Eksemeprazol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EKZEMESTAN (EXEMESTANE)

Skład:

substancja czynna: ekzemestan;

1 tabletka powlekana o zawartości 25 mg ekzemestanu;

substancje pomocnicze: skrobię prażelowaną, skrobię kukurydzianą, celulozę mikryształkową PH-101, krospondewon, sodową solę skrobioglikolanu sodu, powidony, polisorbat 80, hydroksypropylocelulozę, celulozę mikryształkową PH-102, talk, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłokę Opadry 80W68912 white*.

*Skład powłoki Opadry 80W68912 white: częściowo zhydrolizowany alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), talk, lecytyna sojowa, guma ksyantanowa.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami, powlekane powłoką filmową, o barwie od prawie białej do białej, z oznaczeniem tłoczonym „25” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, bez widocznych uszkodzeń fizycznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści hormonów i środki pokrewne. Inhibitory aromatazy. Kod ATC L02BG06.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Eksemeprazol jest nieodwracalnym sterydowym inhibitorem aromatazy, strukturalnie podobnym do naturalnej substancji androstendionu. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny są wytwarzane głównie poprzez przekształcanie androgenów w estrogeny pod wpływem enzymu aromatazy w tkankach obwodowych. Blokowanie powstawania estrogenów poprzez inhibicję aromatazy jest skuteczną i selektywną metodą leczenia hormono-zależnego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy. U kobiet w okresie menopauzy eksemeprazol istotnie obniżał stężenie estrogenów w surowicy krwi począwszy od dawki 5 mg; maksymalne obniżenie (>90%) osiągane jest przy dawkowaniu 10–25 mg. U pacjentek w okresie menopauzy z rozpoznanym rakiem piersi, które otrzymywały 25 mg leku dziennie, ogólny poziom aromatazy obniżał się o 98%.

Eksemeprazol nie wykazuje aktywności progestagenowej ani estrogenowej. Niewielka aktywność androgenowa, prawdopodobnie związana z pochodną 17-hydro, obserwowana była głównie przy stosowaniu leku w wysokich dawkach. W badaniach długotrwałego codziennego stosowania eksemeprazol nie wpływał na biosyntezę takich hormonów jak kortyzol czy aldosteron w korze nadnerczy, których poziom mierzono przed lub po teście z ACTH (hormon adrenokortykotropowy); w ten sposób wykazano selektywność działania wobec innych enzymów biorących udział w metabolizmie sterydowym.

Z tego powodu nie ma potrzeby stosowania terapii zastępczej glukokortykosteroidami ani mineralokortykosteroidami. Obserwuje się niewielkie, niezależne od dawki podwyższenie poziomu hormonu люteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w surowicy krwi nawet przy niskich dawkach. Ten efekt jest jednak oczekiwany dla leków z tej grupy farmakologicznej; prawdopodobnie rozwija się na zasadzie sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki jako reakcja na obniżone stężenie estrogenów, co stymuluje wydzielanie przez przysadkę gonadotropin (również u kobiet w okresie menopauzy).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Leczenie adiuwantowe wczesnych stadiów raka piersi

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu (IES – badanie międzypopulacyjne eksemeprazolu), w którym wzięło udział 4724 kobiet w okresie menopauzy z pierwotnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe lub pierwotnym rakiem piersi z nieokreślonym wynikiem testu na receptory estrogenowe, pacjentki, u których nie wystąpił nawrót po 2–3 latach leczenia adiuwantowego tamoksyfenem, zostały zrandomizowane do stosowania leku Eksemeprazol (25 mg/dobę) lub tamoksyfenu (20 lub 30 mg/dobę) przez kolejne 2–3 lata, w celu ukończenia pełnego 5-letniego cyklu terapii hormonalnej.

Dodatkowe obserwacje z medianą 52 miesiące w badaniu międzypopulacyjnym eksemeprazolu

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy i medianą czasu dalszej obserwacji około 52 miesiące wykazały, że kontynuowanie leczenia eksemeprazolem po 2–3 latach leczenia adiuwantowego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotną poprawą wskaznika przeżycia bez objawów choroby (DFS) w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania eksemeprazol zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka (HR) 0,76; p = 0,00015). Korzystniejszy efekt stosowania eksemeprazolu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do przeżycia bez objawów choroby był widoczny niezależnie od statusu węzłów chłonnych czy wcześniejszego leczenia chemioterapią.

