Exemestano

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EXEMESTANO (EXEMESTANE)

Composición:

Principio activo: exemestano;

1 tableta recubierta con película contiene 25 mg de exemestano;

Sustancias auxiliares: almidón pregelatinizado, almidón de maíz, celulosa microcristalina PH-101, crospovidona, almidón glicolato sódico, povidona, polisorbato 80, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina PH-102, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry 80W68912 white*.

*Composición del recubrimiento Opadry 80W68912 white: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E 171), talco, lecitina de soja, goma xantana.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, con bordes biselados, recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con impresión en relieve «25» en un lado y lisas en el otro, sin daños físicos aparentes.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y sustancias análogas. Inhibidores de la aromatasa. Código ATC L02BG06.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El exemestano es un inhibidor esteroideo irreversible de la aromatasa, cuya estructura es similar a la de la sustancia natural androstendiona. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la conversión de andrógenos en estrógenos catalizada por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La inhibición de la aromatasa, bloqueando así la formación de estrógenos, constituye un método eficaz y selectivo para el tratamiento del cáncer de mama dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, el exemestano redujo significativamente la concentración sérica de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg; la reducción máxima (> 90 %) se alcanza con una dosis de 10–25 mg. En pacientes posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama que recibieron 25 mg del fármaco diariamente, el nivel total de aromatasa se redujo en un 98 %.

El exemestano no presenta actividad progestágena ni estrogénica. Se observó una ligera actividad androgénica, probablemente relacionada con el derivado 17-hidro, principalmente tras la administración del fármaco en dosis altas. Durante estudios de administración diaria prolongada, el exemestano no afectó la biosíntesis de hormonas como el cortisol o la aldosterona en las glándulas suprarrenales, cuyos niveles se midieron antes o después de la prueba con ACTH (hormona adrenocorticotrópica); esto demostró su selectividad frente a otras enzimas implicadas en el metabolismo esteroideo.

Por consiguiente, no existe necesidad de terapia sustitutiva con glucocorticoides ni mineralcorticoides. Se observa un ligero aumento, independiente de la dosis, de la concentración sérica de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH), incluso con dosis bajas. Este efecto, sin embargo, es esperable en fármacos de este grupo farmacológico; probablemente se desarrolla por un mecanismo de retroalimentación a nivel hipofisario, como consecuencia de la disminución de la concentración de estrógenos, lo que estimula la secreción de gonadotropinas por la hipófisis (también en mujeres posmenopáusicas).

Eficacia y seguridad clínicas

Terapia adyuvante del cáncer de mama en estadios tempranos

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego (IES – Estudio Intergrupo del Exemestano), realizado con 4724 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores de estrógenos positivos o con cáncer de mama primario con receptores de estrógenos no determinados, los pacientes que no habían presentado recidiva tras recibir terapia adyuvante con tamoxifeno durante 2–3 años fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) durante 2–3 años adicionales, completando así un curso total de terapia hormonal de 5 años.

Seguimiento posterior con mediana de 52 meses en el estudio intergrupo del exemestano

Los resultados del seguimiento, con una mediana de duración del tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento posterior de aproximadamente 52 meses, demostraron que el tratamiento continuado con exemestano tras 2–3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que durante el período de seguimiento del estudio IES, el exemestano redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama en un 24 % en comparación con el tamoxifeno (razón de riesgos [HR] 0,76; p = 0,00015). El efecto más favorable del exemestano en comparación con el tamoxifeno respecto al parámetro de supervivencia libre de enfermedad fue evidente, independientemente del estado de los ganglios linfáticos o de la quimioterapia previa.

El uso de exemestano también redujo significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral (HR 0,57; p = 0,04158).

En la población total del estudio, se observó una tendencia hacia una mejora en la supervivencia global (SG) con el exemestano (222 muertes) en comparación con el tamoxifeno (262 muertes), con una HR de 0,85 (prueba de rango logarítmico: p = 0,07362), lo que representa una reducción del 15 % en el riesgo de muerte a favor del exemestano. Se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 23 % (HR para supervivencia global: 0,77; prueba de chi-cuadrado [prueba de Wald]: p = 0,0069) con el exemestano en comparación con el tamoxifeno, tras ajustar por factores pronósticos predeterminados (es decir, prueba de receptores de estrógenos, estado de ganglios linfáticos, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y bifosfonatos).

