAPRASE (ELAPRASE)
- Composición:
- Propiedades farmacológicas
- Características clínicas
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacológicas
- Características clínicas
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ELAPRASE (ELAPRASE)
Composición:
Principio activo: idursulfasa;
1 ml contiene 2 mg de idursulfasa;
Excipientes: cloruro de sodio, fosfato disódico heptahidrato, fosfato monosódico monohidrato, polisorbato 20, agua para preparaciones inyectables.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Principales propiedades físico-químicas: solución incolora transparente o ligeramente opalescente.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos que afectan al sistema digestivo y al metabolismo. Enzimas. Idursulfasa. Código ATC A16AB09.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
El síndrome de Hunter es una enfermedad ligada al cromosoma X causada por niveles insuficientes en el organismo de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa. La función de la iduronato-2-sulfatasa consiste en el catabolismo de los glucosaminoglucanos (GAG) dermatán sulfato y heparán sulfato, mediante la escisión de los restos sulfatados unidos a oligosacáridos. Debido a la ausencia o a la presencia de una enzima defectuosa iduronato-2-sulfatasa en pacientes con síndrome de Hunter, los glucosaminoglucanos se acumulan progresivamente en las células, lo que conduce a una sobrecarga celular, organomegalia, destrucción tisular y disfunción orgánica.
Idursulfasa es una forma purificada de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa, producida en una línea celular humana, que proporciona un perfil de glicosilación similar al de la enzima natural. Idursulfasa se secreta como un glicoproteína de 525 aminoácidos y contiene 8 regiones N-vinculadas glicosiladas, que incluyen cadenas de oligosacáridos complejos híbridos, así como oligosacáridos ricos en manosa. La masa molecular de idursulfasa es aproximadamente de 76 kDa.
La idursulfasa administrada intravenosamente a pacientes con síndrome de Hunter permite la entrada del enzima exógeno en los lisosomas celulares. Los restos de manosa-6-fosfato (M6P) en las cadenas de oligosacáridos permiten que la enzima se una específicamente a los receptores de M6P en la superficie celular, lo que conduce a la internalización celular de la enzima, su dirigimiento hacia los lisosomas intracelulares y al subsiguiente catabolismo de los GAG acumulados.
Eficacia y seguridad clínicas
La seguridad y eficacia de Elaprase se demostraron en tres estudios clínicos: dos estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo (TKT008 y TKT024) que incluyeron adultos y niños a partir de 5 años de edad, y un estudio abierto de seguridad (HGT-ELA-038) que incluyó niños de entre 16 meses y 7,5 años.
En total, 108 pacientes de sexo masculino con síndrome de Hunter y un amplio espectro de síntomas fueron incluidos en los dos estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo; 106 de ellos continuaron el tratamiento durante dos estudios abiertos ampliados.
Estudio TKT024
Durante un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas, 96 pacientes de entre 5 y 31 años de edad recibieron Elaprase a una dosis de 0,5 mg/kg una vez por semana (n = 32), o a una dosis de 0,5 mg/kg cada dos semanas (n = 32), o placebo (n = 32). Los pacientes incluidos en el estudio tenían un déficit enzimático de iduronato-2-sulfatasa confirmado documentalmente, una capacidad vital forzada (CVF) < 80% del valor predicho y una amplia variedad de manifestaciones clínicas de la enfermedad.
El criterio primario de evaluación de eficacia fue un índice combinado bicompartimental basado en la suma de los rangos del cambio desde el inicio hasta el final del estudio en la distancia recorrida en 6 minutos (prueba de marcha de 6 minutos, o 6-MWT), como indicador de resistencia, y en el porcentaje de la CVF predicha como indicador de la función pulmonar. Este criterio mostró una diferencia significativa en los pacientes tratados semanalmente en comparación con el grupo placebo (p = 0,0049).
Se realizó un análisis adicional de la eficacia clínica basado en los componentes individuales del criterio combinado primario, cambios absolutos en la CVF, cambios en las concentraciones de GAG en orina y en el tamaño del hígado y el bazo, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y evolución de la masa del ventrículo izquierdo (MVI). Los datos se presentan en la tabla 1.
Tabla 1. Resultados del estudio clínico del uso de Elaprase a la dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal semanalmente (TKT024).
| Punto final |
Tratamiento de 52 semanas 0,5 mg/kg por semana |
|||
| Medias (EE) ajustadas por métodos mixtos (OM) |
Diferencia media en el tratamiento en comparación con placebo (EE) |
Valor p (en comparación con placebo) |
||
| Idursulfasa |
Placebo |
|||
| Criterio combinado (6-MWT y % FVCE) |
74,5 (4,5) |
55,5 (4,5) |
19,0 (6,5) |
0,0049 |
| 6-MWT (m) |
43,3 (9,6) |
8,2 (9,6) |
35,1 (13,7) |
0,0131 |
| % FVCE previsto |
4,2 (1,6) |
-0,04 (1,6) |
4,3 (2,3) |
0,0650 |
| Volumen absoluto de FVCE (l) |
0,23 (0,04) |
0,05 (0,04) |
0,19 (0,06) |
0,0011 |
| Niveles urinarios de GAG (mcg GAG/mg creatinina) |
-223,3 (20,7) |
52,23 (20,7) |
-275,5 (30,1) |
<0,0001 |
| % cambio en el tamaño del hígado |
-25,7 (1,5) |
-0,5 (1,6) |
-25,2 (2,2) |
<0,0001 |
| % cambio en el tamaño del bazo |
-25,5 (3,3) |
7,7 (3,4) |
-33,2 (4,8) |
<0,0001 |
En total, en 11 de 31 pacientes (36 %) del grupo con tratamiento semanal, frente a 5 de 31 (16 %) del grupo placebo, se observó un aumento del VEF1 de al menos 0,2 l durante o antes del final del estudio, lo que indica una reducción dependiente de la dosis de la obstrucción de las vías respiratorias. En los pacientes del grupo con tratamiento semanal, el VEF1 mejoró significativamente, con un promedio del 15 %, al final del estudio.
La concentración de GAG en orina disminuyó por debajo del LMN (definido como 126,6 µg GAG/mg creatinina) en el 50 % de los pacientes que recibieron tratamiento semanal.
En el 80 % (20 pacientes de 25) de los pacientes con hepatomegalia en el momento de la evaluación basal que recibieron tratamiento semanal con el medicamento, se observó una reducción del tamaño del hígado a valores normales al final del estudio.
De los 9 pacientes del grupo con tratamiento semanal que tenían esplenomegalia en el momento de la evaluación basal, en 3 pacientes el tamaño del bazo se normalizó al final del estudio.
Aproximadamente la mitad de los pacientes del grupo con tratamiento semanal (15 de 32; 47 %) presentaban hipertrofia del ventrículo izquierdo al inicio del estudio, definida por un índice de MVI > 103 g/m². En 6 (40 %) de estos pacientes, el MVI se normalizó al final del estudio.
Todos los pacientes recibieron idursulfasa semanalmente durante un período de hasta 3,2 años en el marco de un estudio ampliado adicional (TKT024EXT).
En los pacientes que recibieron idursulfasa semanalmente en el estudio TKT024, la mejora media máxima en la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos se observó en el mes 20, y la fracción de CVF prevista alcanzó su máximo promedio en el mes 16.
En todos los pacientes se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia media recorrida en la prueba de los 6 minutos en la mayoría de los momentos evaluados desde el inicio del tratamiento (para los pacientes que recibieron idursulfasa, el inicio fue el comienzo del estudio TKT024, y para los pacientes que recibieron placebo, el inicio fue la semana 53), con un coeficiente medio y porcentual de aumento en la distancia caminada que varió entre 13,7 m y 41,5 m (máximo en el mes 20) y entre 6,4 % y 13,3 % (máximo en el mes 24), respectivamente. En la mayoría de los momentos evaluados, los pacientes que inicialmente recibieron tratamiento semanal en el estudio TKT024 mostraron una mayor mejora en la distancia caminada que los de los otros dos grupos de tratamiento.