Stosowanie eksemeprazolu znacząco zmniejszało również ryzyko rozwoju nowotworu piersi po stronie przeciwnej (HR 0,57; p = 0,04158).

W całej populacji badanej obserwowano tendencję do poprawy ogólnej przeżycia (OS) przy stosowaniu eksemeprazolu (222 zgonów) w porównaniu z tamoksyfenem (262 zgony), przy HR 0,85 (test logarytmiczno-rangowy: p = 0,07362), co odpowiadało 15% zmniejszeniu ryzyka zgonu na korzyść eksemeprazolu. Statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 23% (HR dla przeżycia ogólnego – 0,77; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0069) obserwowano przy stosowaniu eksemeprazolu w porównaniu z tamoksyfenem po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. wyniku testu na receptory estrogenowe, statusu węzłów chłonnych, wcześniejszego leczenia chemioterapią, stosowania hormonozastępczego leczenia oraz bisfosfonianów).

Główne wyniki oceny skuteczności u wszystkich pacjentek (populacja pacjentek według zamiarów leczenia) oraz u pacjentek z rakiem z dodatnim wynikiem testu na receptory estrogenowe po 52 miesiącach

Tabela 1

* Kryterium logarytmu rangowego; pacjenci ER+ = pacjenci z dodatnim wynikiem badania receptorów estrogenowych.

a Przeżycie wolne od choroby definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu lokalnego lub ogólnoustrojowego, nowotworu piersi po stronie przeciwnej lub skutku śmiertelnego z dowolnej przyczyny.

b Przeżycie wolne od raka piersi definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu lokalnego lub ogólnoustrojowego, nowotworu piersi po stronie przeciwnej lub skutku śmiertelnego z powodu raka piersi.

c Przeżycie wolne od nawrotów ogólnoustrojowych definiuje się jako pierwszy przypadek nawrotu ogólnoustrojowego lub skutku śmiertelnego z powodu raka piersi.

d Przeżycie ogólne definiuje się jako wystąpienie skutku śmiertelnego z dowolnej przyczyny.

W wyniku dodatkowej analizy podgrupy pacjentów z dodatnim lub nieokreślonym wynikiem badania receptorów estrogenowych nieskorygowane stosunki ryzyka dla przeżycia ogólnego wyniosły 0,83 (kryterium logarytmu rangowego: p = 0,04250), co odpowiada klinicznie i statystycznie istotnemu zmniejszeniu ryzyka skutku śmiertelnego o 17 %.

Wyniki dodatkowego badania stanu tkanki kostnej przeprowadzonego w ramach badania międzygrupowego eksemeprazolu wykazały, że u kobiet stosujących eksemeprazol po 2–3 latach leczenia tamoksyfenem zaobserwowano umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). W ogólnym badaniu częstość złamań występujących po rozpoczęciu leczenia, oceniana w okresie leczenia trwającym 30 miesięcy, była wyższa u pacjentów stosujących eksemeprazol w porównaniu z grupą stosującą tamoksyfen (4,5 % i 3,3 % odpowiednio, p = 0,038).

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu stanu endometrium przeprowadzonym w ramach badania międzygrupowego eksemeprazolu wskazują, że po 2 latach leczenia zaobserwowano zmniejszenie grubości endometrium o medianie 33 % u pacjentów stosujących eksemeprazol, w porównaniu z brakiem istotnej zmiany u pacjentów stosujących tamoksyfen. Zgrubienie endometrium zarejestrowane na początku stosowania badanego leku powróciło do normy (< 5 mm) u 54 % pacjentów stosujących eksemeprazol.

Dalsze obserwacje z medianą 87 miesięcy w badaniu międzygrupowym eksemeprazolu

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy i medianą czasu dalszych obserwacji około 87 miesięcy wykazały, że dalsze leczenie eksemeprazolem po 2–3 latach terapii adjuwantowej tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem wskaźnika przeżycia wolnego od choroby w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania eksemeprazol istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 16 % w porównaniu z tamoksyfenem (HR 0,84; p = 0,002).

