Экземестан

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭКЗЕМЕСТАН (EXEMESTANE)

Состав:

действующее вещество: экземестан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит экземестана 25 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая PH-101, кросповидон, натрия крахмалгликолят, повидон, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая PH-102, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, покрытие Opadry 80W68912 white*.

*Состав покрытия Opadry 80W68912 white: спирт поливиниловый частично гидролизованный, диоксид титана (Е 171), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки со скругленными краями, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого цвета, с тиснением «25» с одной стороны и гладкие с другой стороны, без каких-либо физических повреждений.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02B G06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, структурно схожим с естественным веществом андростендионом. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы представляет собой эффективный и селективный метод лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У женщин в постменопаузе экземестан значительно снижал концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение (> 90 %) достигается при применении дозы 10–25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98 %.

Экземестан не обладает прогестогенной и эстрогенной активностью. Незначительная андрогенная активность, вероятно связанная с 17-гидропроизводным, наблюдалась главным образом при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований длительного ежедневного применения экземестан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол или альдостерон в надпочечниках, уровень которых измерялся до или после проведения теста с АКТГ (адренокортикотропный гормон); этим была продемонстрирована селективность в отношении других ферментов, участвующих в стероидном метаболизме.

В связи с этим отсутствует необходимость в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Незначительное, не зависящее от дозы повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах. Этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза в результате снижения концентрации эстрогенов, что стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов (также и у женщин в постменопаузе).

Клиническая эффективность и безопасность

Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (IES — межгрупповое исследование экземестана), в котором участвовали 4724 женщины в постменопаузе с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы, пациентки, у которых не наблюдалось возникновение рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения препарата Экземестан (25 мг/сут) или тамоксифена (20 или 30 мг/сут) в течение 2–3 лет с целью завершения полного курса гормональной терапии продолжительностью 5 лет.

Дальнейшее наблюдение со срединой 52 месяца в межгрупповом исследовании экземестана

Результаты наблюдений со средней продолжительностью лечения около 30 месяцев и средней продолжительностью дальнейшего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что последующее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 24 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков (ОР) 0,76; p = 0,00015). Более выраженный положительный эффект применения экземестана по сравнению с тамоксифеном по показателю выживаемости без признаков заболевания был очевиден независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего проведения курса химиотерапии.

Применение экземестана также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (ОР 0,57; p = 0,04158).

В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости (ОВ) наблюдалась при применении экземестана (222 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исхода), ОР 0,85 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07362), что соответствовало снижению риска летального исхода на 15 % в пользу экземестана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23 % (ОР для общей выживаемости — 0,77; тест хи-квадрат (тест Уолда): p = 0,0069) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном при коррекции заранее заданных прогностических факторов (т.е. пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предшествующего проведения курса химиотерапии, применения гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов).

Основные результаты оценки эффективности у всех пациентов (популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением) и у пациентов с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяца

Таблица 1

* Логарифмический ранговый критерий; пациенты с ЭР+ = пациенты с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы.

a Выживаемость без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода по любой причине.

b Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы.

c Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы.

d Общая выживаемость определяется как наступление летального исхода по любой причине.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы некорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,83 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04250), что соответствует клинически и статистически значимому снижению риска летального исхода на 17 %.

Результаты дополнительного исследования состояния костной ткани в рамках межгруппового исследования экземестана показали, что у женщин, которые применяли экземестан после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей (МПК). В общем исследовании частота переломов, произошедших после начала лечения, оценивавшаяся в течение периода лечения продолжительностью 30 месяцев, была выше у пациентов, получавших экземестан, по сравнению с группой применения тамоксифена (4,5 % и 3,3 % соответственно, p = 0,038).

Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния эндометрия в рамках межгруппового исследования экземестана, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33 % у пациентов, получавших экземестан, по сравнению с отсутствием заметного изменения у пациентов, получавших тамоксифен. Утолщение эндометрия, зарегистрированное в начале применения исследуемого препарата, вернулось к норме (< 5 мм) у 54 % пациентов, получавших экземестан.

Дальнейшее наблюдение с медианой 87 месяцев в межгрупповом исследовании экземестана

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности дальнейшего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан значительно снижал риск рецидива рака молочной железы — на 16 % по сравнению с тамоксифеном (ОР 0,84; p = 0,002).

В целом большая польза от применения экземестана по сравнению с тамоксифеном по показателю выживаемости без признаков заболевания была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предыдущего курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была выявлена в нескольких подгруппах с небольшой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу экземестана у пациентов с более чем 9 положительными узлами или предыдущим курсом химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, другой предыдущей химиотерапией, а также неизвестным/отсутствующим статусом предыдущей гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена.