La fracción porcentual media de CVF prevista aumentó significativamente en el mes 16 en todos los pacientes, aunque en el mes 36 fue similar al valor basal. En los pacientes con enfermedad pulmonar más grave al inicio del estudio (según las mediciones de la fracción de CVF prevista), se observó una mejora mínima.
Se observaron aumentos estadísticamente significativos en el volumen absoluto de CVF desde el inicio del tratamiento en la mayoría de las visitas en todos los grupos combinados de tratamiento y en cada grupo previo de tratamiento en el estudio TKT024. Los cambios en los valores medios de CVF variaron entre 0,07 l y 0,31 l, y los cambios porcentuales entre 6,3 % y 25,5 % (máximo en el mes 30). Los cambios en los valores medios y porcentuales de CVF en cada momento desde el inicio del tratamiento fueron mayores en el grupo con tratamiento semanal del estudio TKT024.
Durante la última visita en el estudio TKT024, se observó una normalización final de la concentración de GAG en orina por debajo del LMN en 21 de 31 pacientes del grupo con tratamiento semanal, en 24 de 32 pacientes del grupo con tratamiento cada dos semanas y en 18 de 31 pacientes del grupo placebo. Los cambios en la concentración de GAG en orina fueron las primeras señales clínicas de mejoría durante el tratamiento con idursulfasa, y la mayor reducción en la concentración de GAG en orina se observó durante los primeros 4 meses de tratamiento en todos los grupos; los cambios entre los meses 4 y 36 fueron insignificantes. Cuanto mayor era la concentración de GAG en orina en el momento de la evaluación basal, mayor fue la reducción de la concentración de GAG en orina durante el tratamiento con idursulfasa.
La reducción del tamaño del hígado y del bazo observada al final del estudio TKT024 (semana 53) se mantuvo durante el estudio adicional (TKT024EXT) en todos los pacientes, independientemente de la asignación previa a los grupos de tratamiento. El tamaño del hígado se normalizó hasta el mes 24 en el 73 % (52 de 71) de los pacientes que tenían hepatomegalia en el momento de la evaluación basal. Además, el tamaño del hígado disminuyó de forma máxima, en promedio, hasta el mes 8 en todos los pacientes previamente tratados, con una ligera tendencia al aumento del tamaño del hígado hasta el mes 36. La reducción del tamaño del hígado no dependió de la edad, la gravedad de la enfermedad, la presencia de anticuerpos anti-IgE o anticuerpos neutralizantes. Durante el estudio TKT024, el tamaño del bazo se normalizó hasta el mes 12 y hasta el mes 24 en el 9,7 % de los pacientes con esplenomegalia que recibieron tratamiento semanal.
Durante el estudio TKT024, el índice medio de MVI permaneció estable durante los 36 meses de tratamiento con idursulfasa en todos los grupos de tratamiento.
Un análisis retrospectivo de la inmunogenicidad basado en los estudios TKT024 y TKT024EXT (véase la sección «Reacciones adversas») determinó que los pacientes tenían bien una mutación sin sentido o bien una mutación de cambio de marco o sin sentido. Tras 105 semanas de tratamiento con idursulfasa, ni el estado de anticuerpos ni el genotipo influyeron en la reducción del tamaño del hígado y del bazo, ni en la distancia recorrida durante la prueba de los 6 minutos ni en las mediciones de la capacidad vital forzada. Los pacientes con resultados positivos en la prueba de anticuerpos mostraron una menor reducción en los niveles de glicosaminoglicanos en orina que los pacientes con resultados negativos. No se han establecido los efectos a largo plazo de la aparición de anticuerpos sobre los resultados clínicos.
Estudio HGT-ELA-038
Se realizó un estudio abierto, multicéntrico, con un solo grupo, en el que se administraron infusiones de idursulfasa a niños con síndrome de Hunter de entre 16 meses y 7,5 años de edad.
El tratamiento con Elaprase logró una reducción de casi el 60 % en los niveles de glicosaminoglicanos en orina y una disminución del tamaño del hígado y del bazo: los resultados de este estudio fueron comparables a los del estudio TKT024. Se observó una reducción de estos parámetros en la semana 18 y se mantuvo hasta la semana 53. Los pacientes que desarrollaron títulos altos de anticuerpos mostraron una respuesta menor a idursulfasa según la evaluación del parámetro de glicosaminoglicanos en orina y según la evaluación del tamaño del hígado y del bazo.
Análisis de genotipos de pacientes en el estudio HGT-ELA-038
Los pacientes se clasificaron en los siguientes grupos: mutación sin sentido (13), deleción completa/reordenamiento significativo (8) y mutaciones de cambio de marco/mutaciones en el sitio de empalme (5). Un paciente no fue clasificado/no clasificable.
La deleción completa/reordenamiento significativo del genotipo se asoció con mayor frecuencia con la aparición de títulos altos de anticuerpos y anticuerpos neutralizantes contra idursulfasa. Es precisamente en esta categoría de pacientes donde es más probable observar una respuesta atenuada al medicamento. Sin embargo, no es posible predecir con precisión la respuesta clínica individual basándose en la respuesta de anticuerpos o en el genotipo.
No existen datos clínicos que demuestren beneficios en cuanto a las manifestaciones neurológicas de la enfermedad.
Farmacocinética
El mecanismo de absorción de idursulfasa está mediado por la unión selectiva a los receptores de manosa-6-fosfato. Tras la internalización por las células, se localiza en los lisosomas celulares, limitando así la distribución de la proteína. La degradación de idursulfasa ocurre mediante mecanismos bien conocidos de hidrólisis proteica, que generan fragmentos peptídicos pequeños y aminoácidos. Por lo tanto, la disfunción hepática o renal no afecta a los parámetros farmacocinéticos de idursulfasa.
Los parámetros farmacocinéticos determinados en la semana 1 de los estudios TKT024 (grupo con dosis de 0,5 mg/kg/semana) y HGT-ELA-038 tras la primera administración intravenosa de Elaprase se presentan en las tablas 2 y 3 como función de la edad y del peso corporal.
Tabla 2. Parámetros de FC en la semana 1 como función de la edad: estudios TKT024 y HGT-ELA-038.
| Estudios |
||||
| Parámetros |
HGT-ELA-038 |
TKT024 |
||
| Edad (años) |
1,4 ‒ 7,5 (n=27) |
5 ‒ 11 (n=11) |
12 ‒ 18 (n=8) |
> 18 (n =9) |
| Cmax (mcg/ml), media ± DE |
1,3 ± 0,8 |
1,6 ± 0,7 |
1,4 ± 0,3 |
1,9 ± 0,5 |
| AUC0-∞ (min*mcg/ml), media ± DE |
224,3 ± 76,9 |
238 ± 103,7 |
196 ± 40,5 |
262 ± 74,5 |
| Depuración (ml/min/kg), media ± DE |
2,4 ± 0,7 |
2,7 ± 1,3 |
2,8 ± 0,7 |
2,2 ± 0,7 |
| Vss (ml/kg), media ± DE |
394 ± 423 |
217 ± 109 |
184 ± 38 |
169 ± 32 |
Los pacientes participantes en los estudios TKT024 y HGT-ELA-038 también se estratificaron según cinco categorías de peso corporal (véase la tabla).