Ogólnie większa korzyść z zastosowania eksemeprazolu w porównaniu z tamoksyfenem zgodnie z wskaźnikiem przeżycia wolnego od choroby była widoczna niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszego poddania się chemioterapii lub terapii hormonalnej. Istotność statystyczna nie została wykazana w kilku podgrupach o małej liczebności. Wykazano tendencję na korzyść eksemeprazolu u pacjentów z więcej niż 9 dodatnimi węzłami lub wcześniejszą chemioterapią według schematu CMF (cyklofosfamid + metotreksat + 5-fluorouracyl). U pacjentów z nieznanym statusem węzłów, innym wcześniejszym kursem chemioterapii oraz nieznanym/brakującym statusem wcześniejszej terapii hormonalnej zaobserwowano statystycznie nieistotną tendencję na korzyść tamoksyfenu.

Ponadto eksemeprazol znacząco wydłużał również przeżycie wolne od raka piersi (HR 0,82; p = 0,00263) oraz przeżycie wolne od nawrotów ogólnoustrojowych (HR 0,85; p = 0,02425).

Eksemeprazol zmniejszał również ryzyko nowotworu piersi po stronie przeciwnej, choć efekt ten nie był już statystycznie istotny w trakcie tego okresu obserwacji w badaniu (HR 0,74; p = 0,12983). W ogólnej populacji badania zaobserwowano tendencję do poprawy przeżycia ogólnego przy stosowaniu eksemeprazolu (373 skutki śmiertelne) w porównaniu z tamoksyfenem (420 skutków śmiertelnych) (HR 0,89; p = 0,08972), co odpowiadało zmniejszeniu ryzyka skutku śmiertelnego o 11 % na korzyść eksemeprazolu. Po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. wyniku badania receptorów estrogenowych, statusu węzłów chłonnych, wcześniejszego poddania się chemioterapii, stosowania terapii hormonalnej zastępczej oraz bisfosfonianów) zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka skutku śmiertelnego o 18 % (HR dla przeżycia ogólnego – 0,82; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0082) przy stosowaniu eksemeprazolu w porównaniu z tamoksyfenem w ogólnej populacji badania.

W wyniku dodatkowej analizy podgrupy pacjentów z dodatnim lub nieokreślonym wynikiem badania receptorów estrogenowych nieskorygowane stosunki ryzyka dla przeżycia ogólnego wyniosły 0,86 (kryterium logarytmu rangowego: p = 0,04262), co odpowiada klinicznie i statystycznie istotnemu zmniejszeniu ryzyka skutku śmiertelnego o 14 %.

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu stanu tkanki kostnej wskazują, że stosowanie eksemeprazolu przez 2–3 lata po 2–3 latach stosowania tamoksyfenu doprowadziło do zwiększenia utraty masy kostnej w trakcie tego leczenia (średni % zmiany BMD w porównaniu z poziomem wyjściowym po 36 miesiącach: -3,37 (kręgosłup), -2,96 (całe biodro) przy stosowaniu eksemeprazolu oraz -1,29 (kręgosłup), -2,02 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu). Jednakże pod koniec okresu po leczeniu trwającego 24 miesiące zmiana wartości BMD w porównaniu z poziomem wyjściowym w obu grupach leczenia była minimalna, końcowe zmniejszenie wartości BMD w grupie tamoksyfenu było nieco większe dla wszystkich obszarów (średni % zmiany BMD po 24 miesiącach w porównaniu z wartością na poziomie wyjściowym: -2,17 (kręgosłup), -3,06 (całe biodro) przy stosowaniu eksemeprazolu oraz -3,44 (kręgosłup), -4,15 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu).

Liczba wszystkich złamań zarejestrowanych w okresach leczenia i dalszych obserwacji była istotnie większa w grupie leczenia eksemeprazolem w porównaniu z grupą leczenia tamoksyfenem (169 (7,3 %) w porównaniu z 122 (5,2 %); p = 0,004), ale nie stwierdzono różnic w liczbie złamań zarejestrowanych jako skutek osteoporozy.