Кроме того, экземестан также значительно продлевал выживаемость без рака молочной железы (ОР 0,82; p = 0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (ОР 0,85; p = 0,02425).

Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым в течение данного периода наблюдения в исследовании (ОР 0,74; p = 0,12983). В общей популяции исследования наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости при применении экземестана (373 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) (ОР 0,89; p = 0,08972), что соответствовало снижению риска летального исхода на 11 % в пользу экземестана. При корректировке по заранее заданным прогностическим факторам (т.е. пробе на эстрогеновые рецепторы, статусу лимфатических узлов, предыдущему курсу химиотерапии, применению гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов) наблюдалось статистически значимое снижение риска смерти на 18 % (ОР для общей выживаемости — 0,82; хи-квадрат тест (тест Вальда): p = 0,0082) при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы некорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,04262), что соответствует клинически и статистически значимому снижению риска летального исхода на 14 %.

Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение экземестана в течение 2–3 лет после применения тамоксифена в течение 2–3 лет привело к увеличению потери костной массы в ходе этого лечения (средний % изменения МПК по сравнению с исходным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении экземестана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако к концу периода после лечения продолжительностью 24 месяца изменение значения МПК по сравнению с исходным уровнем в обеих группах лечения было минимальным, конечное снижение значения МПК в группе тамоксифена было немного большим для всех участков (средний % изменения МПК через 24 месяца по сравнению со значением на исходном уровне: -2,17 (позвоночник), -3,06 (бедро полностью) при применении экземестана и -3,44 (позвоночник), -4,15 (бедро полностью) при применении тамоксифена).

Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и дальнейшего наблюдения, было значительно большим в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3 %) по сравнению с 122 (5,2 %); p = 0,004), однако не было выявлено различий в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза.

Заключительное дальнейшее наблюдение продолжительностью 119 месяцев в межгрупповом исследовании экземестана (IES)

После терапии с медианой продолжительности около 30 месяцев и дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности около 119 месяцев результаты показали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением выживаемости без признаков заболевания (ВБЗ) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Анализ показал, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 14 % по сравнению с тамоксифеном (ОР 0,86; p = 0,00393). Преимущество экземестана по сравнению с тамоксифеном по показателю ВБЗ было очевидным независимо от статуса лимфатических узлов или предыдущей химиотерапии.

Экземестан также значительно продлевал выживаемость без рака молочной железы (ОР 0,83; p < 0,00152) и выживаемость без системных рецидивов (ОР 0,86; p = 0,02213). Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, однако эффект уже не был статистически значимым (ОР 0,75; p = 0,10707).

В общей популяции исследования ОВ статистически не отличалась в двух группах: 467 летальных исходов (19,9 %) в группе экземестана и 510 летальных исходов (21,5 %) в группе тамоксифена (ОР 0,91; p = 0,15737, некорректировано для множественных сравнений). Для подгруппы пациентов с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы некорректированное отношение рисков по общей выживаемости составило 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07881) в группе экземестана по сравнению с группой тамоксифена.

В общей популяции исследования наблюдалось статистически значимое снижение риска смерти на 14 % (отношение рисков по ОВ 0,86; хи-квадрат тест (тест Вальда): p = 0,0257) при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном после корректировки по заранее определённым прогностическим факторам (т.е. пробе на эстрогеновые рецепторы, статусу лимфатических узлов, предыдущему курсу химиотерапии, применению гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов).

У пациентов, получавших экземестан, наблюдалась меньшая частота первичных случаев других (не молочной железы) видов рака по сравнению с пациентами, получавшими только тамоксифен (9,9 % по сравнению с 12,4 %).

В основном исследовании, в котором медиана продолжительности наблюдения для всех участников составляла 119 месяцев (0–163,94), а медиана продолжительности лечения экземестаном — 30 месяцев (0–40,41), переломы костей были зарегистрированы у 169 (7,3 %) пациентов в группе экземестана по сравнению с 122 (5,2 %) пациентами в группе тамоксифена (p = 0,004).

Результаты эффективности из IES у женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранних стадиях (ITT)

Таблица 2

Лечение распространенного рака молочной железы

В рандомизированном сравнительном контролируемом клиническом исследовании применение экземестана в суточной дозе 25 мг продемонстрировало статистически значимое увеличение продолжительности выживания, времени до прогрессирования заболевания, времени до подтверждения отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартной гормональной терапией с применением мегестрола ацетата у женщин с распространенным раком молочной железы в постменопаузальном периоде, прогрессировавшим на фоне или после лечения тамоксифеном, который применялся в качестве адъювантной терапии или терапии первой линии при метастатическом раке.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема экземестан быстро абсорбируется. Часть дозы, поглощаемая из желудочно-кишечного тракта, высока. Абсолютная биологическая доступность у человека не определена, хотя ожидается, что она ограничена эффектом первого прохождения. Аналогичный эффект приводил к тому, что показатель абсолютной биологической доступности у крыс и собак составлял 5 %. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 часа и составляет 18 нг/мл. Одновременный прием препарата с пищей повышает его биодоступность на 40 %.