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos en la semana 1 como función del peso corporal: estudios TKT024 y HGT-ELA-038.
| Peso (kg) |
<20 (n=17) |
≥20 y <30 (n=18) |
≥30 y <40 (n=9) |
≥40 y <50 (n=5) |
≥50 (n=6) |
| Cmax (μg/ml), media ± DE |
1,2 ± 0,3 |
1,5 ± 1,0 |
1,7 ± 0,4 |
1,7 ± 0,7 |
1,7 ± 0,7 |
| AUC0-∞ (min*μg/ml) |
206,2 ± 33,9 |
234,3 ± 103,0 |
231,1 ± 681,0 |
260,2 ± 113,8 |
251,3 ± 86,2 |
| Depuración (ml/min/kg), media ± DE |
2,5 ± 0,5 |
2,6 ± 1,1 |
2,4 ± 0,6 |
2,4 ± 1,0 |
2,4 ± 1,1 |
| Vss (ml/kg) |
321 ± 105 |
397 ± 528 |
171 ± 52 |
160 ± 59 |
181 ± 34 |
Se observó un volumen de distribución más elevado en estado estacionario (Vss) en los grupos de pacientes con menor masa corporal.
En general, al evaluar la edad o la masa corporal, no se identificó una tendencia clara ni respecto al efecto sistémico ni respecto a la velocidad de aclaramiento de Elaprazole.
Características clínicas
Indicaciones.
El medicamento Elaprase está indicado para el tratamiento prolongado de pacientes con síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis tipo II [MPS II]).
Mujeres con genotipo heterocigoto no participaron en los ensayos clínicos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad grave o potencialmente mortal al principio activo o a cualquiera de los excipientes, en caso de que la hipersensibilidad no pueda controlarse.
Precauciones especiales de uso.
El medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios formales sobre la interacción de idursulfasa con otros medicamentos.
Sin embargo, dado que el metabolismo del fármaco tiene lugar en los lisosomas celulares, la idursulfasa no debería interactuar con medicamentos que se metabolizan en el organismo mediante el sistema del citocromo P450.
Características de uso.
Reacciones relacionadas con la infusión
Pueden presentarse reacciones relacionadas con la infusión en pacientes que reciben idursulfasa (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante los estudios clínicos, las reacciones más frecuentes relacionadas con la infusión incluyeron reacciones cutáneas (erupción, prurito, urticaria), hipertermia, cefalea, hipertensión y sofocos. Estas reacciones se trataron o mitigaron mediante la reducción de la velocidad de infusión, la interrupción temporal de la infusión o la administración de medicamentos como antihistamínicos, antipiréticos, corticosteroides en dosis bajas (prednisona y metilprednisolona) o inhalación de agonistas beta. Durante los ensayos clínicos, ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a reacciones relacionadas con la infusión.
La terapia por infusión debe administrarse con especial precaución en pacientes con enfermedades respiratorias subyacentes graves. Esta categoría de pacientes requiere un monitoreo cuidadoso y la administración de la terapia en condiciones clínicas adecuadas. A estos pacientes se les debe prescribir con precaución medicamentos para el control y tratamiento de la enfermedad, limitando o monitoreando cuidadosamente el uso de antihistamínicos y otros medicamentos sedantes. En algunos casos, puede ser necesario proporcionar presión positiva en las vías respiratorias.
Se debe considerar la posibilidad de posponer la terapia por infusión en pacientes con enfermedad respiratoria febril aguda. En pacientes que reciben terapia de oxígeno adicional, se debe disponer de oxígeno durante la infusión por si se produce una reacción relacionada con la infusión.
Reacciones anafilactoides/anafilácticas
En algunos pacientes que recibieron idursulfasa se han observado reacciones anafilactoides/anafilácticas, que pueden poner en peligro la vida, incluso después de varios años de tratamiento. Se han observado síntomas tardíos de reacciones anafilactoides/anafilácticas hasta 24 horas después de la reacción inicial. Si se produce una reacción anafilactoide/anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y comenzar el tratamiento y la vigilancia adecuados. Se deben seguir los estándares actuales de tratamiento de urgencia. Los pacientes con reacciones anafilactoides/anafilácticas graves o resistentes pueden requerir observación clínica prolongada. Los pacientes que previamente hayan presentado reacciones anafilactoides/anafilácticas a la administración de idursulfasa deben recibir el medicamento con precaución. Por ello, la infusión debe ser administrada por personal debidamente capacitado y en condiciones que garanticen disponibilidad de equipos y medicamentos para reanimación (incluyendo adrenalina). La hipersensibilidad grave o potencialmente mortal es una contraindicación para la infusión repetida del medicamento si la hipersensibilidad no puede controlarse (véase la sección «Contraindicaciones»).
Pacientes con deleción completa/reordenamiento genotípico significativo
Los niños con deleción completa o reordenamiento genotípico significativo tienen una alta probabilidad de desarrollar anticuerpos, incluyendo anticuerpos neutralizantes, en respuesta a idursulfasa. Estos pacientes suelen tener un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la infusión y una respuesta al tratamiento más atenuada, evaluada mediante la reducción de los niveles de glucosaminoglucanos en orina, tamaño del hígado y volumen del bazo, en comparación con pacientes con genotipo missense. La evaluación y el tratamiento de estos pacientes deben individualizarse (véase la sección «Reacciones adversas»).
Contenido de sodio
El medicamento contiene 0,482 mmol de sodio (o 11,1 mg) por vial, lo que equivale al 0,6 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos, que es de 2 g.
Trazabilidad
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre del medicamento y el número de lote administrado.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos o son limitados sobre el uso de idursulfasa en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos tóxicos directos ni indirectos del medicamento desde el punto de vista de la toxicidad reproductiva. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de idursulfasa durante el embarazo.
Lactancia
No se sabe si idursulfasa se excreta en la leche materna. Los datos obtenidos en estudios en animales han confirmado la excreción de idursulfasa en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, la decisión de interrumpir la lactancia materna o de suspender/abstenerse del tratamiento con idursulfasa debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.
Fertilidad
En estudios reproductivos no se observó efecto sobre la fertilidad de ratas macho.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Idursulfasa no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Elaprase debe administrarse bajo la supervisión de un médico o enfermera con experiencia en el tratamiento del síndrome de Hunter (MPS II) u otros trastornos metabólicos hereditarios.
El medicamento se administra en una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal semanalmente mediante infusión intravenosa durante un período de 3 horas, que puede reducirse gradualmente hasta 1 hora si el paciente no presenta reacciones relacionadas con la infusión (véase la sección «Precauciones de uso»).
Cada vial de Elaprase está destinado únicamente para uso único y contiene 6 mg de idursulfasa en 3 ml de solución. Elaprase está indicado para terapia intravenosa por infusión y debe diluirse antes de su administración en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). Se recomienda administrar el volumen total de la infusión utilizando un filtro de línea con poros de 0,2 μm de diámetro. No se debe administrar Elaprase simultáneamente con otros medicamentos a través de la misma línea de infusión.
Preparación de la solución
- Determine el número de viales que deben reconstituirse según el peso corporal del paciente y la dosis recomendada de 0,5 mg/kg.
- No utilice el medicamento si la solución en los viales ha cambiado de color o contiene partículas visibles. No agite el vial con la solución.
- Extraiga el volumen calculado de Elaprase de la cantidad correspondiente de viales.
- Diluya el volumen total de Elaprase que debe administrarse en 100 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. Debe tenerse especial cuidado para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas, ya que Elaprase no contiene conservantes ni agentes bacteriostáticos; debe seguirse una técnica aséptica. Tras la dilución, la solución debe mezclarse suavemente, pero sin agitar.
Los medicamentos no utilizados o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
La posibilidad de realizar la infusión en el hogar puede considerarse en pacientes que hayan recibido tratamiento durante varios meses en un centro médico y que hayan demostrado una buena tolerancia a las infusiones. La administración domiciliaria debe realizarse bajo supervisión médica.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
No existe experiencia clínica en la administración de este medicamento en pacientes mayores de 65 años.