Ostateczne dalsze obserwacje trwające 119 miesięcy w badaniu międzygrupowym eksemeprazolu (IES)

Po terapii o medianie trwania około 30 miesięcy i dalszych obserwacjach o medianie trwania około 119 miesięcy wyniki wykazały, że dalsze leczenie eksemeprazolem po 2–3 latach terapii adjuwantowej tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem przeżycia wolnego od choroby (DFS) w porównaniu z kontynuacją terapii tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w okresie obserwacji badania eksemeprazol zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 14 % w porównaniu z tamoksyfenem (HR 0,86; p = 0,00393). Korzyść z eksemeprazolu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do DFS była widoczna niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszej chemioterapii.

Eksemeprazol znacząco wydłużał również przeżycie wolne od raka piersi (HR 0,83; p < 0,00152) oraz przeżycie wolne od nawrotów ogólnoustrojowych (HR 0,86; p = 0,02213). Eksemeprazol zmniejszał również ryzyko nowotworu piersi po stronie przeciwnej, jednak efekt ten nie był już statystycznie istotny (HR 0,75; p = 0,10707).

W ogólnej populacji badania przeżycie ogólne (OS) statystycznie nie różniło się w obu grupach: 467 skutków śmiertelnych (19,9 %) w grupie eksemeprazolu i 510 skutków śmiertelnych (21,5 %) w grupie tamoksyfenu (HR 0,91; p = 0,15737, nieskorygowane dla wielokrotnych porównań). Dla podgrupy pacjentów z dodatnim lub nieokreślonym wynikiem badania receptorów estrogenowych nieskorygowane stosunki ryzyka dla przeżycia ogólnego wyniosły 0,89 (kryterium logarytmu rangowego: p = 0,07881) w grupie eksemeprazolu w porównaniu z grupą tamoksyfenu.

W ogólnej populacji badania zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmierci o 14 % (stosunek ryzyka dla OS 0,86; test chi-kwadrat (test Walda): p = 0,0257) przy stosowaniu eksemeprazolu w porównaniu z tamoksyfenem po skorygowaniu za wcześniej określone czynniki prognostyczne (tj. wynik badania receptorów estrogenowych, status węzłów chłonnych, wcześniejsze przejście chemioterapii, stosowanie terapii hormonalnej zastępczej oraz bisfosfonianów).

U pacjentów otrzymujących eksemeprazol zaobserwowano niższą częstość pierwotnych przypadków innych (niż piersi) nowotworów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko tamoksyfen (9,9 % w porównaniu z 12,4 %).

W głównym badaniu, w którym mediana czasu obserwacji dla wszystkich uczestników wynosiła 119 miesięcy (0–163,94), a mediana czasu leczenia eksemeprazolem wynosiła 30 miesięcy (0–40,41), złamania kości zarejestrowano u 169 (7,3 %) pacjentów w grupie eksemeprazolu w porównaniu do 122 (5,2 %) pacjentów w grupie tamoksyfenu (p = 0,004).

Wyniki skuteczności z badania IES u kobiet w menopauzie z rakiem piersi w wczesnym stadium (ITT)

Tabela 2

Leczenie zaawansowanego raka piersi

W randomizowanym, porównawczym, kontrolowanym badaniu klinicznym zastosowanie eksemeprazolu w dawce dobowej 25 mg wykazało istotne statystycznie wydłużenie czasu przeżycia, czasu do progresji choroby oraz czasu do stwierdzenia braku skutku leczenia w porównaniu ze standardową terapią hormonalną z wykorzystaniem acetatu megesterolu u kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do progresji choroby podczas lub po leczeniu tamoksyfenem stosowanym jako terapia adiuwantowa lub leczenie pierwszej linii zaawansowanego raka.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu eksemeprazol jest szybko wchłaniany. Część dawki wchłoniętej z przewodu pokarmowego jest wysoka. Biologiczna dostępność u człowieka nie została dokładnie określona, jednak oczekuje się, że może być ograniczona przez efekt pierwszego przejścia. Podobny efekt prowadził do tego, że wartość absolutnej bioavailability u szczurów i psów wynosiła 5%. Po jednorazowym przyjęciu dawki 25 mg średnie stężenie w osoczu osiąga maksimum po 2 godzinach i wynosi 18 ng/ml. Jednoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem zwiększa jego biodostępność o 40%.