Распределение

Объем распределения экземестана без поправки на пероральную биодоступность составляет приблизительно 20000 л. Фармакокинетика экземестана является линейной, а конечный период полувыведения препарата составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90 % и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не кумулируется непредсказуемым образом после применения повторных доз.

Выведение

Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) с помощью изофермента CYP3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с помощью альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Клиренс экземестана составляет приблизительно 500 л/ч без поправки на пероральную биодоступность.

По ингибированию ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата в неизмененном виде, выделяемое с мочой, составляет 1 % дозы. Одинаковое количество (40 %) экземестана, меченного изотопом 14C, выделялось с мочой и калом в течение недели.

Специальные группы

Возраст

Существенной корреляции между системной экспозицией экземестана и возрастом пациентов не наблюдалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CLсr < 30 мл/мин) уровень системной экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. С учетом профиля безопасности экземестана коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раза выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. С учетом профиля безопасности экземестана коррекция дозы не требуется.

Клинические характеристики

Показания

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в постменопаузальном периоде после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространённого рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых отмечено прогрессирование заболевания после терапии антиэстрогенами. Эффективность не была продемонстрирована у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту препарата или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». Препарат также противопоказан женщинам в пременопаузальном периоде, женщинам в период беременности или грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Результаты исследований in vitro показали, что данный препарат метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 (CYP3А4) и альдокеторедуктаз (см. раздел «Фармакокинетика») и не ингибирует ни один из основных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP3А4 кетоконазолом не оказывает существенного влияния на фармакокинетику экземестана.

В исследовании взаимодействия с рифампицином, мощным индуктором CYP450, при суточной дозе 600 мг и однократной дозе экземестана 25 мг, значения AUC экземестана снизились на 54 %, а Сmax — на 41 %. Поскольку клиническая значимость данного взаимодействия не изучена, одновременное применение таких лекарственных средств, как рифампицин, противосудорожные средства (например, фенитоин и карбамазепин), а также фитопрепаратов, содержащих зверобой обыкновенный, которые, как известно, индуцируют CYP3А4, может снижать эффективность экземестана.

Экземестан следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтического действия. Опыт одновременного клинического применения экземестана с другими противоопухолевыми лекарственными средствами отсутствует.

Экземестан не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении их фармакологическое действие нивелируется.

Особенности применения

Экземестан не следует назначать женщинам с пременопаузальным эндокринным статусом. Поэтому в соответствующих клинических случаях необходимо установить постменопаузальный статус путем оценки уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Экземестан следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Экземестан является препаратом, который сильно снижает уровень эстрогенов; при его применении наблюдалось уменьшение МПК и увеличение частоты переломов (см. раздел «Фармакодинамика»). В начале адъювантной терапии препаратом у женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск его развития, следует оценить МПК на исходном уровне в соответствии с текущими клиническими рекомендациями и практиками. Оценка МПК у пациентов с распространенным заболеванием должна проводиться индивидуально.

Хотя отсутствуют достаточные данные о влиянии терапии на потерю МПК, вызванную экземестаном, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, получающих экземестан, и начинать лечение или профилактику остеопороза у пациентов из группы риска.

Перед началом лечения ингибиторами ароматазы следует провести обычную оценку уровня 25-гидрокси-метаболитов витамина D, поскольку у женщин с раком молочной железы ранних стадий часто возникает тяжелый дефицит витамина D. Женщины с дефицитом витамина D должны получать его дополнительно.

Применение в период беременности или лактации

Беременность. Клинических данных по применению экземестана у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому экземестан противопоказан к применению у беременных женщин.

Лактация. Неизвестно, проникает ли экземестан в грудное молоко. Экземестан не следует применять женщинам в период лактации.

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста

Врач должен обсудить необходимость применения соответствующих методов контрацепции с женщинами, которые могут забеременеть, а также с женщинами, находящимися в перименопаузальном периоде или недавно перешедшими в постменопаузальный период, до тех пор, пока их постменопаузальный статус не будет полностью подтвержден (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Экземестан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

При применении экземестана сообщалось о сонливости, сонливом состоянии (сомнолентности), астении и головокружении. Пациентам следует сообщить, что при возникновении этих симптомов возможно нарушение их физических и/или психических реакций, необходимых для управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и пожилые пациенты

Экземестан рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, желательно после еды.