Pacientes con disfunción hepática o renal
No existe experiencia clínica en la administración de este medicamento en pacientes con disfunción hepática o renal (véase la sección «Farmacocinética»).
Niños
El medicamento puede administrarse a niños y adolescentes en la misma dosis que a los adultos: 0,5 mg/kg de peso corporal semanalmente.
Sobredosificación.
La información sobre la sobredosificación con Elaprase es limitada. En algunos pacientes puede ocurrir una reacción anafilactoide asociada con la sobredosificación (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas observadas en 32 pacientes que recibieron idursulfasa en una dosis de 0,5 mg/kg semanalmente durante un estudio controlado con placebo de 52 semanas de fase II/III (estudio TKT024) fueron en casi todos los casos de intensidad leve o moderada. Los eventos más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión, con 202 episodios registrados en 22 de los 32 pacientes tras un total de 1580 infusiones. En el grupo de placebo se registraron 128 reacciones relacionadas con la infusión en 21 de 32 pacientes tras un total de 1612 infusiones. Dado que durante una misma infusión pudieron observarse varias reacciones, las cifras indicadas anteriormente probablemente sobrestiman la frecuencia real de reacciones relacionadas con la infusión. Las reacciones fueron similares en tipo e intensidad entre el grupo de placebo y el grupo tratado con el fármaco activo. Las reacciones relacionadas con la infusión más frecuentes incluyeron reacciones cutáneas (erupción, prurito, urticaria, eritema), hipertermia, sofocos, sibilancias, disnea, cefalea, vómitos, dolor abdominal, náuseas y dolor torácico. La frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión disminuyó con el tiempo a medida que continuó el tratamiento.
Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se presentan por órganos y sistemas según los siguientes criterios de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10) o poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100). La frecuencia de un evento adverso por paciente se determina según el número de pacientes que recibieron tratamiento. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento, con la categoría de frecuencia «desconocida» (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1. Reacciones adversas obtenidas de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización en pacientes que reciben Elaprase.
| Clase sistémico-orgánico |
Reacciones adversas |
|||
| Muy frecuentes |
Frecuentes |
Infrecuentes |
Frecuencia desconocida |
|
| Del sistema inmunológico |
Reacción anafilactoide / anafiláctica |
|||
| Del sistema nervioso |
Dolor de cabeza |
Vertigo, temblor |
||
| Del sistema cardiovascular |
Aleteo de sangre hacia la cara |
Cianosis, arritmia, taquicardia, hipotensión, hipertensión |
||
| Del sistema respiratorio |
Respiración silbante, disnea |
Hipoxia, broncoespasmo, tos |
Respiración acelerada |
|
| Del tubo digestivo |
Dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos |
Hinchazón de la lengua, trastornos gástricos |
||
| De la piel y tejido subcutáneo |
Urticaria, erupción cutánea, picazón, eritema |
|||
| Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo |
Artralgia |
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| Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración |
Hipertemia, dolor en el pecho |
Hinchazón en el lugar de infusión, hinchazón de la cara, edema periférico |
||
| Lesión, envenenamiento y complicaciones en procedimientos |
Reacciones por infusión |
|||
Descripción de algunas reacciones adversas
Reacciones adversas graves durante los estudios se observaron en general en 5 pacientes que recibieron el medicamento en una dosis de 0,5 mg/kg semanalmente o cada dos semanas. En el contexto de una o varias infusiones, 4 pacientes desarrollaron hipoxia, que requirió la administración de oxígeno en 3 pacientes con enfermedades respiratorias obstructivas graves (2 pacientes previamente habían sido sometidos a traqueotomía). La reacción por infusión más grave, manifestada por convulsiones transitorias, se observó en 1 paciente durante una exacerbación de enfermedad respiratoria febril y se acompañó de hipoxia durante la infusión. En el cuarto paciente, con un curso menos grave de la enfermedad de base, la reacción adversa desapareció espontáneamente tras la interrupción de la administración del medicamento. Posteriormente, al utilizar una velocidad de infusión más lenta y realizar una premedicación (uso de dosis bajas de corticosteroides, medicamentos antihistamínicos, inhalación de agonistas beta), estos eventos no volvieron a ocurrir. En el quinto paciente, con una cardiopatía previa detectada, durante el estudio se registraron complejos ventriculares prematuros y tromboembolia de la arteria pulmonar.
Los datos de estudios poscomercialización contienen información sobre reacciones anafilactoides/anafilácticas (ver sección «Precauciones de uso»).
Los pacientes con deleción completa/reordenamiento genotípico significativo tienen un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la administración por infusión (ver sección «Precauciones de uso»).
Inmunogenicidad
Durante 4 estudios clínicos (TKT008, TKT018, TKT024 y TKT024EXT), en 53 de 107 pacientes (50 %) se detectaron anticuerpos contra IgG idursulfasa en algún momento. La tasa general de aparición de anticuerpos neutralizantes fue del 24 % (26 de 107 pacientes).
En un análisis retrospectivo de inmunogenicidad basado en los estudios TKT024/024EXT, en el 51 % (32 de 63) de los pacientes que recibieron idursulfasa a una dosis de 0,5 mg/kg por semana se detectó al menos una muestra de sangre con resultado positivo para anticuerpos contra idursulfasa, y en el 37 % (23 de 63) se obtuvo resultado positivo en al menos 3 visitas consecutivas: el 21 % (13 de 63) tuvo resultado positivo para anticuerpos neutralizantes al menos una vez, y el 13 % (8 de 63) tuvo resultado positivo para anticuerpos neutralizantes en al menos 3 visitas.
Durante el estudio clínico HGT-ELA-038 se evaluó la inmunogenicidad en niños de entre 16 meses y 7,5 años de edad. Durante el estudio de 53 semanas, el 67,9 % de los pacientes (19 de 28) tuvo al menos una muestra de sangre con resultado positivo para anticuerpos contra idursulfasa, y el 57,1 % de los pacientes (16 de 28) tuvo resultado positivo en al menos tres visitas consecutivas. El 54 % de los pacientes tuvo resultado positivo para anticuerpos neutralizantes al menos una vez, y la mitad de los pacientes mostró reacción positiva para anticuerpos neutralizantes en al menos tres visitas consecutivas.
En todos los pacientes con deleción completa/reordenamiento genotípico significativo aparecieron anticuerpos, y la mayoría de estos pacientes (7 de 8) también tuvieron resultado positivo para anticuerpos neutralizantes al menos tres veces consecutivas. En todos los pacientes con genotipos de mutación por cambio de marco de lectura/mutación en sitio de empalme aparecieron anticuerpos, y 4 de 6 pacientes también tuvieron resultado positivo para anticuerpos neutralizantes en al menos 3 visitas consecutivas. Los pacientes con resultados negativos en la prueba de anticuerpos pertenecieron exclusivamente al grupo con genotipo de mutación sin sentido (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).
Experiencia en pediatría
Las reacciones adversas detectadas en la población pediátrica y en adultos fueron generalmente similares.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Incompatibilidad.
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Período de validez. 3 años.
No utilizar después de la fecha de caducidad.
La estabilidad química y física durante el uso ha sido demostrada durante 8 horas a una temperatura de 25 °C.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura de 2 – 8 °C.
No congelar.
Desde el punto de vista de la seguridad microbiológica, el medicamento diluido debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento del medicamento listo para su uso son responsabilidad del paciente y no deben exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
3 ml de concentrado para preparar solución para infusión en un frasco de 5 ml (vidrio tipo I) con tapón (caucho butílico recubierto con caucho fluorado), sello integral y tapa azul con precinto de seguridad.