Rozkład

Objętość rozkładu eksemeprazolu bez korekty na doustną biodostępność wynosi około 20 000 l. Farmakokinetyka eksemeprazolu jest liniowa, a końcowy okres półtrwania wynosi 24 godziny. Wiązanie z białkami osocza wynosi 90% i nie zależy od stężenia. Eksemeprazol i jego metabolity nie wiążą się z erytrocytami. Eksemeprazol nie kumuluje się w sposób nieprzewidywalny po podawaniu dawek powtarzanych.

Wydalanie

Eksemeprazol metabolizowany jest poprzez utlenienie grupy metylenowej (6) za pomocą izoenzymu CYP3A4 i/lub poprzez redukcję grupy 17-ketowej za pomocą aldo-keto-reduktazy, z późniejszą koniugacją. Klirens eksemeprazolu wynosi około 500 l/h bez korekty na doustną biodostępność.

Metabolity te są albo nieaktywne, albo mniej aktywne niż substancja wyjściowa pod względem hamowania aromatazy. Ilość leku wydalonego w niezmienionej postaci z moczem wynosi 1% dawki. Równa ilość (40%) eksemeprazolu oznaczonego izotopem 14C była wydalana z moczem i kałem w ciągu tygodnia.

Grupy specjalne

Wiek

Nie zaobserwowano istotnej korelacji między ekspozycją systemową na eksemeprazol a wiekiem pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (CL_cr < 30 ml/min) poziom ekspozycji systemowej na eksemeprazol był dwukrotnie wyższy niż u zdrowych ochotników. Ze względu na profil bezpieczeństwa eksemeprazolu nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem wątroby poziom ekspozycji na eksemeprazol był 2–3 razy wyższy niż u zdrowych ochotników. Ze względu na profil bezpieczeństwa eksemeprazolu korekta dawki nie jest wymagana.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Leczenie przeciwnowotworowe u kobiet w okresie pomenopauzalnym z wczesnymi stadium inwazyjnego raka piersi z dodatnim odbiorczym receptorem estrogenowym po 2–3 latach wstępnego leczenia przeciwnowotworowego tamoksyfenem.

Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie pomenopauzalnym naturalnym lub wywołanym, u których wystąpiło postępowanie choroby po leczeniu antyestrogenami. Nie wykazano skuteczności u pacjentek z ujemnym odbiorczym receptorem estrogenowym.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników wymienionych w sekcji „Skład”. Lek jest również przeciwwskazany u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wykazały, że lek jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP3A4) oraz aldo-keto-reduktazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) i nie hamuje żadnego z głównych izoenzymów CYP. W badaniu farmakokinetycznym klinicznym stwierdzono, że specyficzne hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemeprazolu.

W badaniu interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem CYP450, przy dawce dobowej 600 mg i pojedynczej dawce eksemeprazolu 25 mg, wartość AUC eksemeprazolu zmniejszyła się o 54%, a Cmax – o 41%. Ponieważ znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane, jednoczesne stosowanie leków takich jak ryfampicyna, leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina i karbamazepina) oraz ziołowe preparaty zawierające naparstnicę zwyczajną, które znane są jako induktory CYP3A4, może zmniejszać skuteczność eksemeprazolu.

Eksemeprazol należy stosować z ostrożnością razem z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 i posiadającymi wąski zakres działania terapeutycznego. Brak doświadczenia klinicznego w jednoczesnym stosowaniu eksemeprazolu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Eksemeprazol nie powinien być stosowany z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu ich działanie farmakologiczne wzajemnie się znosi.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Eksemeprazol nie powinien być stosowany u kobiet z przedmenopauzalnym stanem hormonalnym. W odpowiednich przypadkach klinicznych należy ustalić stan postmenopauzalny poprzez ocenę poziomu LH, FSH oraz estradiolu.

Eksemeprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Eksemeprazol jest lekiem silnie obniżającym poziom estrogenów; obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) oraz zwiększenie częstości złamani po zastosowaniu leku (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Na początku terapii adjuwantowej u kobiet cierpiących na osteoporozę lub z ryzykiem jej wystąpienia, należy ocenić BMD na poziomie wyjściowym zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi i praktykami. Ocena BMD u pacjentów z zaawansowaną chorobą powinna odbywać się indywidualnie.

Choć brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu terapii na utratę BMD wywołaną przez eksemeprazol, należy monitorować stan pacjentów stosujących eksemeprazol oraz rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy u pacjentów z grupy ryzyka.

Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami aromatazy należy przeprowadzić rutynową ocenę poziomu 25-hydroksy metabolitów witaminy D, ponieważ u kobiet z rakiem piersi w wczesnym stadium często występuje ciężki niedobór witaminy D. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać suplementację.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania eksemeprazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, dlatego eksemeprazol jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy eksemeprazol przenika do mleka matki. Eksemeprazol nie powinien być stosowany u kobiet w okresie karmienia piersią.

Kobiety w okresie perimenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym

Lekarz powinien omówić konieczność zastosowania odpowiedniej antykoncepcji z kobietami, które mogą zajść w ciążę, a także z kobietami w okresie perimenopauzalnym lub niedawno przeszłymi do stanu postmenopauzalnego, dopóki ich stan postmenopauzalny nie zostanie całkowicie potwierdzony (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Eksemeprazol ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Podczas stosowania eksemeprazolu zgłaszano senność, osłabienie, astenię oraz zawroty głowy. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia tych objawów może dojść do zaburzeń ich reakcji fizycznych i/lub psychicznych niezbędnych do bezpiecznego prowadzenia samochodu lub obsługiwanie innych urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym

Eksemeprazol zaleca się stosować w dawce 25 mg 1 raz dziennie, co doba, najlepiej po posiłku.

U pacjentek z wczesnymi stadiami raka piersi leczenie eksemeprazolem należy kontynuować aż do ukończenia pięcioletniego trybu sekwencyjnej adiuwantowej terapii hormonalnej (kontynuacja leczenia eksemeprazolem po zastosowaniu tamoksyfenu) lub do wystąpienia nawrotu nowotworu.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie eksemeprazolem należy kontynuować, dopóki nie stwierdzi się postępu choroby.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące stosowania eksemeprazolu w dawce jednorazowej do 800 mg u zdrowych kobiet ochotniczek oraz w dawce do 600 mg dziennie u kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi. Wyniki badań wskazują na dobrą tolerancję tych dawek. Dawka jednorazowa eksemeprazolu, która może spowodować objawy zagrażające życiu, nie została ustalona. W badaniach na zwierzętach śmiertelność odnotowano po podaniu jednorazowej dawki doustnej odpowiadającej odpowiednio 2000 i 4000 zalecanej dawki u ludzi w mg/m2. Nie istnieją specyficzne antydoty w przypadku przedawkowania; należy stosować leczenie objawowe. Wskazane jest wspomagające leczenie ogólne, w tym częste monitorowanie podstawowych wskaźników czynności życiowych organizmu oraz staranne obserwowanie stanu pacjenta.

Efekty uboczne

Eksemeprazol był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach klinicznych przy stosowaniu standardowej dawki 25 mg/doba. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne lub umiarkowanej ciężkości. Częstość przerwania leczenia z powodu efektów ubocznych wyniosła 7,4% u pacjentek z wczesnym rakiem piersi, które otrzymywały leczenie adiuwantowe eksemeprazolem po wstępnym leczeniu adiuwantowym tamoksyfenem. Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to flush (22%), artralgia (18%) oraz zwiększona zmęczalność (16%).

Częstość przerwania leczenia z powodu efektów ubocznych wyniosła 2,8% w ogólnej populacji pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to flush (14%) oraz nudności (12%).

Większość efektów ubocznych może być wyjaśniona normalnymi farmakologicznymi konsekwencjami blokady estrogenów (np. flush).

Efekty uboczne zaobserwowane podczas badań klinicznych oraz po zarejestrowaniu leku wymieniono poniżej według klas układów narządów i częstości występowania.

Częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia**; często – trombocytopenia**; nieznana częstość – obniżenie liczby limfocytów**.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość.