Resultados principales de la evaluación de eficacia en todos los pacientes (población de pacientes según el tratamiento asignado) y en pacientes con cáncer con receptores de estrógenos positivos tras 52 meses

Tabla 1

* Prueba de rango logarítmico; pacientes ER+ = pacientes con receptores de estrógeno positivos.

a La supervivencia libre de enfermedad se define como el primer caso de recidiva local o sistémica, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa.

b La supervivencia libre de cáncer de mama se define como el primer caso de recidiva local o sistémica, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama.

c La supervivencia libre de recidivas sistémicas se define como el primer caso de recidiva sistémica o muerte por cáncer de mama.

d La supervivencia global se define como el momento de la muerte por cualquier causa.

Los resultados de un análisis adicional del subgrupo de pacientes con receptores de estrógeno positivos o indeterminados mostraron una razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global de 0,83 (prueba de rango logarítmico: p = 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17 % en el riesgo de muerte.

Los resultados de un estudio complementario sobre el estado óseo realizado dentro del ensayo intergrupo con exemestano mostraron una disminución moderada de la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres que recibieron exemestano tras 2-3 años de tratamiento con tamoxifeno. En el estudio general, la frecuencia de fracturas ocurridas tras el inicio del tratamiento, evaluada durante un período de tratamiento de 30 meses, fue mayor en los pacientes que recibieron exemestano en comparación con los del grupo de tamoxifeno (4,5 % frente a 3,3 %, respectivamente, p = 0,038).

Los resultados del estudio complementario sobre el estado del endometrio realizado dentro del ensayo intergrupo con exemestano indican que, tras 2 años de tratamiento, se observó una reducción en el grosor del endometrio con una mediana del 33 % en los pacientes que recibieron exemestano, en comparación con la ausencia de cambios notables en los pacientes que recibieron tamoxifeno. El engrosamiento endometrial registrado al inicio del tratamiento investigado regresó a niveles normales (< 5 mm) en el 54 % de los pacientes que recibieron exemestano.

Seguimiento adicional con mediana de 87 meses en el ensayo intergrupo con exemestano

Los resultados con una mediana de tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento posterior de aproximadamente 87 meses demostraron que el tratamiento continuado con exemestano tras 2-3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que durante el período de seguimiento del estudio con exemestano, el riesgo de recidiva de cáncer de mama se redujo significativamente en un 16 % en comparación con tamoxifeno (HR 0,84; p = 0,002).

En general, el beneficio mayor del uso de exemestano frente a tamoxifeno según el indicador de supervivencia libre de enfermedad fue evidente, independientemente del estado de los ganglios linfáticos o de la quimioterapia o terapia hormonal previa. No se observó significación estadística en varios subgrupos con tamaño muestral pequeño. Estos mostraron una tendencia favorable al exemestano en pacientes con más de 9 ganglios positivos o con quimioterapia previa según el régimen CMF (ciclofosfamida + metotrexato + 5-fluorouracilo). En pacientes con estado ganglionar desconocido, otro régimen previo de quimioterapia o estado de terapia hormonal previa desconocido/ausente, se observó una tendencia estadísticamente no significativa favorable al tamoxifeno.

Además, exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (HR 0,82; p = 0,00263) y la supervivencia libre de recidivas sistémicas (HR 0,85; p = 0,02425).

Exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque el efecto ya no fue estadísticamente significativo durante este período de observación en el estudio (HR 0,74; p = 0,12983). En la población general del estudio, se observó una tendencia hacia la mejora de la supervivencia global con exemestano (373 muertes) en comparación con tamoxifeno (420 muertes) (HR 0,89; p = 0,08972), lo que representa una reducción del 11 % en el riesgo de muerte a favor de exemestano. Tras el ajuste por factores pronósticos previamente definidos (es decir, receptores de estrógeno, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y bifosfonatos), se observó una reducción estadísticamente significativa del 18 % en el riesgo de muerte (HR para supervivencia global 0,82; prueba de chi-cuadrado (prueba de Wald): p = 0,0082) con exemestano en comparación con tamoxifeno en la población general del estudio.

Los resultados de un análisis adicional del subgrupo de pacientes con receptores de estrógeno positivos o indeterminados mostraron una razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global de 0,86 (prueba de rango logarítmico: p = 0,04262), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 14 % en el riesgo de muerte.