1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante. Shire Pharmaceuticals Ireland Limited.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Bloque 2/3, Miesian Plaza, 50-58 Lower Baggot Street, Dublín 2, D02 Y754, Irlanda
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
ELAPRASE
(ELAPRASE)
Composición:
Principio activo: idursulfasa;
1 ml contiene 2 mg de idursulfasa;
Excipientes: cloruro de sodio, fosfato disódico heptahidratado, fosfato monosódico monohidratado, polisorbato 20, agua para preparaciones inyectables.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: solución incolora transparente o ligeramente opalescente.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Enzimas. Idursulfasa. Código ATC A16AB09.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
El síndrome de Hunter es una enfermedad ligada al cromosoma X causada por niveles deficientes en el organismo de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa. La función de la iduronato-2-sulfatasa consiste en el catabolismo de los glucosaminoglicanos (GAG) dermatán sulfato y heparán sulfato, mediante la escisión de los restos sulfatados unidos a oligosacáridos. Debido a la ausencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa o a la presencia de una enzima defectuosa en los pacientes con síndrome de Hunter, los glucosaminoglicanos se acumulan progresivamente en las células, lo que conduce a la sobrecarga celular, organomegalia, destrucción tisular y disfunción orgánica.
Idursulfasa es una forma purificada de la enzima lisosomal iduronato-2-sulfatasa, producida en una línea celular humana que proporciona un perfil de glicosilación similar al de la enzima natural. Idursulfasa se secreta como una glucoproteína de 525 aminoácidos y contiene 8 regiones N-vinculadas glicosiladas que portan cadenas de oligosacáridos híbridos complejos, así como oligosacáridos ricos en manosa. El peso molecular de idursulfasa es aproximadamente 76 kDa.
La idursulfasa administrada por vía intravenosa a pacientes con síndrome de Hunter proporciona enzima exógena a los lisosomas celulares. Los residuos de manosa-6-fosfato (M6P) en las cadenas de oligosacáridos permiten que la enzima se una específicamente a los receptores M6P en la superficie celular, lo que conduce a la internalización celular de la enzima, su direccionamiento hacia los lisosomas intracelulares y al subsiguiente catabolismo de los GAG acumulados.
Eficacia y seguridad clínicas
La seguridad y eficacia de Elaprase fueron demostradas en tres estudios clínicos: dos estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo (TKT008 y TKT024) que incluyeron adultos y niños a partir de 5 años de edad, y un estudio abierto de seguridad (HGT-ELA-038) que incluyó niños de entre 16 meses y 7,5 años de edad.
En total, 108 pacientes de sexo masculino con síndrome de Hunter y un amplio espectro de síntomas fueron incluidos en los dos estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo; 106 de ellos continuaron el tratamiento durante dos estudios ampliados abiertos.
Estudio TKT024
Durante un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas, 96 pacientes de entre 5 y 31 años de edad recibieron Elaprase a una dosis de 0,5 mg/kg una vez por semana (n = 32) o a una dosis de 0,5 mg/kg cada dos semanas (n = 32), o placebo (n = 32). Los pacientes incluidos en el estudio tenían un déficit enzimático de iduronato-2-sulfatasa confirmado por documentación, una capacidad vital forzada (CVF) predicha <80% y un amplio rango de gravedad clínica de la enfermedad.
El criterio primario de evaluación de eficacia fue un parámetro combinado bicompartimental basado en la suma de los rangos del cambio desde el inicio hasta el final del estudio en la distancia recorrida en 6 minutos (prueba de caminata de 6 minutos, o PC6M), como indicador de resistencia, y el porcentaje de CVF predicha como indicador de función pulmonar. Este criterio mostró una diferencia significativa en los pacientes que recibieron tratamiento semanal frente al grupo placebo (p = 0,0049).
Se realizó un análisis adicional de la eficacia clínica basado en los componentes individuales del criterio primario combinado, cambios absolutos en CVF, cambios en las concentraciones de GAG en orina y tamaño del hígado y bazo, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y evolución de la masa del ventrículo izquierdo (MVI). Los datos se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1. Resultados del estudio clínico del uso de Elaprase a una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal semanalmente (TKT024).
| Punto final |
Tratamiento de 52 semanas 0,5 mg/kg por semana |
|||
| Medias ajustadas indirectamente (OM) (EE) |
Diferencia media en el tratamiento frente a placebo (EE) |
Valor p (frente a placebo) |
||
| Idursulfasa |
Placebo |
|||
| Criterio combinado (6-MWT y % FVCE) |
74,5 (4,5) |
55,5 (4,5) |
19,0 (6,5) |
0,0049 |
| 6-MWT (m) |
43,3 (9,6) |
8,2 (9,6) |
35,1 (13,7) |
0,0131 |
| % FVCE previsto |
4,2 (1,6) |
-0,04 (1,6) |
4,3 (2,3) |
0,0650 |
| Volúmen absoluto de FVCE (l) |
0,23 (0,04) |
0,05 (0,04) |
0,19 (0,06) |
0,0011 |
| Niveles de GAG en orina (mcg GAG/mg creatinina) |
-223,3 (20,7) |
52,23 (20,7) |
-275,5 (30,1) |
<0,0001 |
| % de cambio en el tamaño del hígado |
-25,7 (1,5) |
-0,5 (1,6) |
-25,2 (2,2) |
<0,0001 |
| % de cambio en el tamaño del bazo |
-25,5 (3,3) |
7,7 (3,4) |
-33,2 (4,8) |
<0,0001 |
En general, en 11 de 31 pacientes (36 %) del grupo de tratamiento semanal, frente a 5 de 31 pacientes (16 %) del grupo placebo, se observó un aumento del VEF1 de al menos 0,2 l durante o antes del final del estudio, lo que indica una reducción dependiente de la dosis de la obstrucción de las vías respiratorias. En los pacientes del grupo de tratamiento semanal se observó una mejora significativa del VEF1, de aproximadamente un 15 %, en el momento de finalización del estudio.
La concentración de GAG en orina disminuyó por debajo del LMN (definido como 126,6 µg GAG/mg creatinina) en el 50 % de los pacientes que recibieron tratamiento semanal.
En el 80 % (20 de 25 pacientes) de los pacientes con hepatomegalia en el momento de la evaluación basal que recibieron tratamiento semanal con el medicamento, se observó una reducción del tamaño del hígado a valores normales al final del estudio.
De los 9 pacientes del grupo de tratamiento semanal con esplenomegalia en el momento de la evaluación basal, en 3 pacientes el tamaño del bazo volvió a la normalidad al final del estudio.
Aproximadamente la mitad de los pacientes del grupo de tratamiento semanal (15 de 32; 47 %) presentaban hipertrofia del ventrículo izquierdo al inicio del estudio, definida por un IMVI > 103 g/m2. En 6 (40 %) de estos pacientes, el IMVI se normalizó al final del estudio.
Todos los pacientes recibieron idursulfasa semanalmente durante un período de hasta 3,2 años en el estudio de extensión adicional (TKT024EXT).
En los pacientes que recibieron idursulfasa semanalmente en el estudio TKT024, la mejora media máxima en la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos se observó en el mes 20, y la fracción del CVF previsto alcanzó su máximo en promedio en el mes 16.
Todos los pacientes mostraron un aumento estadísticamente significativo medio en la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos en la mayoría de los momentos evaluados desde el inicio del tratamiento (para los pacientes que recibieron idursulfasa, el inicio fue el inicio del estudio TKT024, y para los pacientes que recibieron placebo, el inicio fue la semana 53), con un coeficiente medio y porcentual de aumento de la distancia andada que varió entre 13,7 m y 41,5 m (máximo en el mes 20) y entre 6,4 % y 13,3 % (máximo en el mes 24), respectivamente. En la mayoría de los momentos evaluados, los pacientes que inicialmente recibieron tratamiento semanal en el estudio TKT024 mostraron una mayor mejora en la distancia andada que los de los otros dos grupos de tratamiento.