Zaburzenia metaboliczne i pokarmowe: często – anoreksja.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – depresja, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, zawroty głowy; często – zespół cieśni nadgarstka, parestezje; rzadko – senność.

Zaburzenia układu krążenia: bardzo często – flush.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – ból brzucha, nudności; często – wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – zapalenie wątroby†, cholesteryczne zapalenie wątroby†.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – nadmierne pocenie się; często – wypadanie włosów, wysypka, pokrzywka, świąd; rzadko – ostra ogólna egzantematyczna pustuloza†.

Zaburzenia układu kostno-szkieletowego i tkanki kostnej: bardzo często – ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy*; często – złamania, osteoporoza.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – ból, zwiększona zmęczalność; często – obrzęk obwodowy, osłabienie.

* Obejmuje artralgię, rzadziej – ból kończyn, osteoarthryt, ból pleców, artretyzm, mialgię i sztywność stawów.

** U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi przypadki trombocytopenii i leukopenii odnotowano rzadko. Okresowe obniżenie liczby limfocytów obserwowano u około 20% pacjentek leczonych eksemeprazolem, szczególnie u pacjentek z już istniejącą limfopenią. Średnie wartości liczby limfocytów u tych pacjentek w miarę czasu nie zmieniały się istotnie i nie obserwowano zwiększonej częstości infekcji wirusowych. Nie obserwowano tych efektów u pacjentek leczonych w badaniach nad wczesnym rakiem piersi.

† Częstość obliczono zgodnie z regułą 3/X.

W tabeli 3 przedstawiono częstości wcześniej określonych efektów ubocznych i chorób w badaniu międzygrupowym eksemeprazolu u pacjentek z wczesnym rakiem piersi, niezależnie od związku przyczynowego, zarejestrowane u pacjentek otrzymujących leczenie badanym lekiem oraz w okresie do 30 dni po jego zakończeniu.

Tabela 3

W badaniu międzygrupowym eksemeprazolu częstość zjawisk niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach leczonych eksemeprazolem i tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5 % i 4,2 %. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących żadnych pojedynczych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia tętniczego (9,9 % w porównaniu z 8,4 %), zawału mięśnia sercowego (0,6 % w porównaniu z 0,2 %) oraz niewydolności serca (1,1 % w porównaniu z 0,7 %).

W badaniu międzygrupowym eksemeprazolu stosowanie eksemeprazolu wiązało się z wyższą częstością występowania hipercholesterolemii w porównaniu ze stosowaniem tamoksyfenu (3,7 % w porównaniu z 2,1 %).

W oddzielnym podwójnie ślepej, randomizowanym badaniu z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym z wczesnym rakiem piersi o niskim ryzyku, które otrzymywały leczenie eksemeprazolem (N = 73) lub placebo (N = 73) przez 24 miesiące, stosowanie eksemeprazolu wiązało się ze średnią redukcją poziomu cholesterolu LPWN w osoczu o 7–9 % w porównaniu z wzrostem o 1 % w grupie placebo. Zaobserwowano również redukcję poziomu apolipoproteiny A1 o 5–6 % w grupie leczonej eksemeprazolem w porównaniu z redukcją o 0–2 % w grupie placebo. Wpływ na wszystkie inne przeanalizowane parametry lipidowe (poziom cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNN, trójglicerydów, apolipoproteiny B i lipoproteiny-a) był podobny w obu grupach leczonych. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

W badaniu międzygrupowym eksemeprazolu wrzód żołądka występował częściej w grupie leczonej eksemeprazolem w porównaniu z grupą leczoną tamoksyfenem (0,7 % w porównaniu z < 0,1 %). Większość pacjentów przyjmujących eksemeprazol, u których rozwinął się wrzód żołądka, stosowała jednocześnie i/lub wcześniej niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

30 tabletek w pojemniku plastikowym, 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury

Na receptę.

Producent

Yujia Pharma Specialities Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności

Jednostka-1, działka ewidencyjna nr 550, 551 i 552, Kolthur Village, Mandal Shamirpet, Medchal – Malkajgiri, Dystrykt Medchal, Telangana 500101 – Indie.