Los resultados obtenidos en el estudio complementario sobre el estado óseo indican que el uso de exemestano durante 2-3 años tras 2-3 años de tamoxifeno provocó un mayor deterioro de la masa ósea durante este tratamiento (cambio medio porcentual de DMO respecto al valor basal a los 36 meses: -3,37 (columna vertebral), -2,96 (cadera total) con exemestano y -1,29 (columna vertebral), -2,02 (cadera total) con tamoxifeno). Sin embargo, al final del período de seguimiento post-tratamiento de 24 meses, el cambio en el valor de DMO respecto al nivel basal fue mínimo en ambos grupos de tratamiento, siendo la disminución final de DMO ligeramente mayor en el grupo de tamoxifeno en todas las localizaciones (cambio medio porcentual de DMO a los 24 meses respecto al valor basal: -2,17 (columna vertebral), -3,06 (cadera total) con exemestano y -3,44 (columna vertebral), -4,15 (cadera total) con tamoxifeno).

El número total de fracturas registradas durante los períodos de tratamiento y seguimiento posterior fue significativamente mayor en el grupo tratado con exemestano en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno (169 (7,3 %) frente a 122 (5,2 %); p = 0,004), aunque no se observaron diferencias en el número de fracturas registradas como consecuencia de osteoporosis.

Seguimiento final adicional de 119 meses en el ensayo intergrupo con exemestano (IES)

Tras una terapia con mediana de duración de aproximadamente 30 meses y un seguimiento posterior con mediana de aproximadamente 119 meses, los resultados mostraron que el tratamiento continuado con exemestano tras 2-3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en comparación con la continuación de la terapia con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el período de seguimiento del estudio, exemestano redujo el riesgo de recidiva de cáncer de mama en un 14 % en comparación con tamoxifeno (HR 0,86; p = 0,00393). El beneficio de exemestano frente a tamoxifeno respecto a la SLE fue evidente independientemente del estado de los ganglios linfáticos o de la quimioterapia previa.

Exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (HR 0,83; p < 0,00152) y la supervivencia libre de recidivas sistémicas (HR 0,86; p = 0,02213). Exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque el efecto ya no fue estadísticamente significativo (HR 0,75; p = 0,10707).

En la población general del estudio, la supervivencia global (SG) no difirió estadísticamente entre ambos grupos: 467 muertes (19,9 %) en el grupo de exemestano y 510 muertes (21,5 %) en el grupo de tamoxifeno (HR 0,91; p = 0,15737, sin ajustar para comparaciones múltiples). En el subgrupo de pacientes con receptores de estrógeno positivos o indeterminados, la razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global fue de 0,89 (prueba de rango logarítmico: p = 0,07881) en el grupo de exemestano en comparación con el grupo de tamoxifeno.

En la población general del estudio, se observó una reducción estadísticamente significativa del 14 % en el riesgo de muerte (razón de riesgos para SG 0,86; prueba de chi-cuadrado (prueba de Wald): p = 0,0257) con exemestano en comparación con tamoxifeno tras el ajuste por factores pronósticos previamente definidos (es decir, receptores de estrógeno, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y bifosfonatos).

En los pacientes que recibieron exemestano se observó una menor frecuencia de casos primarios de otros tipos de cáncer (no de mama) en comparación con los pacientes que recibieron solo tamoxifeno (9,9 % frente a 12,4 %).

En el estudio principal, donde la mediana de duración del seguimiento para todos los participantes fue de 119 meses (0-163,94) y la mediana de duración del tratamiento con exemestano fue de 30 meses (0-40,41), se registraron fracturas óseas en 169 (7,3 %) pacientes en el grupo de exemestano en comparación con 122 (5,2 %) en el grupo de tamoxifeno (p = 0,004).

Resultados de eficacia del IES en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios tempranos (ITT)

Tabla 2

Tratamiento del cáncer de mama avanzado

En un estudio clínico comparativo aleatorizado y controlado, el uso de exemestano en una dosis diaria de 25 mg demostró un aumento estadísticamente significativo en el tiempo de supervivencia, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y el tiempo hasta la constatación de la falta de efecto del tratamiento, en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que progresó durante o después del tratamiento con tamoxifeno, ya sea como terapia adyuvante o como terapia de primera línea para el cáncer avanzado.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral, el exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida desde el tracto gastrointestinal es alta. La biodisponibilidad absoluta en humanos no se ha determinado, aunque se espera que la distribución esté limitada por el efecto de primer paso. Un efecto similar provocó que el índice de biodisponibilidad absoluta en ratas y perros fuera del 5 %. Tras una dosis única de 25 mg, la concentración media en plasma alcanza su máximo a las 2 horas y es de 18 ng/ml. La administración simultánea del medicamento con alimentos aumenta su biodisponibilidad en un 40 %.