La fracción porcentual media del CVF previsto aumentó significativamente en el mes 16 en todos los pacientes, aunque al mes 36 fue similar al valor en el momento de la evaluación basal. En los pacientes con enfermedad pulmonar más grave al inicio del estudio (según las mediciones de la fracción del CVF previsto), se observó una mejora mínima.
Se observaron aumentos estadísticamente significativos en el volumen absoluto del CVF desde el inicio del tratamiento en la mayoría de las visitas en todos los grupos combinados de tratamiento y en cada grupo previo de tratamiento en el estudio TKT024. Los cambios en los valores medios del CVF variaron entre 0,07 l y 0,31 l, y los cambios porcentuales entre 6,3 % y 25,5 % (máximo en el mes 30). Los cambios en los valores medios y porcentuales del CVF en cada momento desde el inicio del tratamiento fueron mayores en el grupo de tratamiento semanal del estudio TKT024.
En la última visita del estudio TKT024, se observó una normalización final de la concentración de GAG en orina por debajo del LMN en 21 de 31 pacientes del grupo de tratamiento semanal, en 24 de 32 pacientes del grupo de tratamiento cada dos semanas y en 18 de 31 pacientes del grupo placebo. Los cambios en la concentración de GAG en orina fueron las primeras señales clínicas de mejoría durante el tratamiento con idursulfasa, y la mayor reducción de la concentración de GAG en orina se observó durante los primeros 4 meses de tratamiento en todos los grupos de tratamiento; los cambios entre los meses 4 y 36 fueron mínimos. Cuanto mayor era la concentración de GAG en orina en el momento de la evaluación basal, mayor fue la reducción de la concentración de GAG en orina durante el tratamiento con idursulfasa.
La reducción del tamaño del hígado y del bazo observada al final del estudio TKT024 (semana 53) se mantuvo durante el estudio de extensión (TKT024EXT) en todos los pacientes, independientemente del grupo de tratamiento previo. El tamaño del hígado se normalizó hasta el mes 24 en el 73 % (52 de 71) de los pacientes que tenían hepatomegalia en el momento de la evaluación basal. Además, el tamaño del hígado se redujo en mayor medida, en promedio, hasta el mes 8 en todos los pacientes previamente tratados, aunque entre el mes 8 y el 36 se observó un ligero aumento del tamaño del hígado. La reducción del tamaño del hígado no dependió de la edad, la gravedad de la enfermedad, la presencia de anticuerpos anti-IgE o anticuerpos neutralizantes. Durante el estudio TKT024, el tamaño del bazo se normalizó hasta el mes 12 y hasta el mes 24 en el 9,7 % de los pacientes con esplenomegalia que recibieron tratamiento semanal.
Durante el estudio TKT024, el índice medio de IMVI permaneció estable durante los 36 meses de tratamiento con idursulfasa en todos los grupos de tratamiento.
Un análisis retrospectivo de la inmunogenicidad basado en los datos de los estudios TKT024 y TKT024EXT (véase la sección «Reacciones adversas») reveló que los pacientes presentaban bien una mutación sin sentido o bien una mutación de cambio de marco de lectura/no sentido. Tras 105 semanas de tratamiento con idursulfasa, ni el estado de anticuerpos ni el genotipo influyeron en la reducción del tamaño del hígado y del bazo, ni en la distancia recorrida durante la prueba de caminata de 6 minutos ni en las mediciones de la capacidad vital forzada. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas de anticuerpos mostraron una menor reducción de los niveles de glicosaminoglicanos en orina que los pacientes con resultados negativos. No se han establecido los efectos a largo plazo de la aparición de anticuerpos sobre los resultados clínicos.
Estudio HGT-ELA-038
Se realizó un estudio abierto, multicéntrico, en un solo grupo, con infusiones de idursulfasa en niños con síndrome de Hunter de entre 16 meses y 7,5 años de edad.
El tratamiento con Elaprase logró una reducción de casi el 60 % en los niveles de glicosaminoglicanos en orina y una disminución del tamaño del hígado y del bazo: los resultados de este estudio fueron comparables a los del estudio TKT024. Esta reducción se observó en la semana 18 y se mantuvo hasta la semana 53. Los pacientes que desarrollaron títulos altos de anticuerpos mostraron una respuesta menor a idursulfasa según la evaluación del parámetro de glicosaminoglicanos en orina y según la evaluación del tamaño del hígado y del bazo.
Análisis de genotipos de pacientes en el estudio HGT-ELA-038
Los pacientes se clasificaron en los siguientes grupos: mutación sin sentido (13), deleción completa/reordenamiento significativo (8) y mutaciones de cambio de marco de lectura/mutaciones en el sitio de empalme (5). Un paciente no fue clasificado/no clasificable.
La deleción completa/reordenamiento significativo del genotipo se asoció con mayor frecuencia con la aparición de títulos altos de anticuerpos y anticuerpos neutralizantes frente a idursulfasa. Es precisamente en esta categoría de pacientes donde es más probable observar una respuesta atenuada al medicamento. Sin embargo, no es posible predecir con precisión la respuesta clínica individual basándose en la respuesta de anticuerpos o en el genotipo.
No existen datos clínicos que demuestren beneficios en cuanto a las manifestaciones neurológicas de la enfermedad.
Farmacocinética
El mecanismo de absorción de idursulfasa está mediado por la unión selectiva a los receptores de manosa-6-fosfato. Tras la internalización por las células, se localiza en los lisosomas celulares, limitando así la distribución de la proteína. La degradación de idursulfasa ocurre mediante mecanismos bien conocidos de hidrólisis proteica, produciendo pequeños fragmentos peptídicos y aminoácidos. Por lo tanto, la disfunción hepática o renal no afecta a los parámetros farmacocinéticos de idursulfasa.
Los parámetros farmacocinéticos determinados en la semana 1 de los estudios TKT024 (grupo tratado con una dosis de 0,5 mg/kg/semana) y HGT-ELA-038 tras la primera administración intravenosa de Elaprase se presentan en las Tablas 2 y 3 como función de la edad y el peso corporal.
Tabla 2. Parámetros PK en la semana 1 como función de la edad: estudios TKT024 y HGT-ELA-038.
| Estudios |
||||
| Parámetros |
HGT-ELA-038 |
TKT024 |
||
| Edad (años) |
1,4 ‒ 7,5 (n=27) |
5 ‒ 11 (n=11) |
12 ‒ 18 (n=8) |
> 18 (n =9) |
| Cmax (μg/ml), media ± DE |
1,3 ± 0,8 |
1,6 ± 0,7 |
1,4 ± 0,3 |
1,9 ± 0,5 |
| AUC0-∞ (h*μg/ml), media ± DE |
224,3 ± 76,9 |
238 ± 103,7 |
196 ± 40,5 |
262 ± 74,5 |
| Depuración (ml/min/kg), media ± DE |
2,4 ± 0,7 |
2,7 ± 1,3 |
2,8 ± 0,7 |
2,2 ± 0,7 |
| Vss (ml/kg), media ± DE |
394 ± 423 |
217 ± 109 |
184 ± 38 |
169 ± 32 |
Los pacientes participantes en los estudios TKT024 y HGT-ELA-038 también fueron estratificados según cinco categorías de masa corporal (ver tabla).