У пациентов с раком молочной железы ранних стадий лечение экземестаном следует продолжать до завершения пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии экземестаном после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли.

У пациентов с распространённым раком молочной железы лечение экземестаном следует продолжать до явной прогрессии опухоли.

Пациентам с нарушением функции печени или почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Препарат не рекомендуется для применения детям.

Передозировка

Проводились клинические исследования применения экземестана в разовой дозе до 800 мг здоровым женщинам-добровольцам, а также в дозе до 600 мг в сутки женщинам в постменопаузе с распространённым раком молочной железы. Данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Разовая доза экземестана, способная вызвать симптомы, угрожающие жизни, не установлена. В исследованиях на животных летальный исход отмечался после однократного перорального введения дозы, эквивалентной 2000 и 4000 рекомендованной человеческой дозы в мг/м². Специфических антидотов при передозировке не существует, следует проводить симптоматическое лечение. Показано общее поддерживающее лечение, включая частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и тщательное наблюдение за пациентами.

Побочные реакции

Экземестан в целом хорошо переносился во всех клинических исследованиях при применении стандартной дозы 25 мг/сут. Побочные реакции обычно были от слабой до умеренной степени тяжести. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций составляла 7,4 % у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, получавших адъювантную терапию экземестаном после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как приливы (22 %), артралгия (18 %) и повышенная утомляемость (16 %).

Частота прекращения лечения из-за побочных реакций составляла 2,8 % в общей популяции пациентов с распространённым раком молочной железы. Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как приливы (14 %) и тошнота (12 %).

Большинство побочных реакций можно объяснить нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например, приливы).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата, приведены ниже по классам систем органов и частоте.

Показатели частоты определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения**; часто – тромбоцитопения**; частота неизвестна – снижение количества лимфоцитов**.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.

Метаболические и пищеварительные нарушения: часто – анорексия.

Со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – синдром карпального канала, парестезия; редко – сонливость.

Со стороны сосудов: очень часто – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота; часто – рвота, диарея, запор, диспепсия.

Со стороны печеночной и билиарной системы: очень часто – повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; редко – гепатит†, холестатический гепатит†.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – повышенное потоотделение; часто – алопеция, сыпь, крапивница, зуд; редко – острый генерализованный экзантематозный пустулёз†.

Со стороны костно-мышечной системы и костей: очень часто – боль в суставах и мышечно-скелетная боль*; часто – перелом, остеопороз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – боль, повышенная утомляемость; часто – периферические отёки, астения.

* Включает артралгию, реже – боль в конечностях, остеоартрит, боль в спине, артрит, миалгию и скованность суставов.

** У пациентов с распространённым раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20 % пациентов, получавших экземестан, в частности у пациентов с уже существующей лимфопенией. Однако средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов со временем существенно не изменялись, и соответствующего повышения частоты вирусных инфекций не отмечалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях рака молочной железы ранних стадий.

† Частота, рассчитанная по правилу 3/X.

В таблице 3 приведены показатели частоты предварительно определённых побочных реакций и заболеваний в межгрупповом исследовании экземестана у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, независимо от причинной обусловленности, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом, и в течение периода до 30 дней после её окончания.

Таблица 3

В межгрупповом исследовании экземестана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составляла 4,5 % и 4,2 % соответственно. Не наблюдалось значимых различий по каким-либо отдельным сердечно-сосудистым явлениям, включая артериальную гипертензию (9,9 % против 8,4 %), инфаркт миокарда (0,6 % против 0,2 %) и сердечную недостаточность (1,1 % против 0,7 %).

В межгрупповом исследовании экземестана применение экземестана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3,7 % против 2,1 %).

В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием женщин в постменопаузальном периоде с раком молочной железы ранних стадий низкого риска, получавших лечение экземестаном (N = 73) или плацебо (N = 73) в течение 24 месяцев, применение экземестана ассоциировалось со снижением уровня холестерина ЛПВП в плазме крови в среднем на 7–9 % по сравнению с повышением на 1 % в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровня аполипопротеина A1 на 5–6 % в группе лечения экземестаном по сравнению со снижением на 0–2 % в группе плацебо. Влияние на все остальные проанализированные параметры липидов (уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина-B и липопротеина-а) было сопоставимым в двух группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

В межгрупповом исследовании экземестана язва желудка наблюдалась с более высокой частотой в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0,7 % против < 0,1 %). Большинство пациентов, принимавших экземестан и имевших язву желудка, также одновременно принимали нестероидные противовоспалительные препараты и/или ранее их применяли.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в пластиковом контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Юджиа Фарма Спешиалитиз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит-1, Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Вилладж, Шамирпет Мандал, Медчал – Малкаджир, Район Медчал, Телангана 500101 – Индия.