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos en la semana 1 como función de la masa corporal: estudios TKT024 y HGT-ELA-038.
| Peso (kg) |
<20 (n=17) |
≥20 y <30 (n=18) |
≥30 y <40 (n=9) |
≥40 y <50 (n=5) |
≥50 (n=6) |
| Cmax (μg/ml), media ± DE |
1,2 ± 0,3 |
1,5 ± 1,0 |
1,7 ± 0,4 |
1,7 ± 0,7 |
1,7 ± 0,7 |
| AUC0-∞ (min*μg/ml) |
206,2 ± 33,9 |
234,3 ± 103,0 |
231,1 ± 681,0 |
260,2 ± 113,8 |
251,3 ± 86,2 |
| Depuración (ml/min/kg), media ± DE |
2,5 ± 0,5 |
2,6 ± 1,1 |
2,4 ± 0,6 |
2,4 ± 1,0 |
2,4 ± 1,1 |
| Vss (ml/kg) |
321 ± 105 |
397 ± 528 |
171 ± 52 |
160 ± 59 |
181 ± 34 |
Se observó un volumen de distribución en estado estacionario (Vss) más elevado en los grupos de pacientes con menor masa corporal.
En general, al evaluar la edad o la masa corporal, no se observó una tendencia clara ni respecto al efecto sistémico ni respecto a la velocidad de aclaramiento de Elaprazo.
Características clínicas
Indicaciones.
El medicamento Elaprase está indicado para el tratamiento a largo plazo de pacientes con síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis tipo II [MPS II]).
Las mujeres con genotipo heterocigoto no participaron en los estudios clínicos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad grave o potencialmente mortal al principio activo o a cualquiera de los excipientes, en caso de que la hipersensibilidad no pueda controlarse.
Precauciones especiales de uso.
El medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios formales sobre la interacción de idursulfasa con otros medicamentos.
Sin embargo, dado que el metabolismo de idursulfasa tiene lugar en los lisosomas celulares, no se espera que idursulfasa interactúe con medicamentos que se metabolizan en el organismo mediante el sistema del citocromo P450.
Características de uso.
Reacciones relacionadas con la infusión
Pueden presentarse reacciones relacionadas con la infusión en pacientes que reciben idursulfasa (ver sección «Reacciones adversas»). Durante los estudios clínicos, las reacciones más frecuentes relacionadas con la infusión incluyeron reacciones cutáneas (erupción, prurito, urticaria), hipertermia, cefalea, hipertensión y sofocos. Las reacciones relacionadas con la infusión se trataron o mitigaron mediante la reducción de la velocidad de infusión, la interrupción temporal de la infusión o mediante el uso de medicamentos como antihistamínicos, antipiréticos, corticosteroides en bajas dosis (prednisona y metilprednisolona) o inhalación de agonistas beta. Durante los estudios clínicos, ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a reacciones relacionadas con la infusión.
La terapia por infusión debe administrarse con especial precaución en pacientes con enfermedades respiratorias subyacentes graves. Esta categoría de pacientes requiere un monitoreo cuidadoso y la administración de la terapia por infusión en condiciones clínicas adecuadas. A estos pacientes se les deben administrar con precaución medicamentos para el control y tratamiento de la enfermedad, limitando o monitoreando cuidadosamente el uso de antihistamínicos y otros medicamentos sedantes. En algunos casos, puede ser necesario proporcionar presión positiva en las vías respiratorias.
En pacientes con enfermedad respiratoria febril aguda, se debe considerar la posibilidad de posponer la terapia por infusión. En pacientes que reciben terapia de oxígeno adicional, se debe garantizar la disponibilidad de oxígeno durante la infusión, por si ocurriera una reacción relacionada con la infusión.
Reacciones anafilactoides/anafilácticas
En algunos pacientes que recibieron idursulfasa se han observado reacciones anafilactoides/anafilácticas, que pueden poner en peligro la vida, incluso después de varios años de tratamiento. Se han observado síntomas tardíos de reacciones anafilactoides/anafilácticas hasta 24 horas después de la reacción inicial. Si se produce una reacción anafilactoide/anafiláctica, la infusión debe interrumpirse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento y la observación adecuados. Se deben seguir los estándares actuales de tratamiento de emergencia. Los pacientes con reacciones anafilactoides/anafilácticas graves o refractarias pueden requerir observación clínica prolongada. Los pacientes que previamente hayan presentado reacciones anafilactoides/anafilácticas a la administración de idursulfasa deben recibir el medicamento con precaución. Por ello, la infusión debe ser administrada por personal adecuadamente capacitado y en condiciones que garanticen disponibilidad de equipos y medicamentos para reanimación (incluyendo adrenalina). La hipersensibilidad grave o potencialmente mortal es una contraindicación para la reinfusión del medicamento si la hipersensibilidad no puede controlarse (ver sección «Contraindicaciones»).
Pacientes con deleción completa/reordenamiento genotípico significativo
Los niños con deleción completa o reordenamiento genotípico significativo tienen una alta probabilidad de desarrollar anticuerpos, incluyendo anticuerpos neutralizantes, en respuesta a idursulfasa. Estos pacientes suelen tener un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la infusión y una respuesta al tratamiento más atenuada, medida por la reducción de los niveles de glicosaminoglicanos en orina, tamaño del hígado y volumen del bazo, en comparación con pacientes con genotipo de tipo missense. La evaluación y el tratamiento de estos pacientes deben individualizarse (ver sección «Reacciones adversas»).
Contenido de sodio
El medicamento contiene 0,482 mmol de sodio (o 11,1 mg) por vial, lo que equivale al 0,6 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos, que es de 2 g.
Rastreabilidad
Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen o son limitados los datos sobre el uso de idursulfasa durante el embarazo. Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos directos o indirectos del fármaco desde el punto de vista de la toxicidad reproductiva. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de idursulfasa durante el embarazo.
Lactancia
No se sabe si idursulfasa se excreta en la leche materna. Los datos obtenidos en estudios en animales han confirmado la excreción de idursulfasa en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes, por lo que la decisión de interrumpir la lactancia o de suspender/abstenerse del tratamiento con idursulfasa debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.
Fertilidad
En estudios de reproducción no se observó efecto sobre la fertilidad en ratas macho.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.
Idursulfasa no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Elaprase se administra bajo supervisión médica o de enfermería con experiencia en el tratamiento de MPS II u otros trastornos metabólicos hereditarios.
El medicamento se administra a una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal una vez por semana mediante infusión intravenosa durante un período de 3 horas, que puede reducirse gradualmente hasta 1 hora si el paciente no presenta reacciones relacionadas con la infusión (véase la sección «Precauciones de uso»).
Cada frasco de Elaprase está destinado únicamente para uso único y contiene 6 mg de idursulfasa en 3 ml de solución. Elaprase está indicado para terapia por infusión intravenosa y debe diluirse obligatoriamente en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) antes de su administración. Se recomienda administrar el volumen total de la infusión utilizando un filtro de línea con poros de 0,2 μm de diámetro. No se debe administrar Elaprase simultáneamente con otros medicamentos en la misma línea de infusión.
Procedimiento de dilución
- Determine el número de frascos que deben diluirse según el peso corporal del paciente y la dosis recomendada de 0,5 mg/kg.
- No utilice el medicamento si la solución en los frascos ha cambiado de color o si se observan partículas sólidas. No agite el frasco con la solución.
- Extraiga el volumen calculado del medicamento Elaprase del número correspondiente de frascos.
- Diluya el volumen total de Elaprase a administrar en 100 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. Se debe tener especial cuidado para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas, ya que Elaprase no contiene conservantes ni agentes bacteriostáticos; debe mantenerse una técnica aséptica. Tras la dilución, la solución debe mezclarse suavemente, pero sin agitar.
Cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
La posibilidad de realizar la infusión en el hogar puede considerarse en pacientes que han recibido tratamiento en un centro médico durante varios meses y que presentan un nivel adecuado de tolerancia a las infusiones. La administración domiciliaria debe realizarse bajo supervisión médica.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
No existe experiencia clínica en la administración del medicamento en pacientes mayores de 65 años.
Pacientes con alteración de la función renal o hepática
No existe experiencia clínica en la administración del medicamento en pacientes con alteración de la función renal o hepática (véase la sección «Farmacocinética»).
Niños
El medicamento puede administrarse a niños y adolescentes en la misma dosis que a los adultos: 0,5 mg/kg de peso corporal una vez por semana.
Sobredosis
La información sobre sobredosis con Elaprase es limitada. En algunos pacientes puede presentarse una reacción anafilactoide como consecuencia de una sobredosis (véase la sección «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).
Reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas en 32 pacientes que recibieron idursulfasa en una dosis de 0,5 mg/kg semanal durante un estudio controlado con placebo de 52 semanas de la fase II/III (estudio TKT024) fueron en su mayoría de grado leve o moderado. Los eventos más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión, de las cuales se registraron 202 en 22 de los 32 pacientes tras un total de 1580 infusiones. En el grupo que recibió placebo se registraron 128 reacciones relacionadas con la infusión en 21 de los 32 pacientes tras un total de 1612 infusiones. Dado que durante una misma infusión pudieron producirse varias reacciones, las cifras indicadas anteriormente probablemente sobrestiman la frecuencia real de reacciones relacionadas con la infusión. Las reacciones en el grupo de placebo y en el grupo tratado con el fármaco activo fueron similares en tipo y gravedad. Las reacciones relacionadas con la infusión más frecuentes incluyeron manifestaciones cutáneas (erupción, prurito, urticaria, eritema), hipertermia, sofocos, sibilancias, disnea, cefalea, vómitos, dolor abdominal, náuseas y dolor torácico. La frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión disminuyó con el tiempo a medida que continuaba el tratamiento.
Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se presentan por órganos y sistemas según las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10) u ocasionales (≥ 1/1000 – < 1/100). La frecuencia de un evento adverso por paciente se determina según el número de pacientes que recibieron tratamiento. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento, cuya categoría de frecuencia se clasifica como desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1. Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y en la experiencia postcomercialización en pacientes que recibieron Elaprase.
| Sistema y órgano |
Reacciones adversas |
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| Muy frecuentes |
Frecuentes |
Infrecuentes |
Frecuencia no conocida |
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| Trastornos del sistema inmunológico |
Reacción anafilactoide/anafiláctica |
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| Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Vertigo, temblor |
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| Trastornos del sistema cardiaco |
Aleteo facial |
Cianosis, arritmia, taquicardia, hipotensión, hipertensión |
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| Trastornos del sistema respiratorio |
Respiración silbante, disnea |
Hipoxia, broncoespasmo, tos |
Respiración acelerada |
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| Trastornos del tracto gastrointestinal |
Dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos |
Hinchazón de la lengua, trastornos gástricos |
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| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Urticaria, erupción cutánea, prurito, eritema |
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| Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
Artralgia |
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| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
Hipertemia, dolor en el pecho |
Hinchazón en el sitio de infusión, hinchazón facial, edema periférico |
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| Lesión, envenenamiento y complicaciones en procedimientos |
Reacciones relacionadas con la infusión |
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Descripción de algunas reacciones adversas
Las reacciones adversas graves durante los estudios se observaron en general en 5 pacientes que recibieron el medicamento en una dosis de 0,5 mg/kg semanalmente o cada dos semanas. Durante una o varias infusiones, 4 pacientes desarrollaron hipoxia, que requirió la administración de oxígeno en 3 pacientes con enfermedades respiratorias obstructivas graves (2 pacientes previamente habían sido sometidos a traqueotomía). La reacción más grave durante la infusión, que se manifestó con convulsiones transitorias, se observó en 1 paciente durante una exacerbación de una enfermedad respiratoria febril y se asoció con hipoxia durante la infusión. En el cuarto paciente, con una enfermedad subyacente menos grave, la reacción adversa desapareció espontáneamente tras la interrupción de la administración del medicamento. Posteriormente, al utilizar una velocidad de infusión más lenta y realizar una premedicación (administración de dosis bajas de corticosteroides, medicamentos antihistamínicos e inhalación de agonistas beta), estos eventos no volvieron a ocurrir. En el quinto paciente, con una cardiopatía previa conocida, durante el estudio se registraron complejos ventriculares prematuros y tromboembolia de la arteria pulmonar.
Los datos de estudios postcomercialización incluyen información sobre reacciones anafilactoides/anafilácticas (ver sección «Instrucciones de uso»).
Los pacientes con deleción completa o reordenamiento genético significativo tienen un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la administración por infusión (ver se游戏副本 «Instrucciones de uso»).
Inmunogenicidad
Durante 4 estudios clínicos (TKT008, TKT018, TKT024 y TKT024EXT), en 53 de 107 pacientes (50 %) se detectaron anticuerpos contra la IgG idursulfasa en algún momento del estudio. La tasa general de aparición de anticuerpos neutralizantes fue del 24 % (26 de 107 pacientes).
En un análisis retrospectivo de inmunogenicidad basado en los estudios TKT024/024EXT, en el 51 % (32 de 63) de los pacientes que recibieron idursulfasa a una dosis de 0,5 mg/kg por semana se detectó al menos una muestra de sangre con resultado positivo para anticuerpos contra idursulfasa, y en el 37 % (23 de 63) se obtuvo resultado positivo en al menos 3 visitas consecutivas: el 21 % (13 de 63) tuvo resultado positivo para anticuerpos neutralizantes al menos una vez, y el 13 % (8 de 63) tuvo resultado positivo para anticuerpos neutralizantes en al menos 3 visitas.
Durante el estudio clínico HGT-ELA-038 se evaluó la inmunogenicidad en niños de entre 16 meses y 7,5 años de edad. Durante el estudio de 53 semanas, el 67,9 % de los pacientes (19 de 28) tuvo al menos una muestra de sangre con resultado positivo para anticuerpos contra idursulfasa, y el 57,1 % de los pacientes (16 de 28) tuvo resultado positivo en al menos tres visitas consecutivas. El 54 % de los pacientes tuvo resultado positivo para anticuerpos neutralizantes al menos una vez, y en la mitad de los pacientes se detectó reacción positiva para anticuerpos neutralizantes en al menos tres visitas consecutivas.
En todos los pacientes con deleción completa o reordenamiento genético significativo aparecieron anticuerpos, y la mayoría de estos pacientes (7 de 8) también tuvieron resultado positivo para anticuerpos neutralizantes al menos tres veces consecutivas. En todos los pacientes con genotipo de mutación por desplazamiento del marco de lectura o mutación en el sitio de splicing aparecieron anticuerpos, y 4 de 6 pacientes también tuvieron resultado positivo para anticuerpos neutralizantes en al menos 3 visitas consecutivas. Los pacientes con resultados negativos en la prueba de anticuerpos pertenecieron exclusivamente al grupo con genotipo de mutación «missense» (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacodinamia»).
Experiencia en el uso del medicamento en niños
Las reacciones adversas detectadas en la población pediátrica y en adultos fueron generalmente similares.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Incompatibilidad.
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Período de validez. 3 años.
No utilizar después de la fecha de caducidad.
La estabilidad química y física durante el uso se ha demostrado durante 8 horas a una temperatura de 25 °C.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura de 2 – 8 °C.
No congelar.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento diluido debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento del medicamento listo para su uso son responsabilidad del paciente y no deben exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
3 ml de concentrado para preparar solución para infusión en un frasco de 5 ml (vidrio tipo I) con tapón (caucho butílico recubierto con fluorocauchó), sello integral y tapón azul con precinto de seguridad.
1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Block 2 Mezzanine Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 HW68, Irlanda