Distribución

El volumen de distribución del exemestano, sin corrección por biodisponibilidad oral, es de aproximadamente 20.000 l. La farmacocinética del exemestano es lineal y el período de semidesintegración final es de 24 horas. La unión a las proteínas plasmáticas es del 90 % y no depende de la concentración. El exemestano y sus metabolitos no se unen a los eritrocitos. El exemestano no se acumula de forma impredecible tras la administración de dosis repetidas.

Eliminación

El exemestano se metaboliza mediante la oxidación del grupo metileno (6) por la isoenzima CYP3A4 y/o mediante la reducción del grupo 17-ceto por aldoketorreductasa, seguida de conjugación. El aclaramiento del exemestano es de aproximadamente 500 l/h, sin corrección por biodisponibilidad oral.

En cuanto a la inhibición de la aromatasa, estos metabolitos son inactivos o menos activos que el compuesto original. La cantidad de fármaco excretada sin cambios en la orina es del 1 % de la dosis. Una cantidad igual (40 %) del exemestano marcado con isótopo 14C se excretó por orina y heces durante una semana.

Grupos especiales

Edad

No se observó una correlación significativa entre la exposición sistémica al exemestano y la edad de los pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con afectación renal grave (CLcr < 30 ml/min), el nivel de exposición sistémica al exemestano fue dos veces mayor que en voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad del exemestano, no es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con afectación hepática de grado moderado o grave, el nivel de exposición al exemestano fue 2 a 3 veces mayor que en voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad del exemestano, no es necesario ajustar la dosis.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama invasivo en estadios iniciales, con receptores de estrógenos positivos, en período posmenopáusico, tras 2-3 años de terapia adyuvante inicial con tamoxifeno.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres con estado posmenopáusico natural o inducido, en quienes se ha observado progresión de la enfermedad tras terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado eficacia en pacientes con receptores de estrógenos negativos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición». El medicamento también está contraindicado en mujeres en período premenopáusico, así como en mujeres durante el embarazo o la lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro han demostrado que este medicamento se metaboliza mediante el citocromo P450 (CYP3A4) y las aldoketoreductasas (ver sección «Farmacocinética»), y no inhibe ninguno de los principales isoformas CYP. En un estudio clínico farmacocinético se determinó que la inhibición específica de CYP3A4 por ketoconazol no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de la exemestano.

En un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor del CYP450, con una dosis diaria de 600 mg y una dosis única de exemestano de 25 mg, el valor de AUC de exemestano disminuyó en un 54 % y la Cmax en un 41 %. Dado que la relevancia clínica de esta interacción no se ha estudiado, la administración concomitante de medicamentos como la rifampicina, fármacos anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína y carbamazepina) y fitoterápicos que contienen hipérico (Hypericum perforatum), conocidos por inducir CYP3A4, podría reducir la eficacia del exemestano.

El exemestano debe administrarse con precaución junto con medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico. No existe experiencia clínica sobre la administración concomitante de exemestano con otros medicamentos antineoplásicos.

El exemestano no debe administrarse junto con medicamentos que contengan estrógenos, ya que su acción farmacológica se anula cuando se administran simultáneamente.

Características de uso

Exemestano no debe administrarse a mujeres con estado endocrino premenopáusico. Por tanto, en casos clínicos apropiados, se debe confirmar el estado posmenopáusico mediante la evaluación de los niveles de LH, FSH y estradiol.

Exemestano debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Exemestano es un medicamento que reduce fuertemente los niveles de estrógenos; se ha observado una disminución de la DMO y un aumento de la frecuencia de fracturas tras su uso (ver sección «Farmacodinámica»). Al inicio del tratamiento adyuvante con este medicamento en mujeres con osteoporosis o con riesgo de desarrollarla, se debe evaluar la DMO basal de acuerdo con las recomendaciones y prácticas clínicas vigentes. La DMO en pacientes con enfermedad avanzada debe evaluarse de forma individualizada.

Aunque no existen datos suficientes sobre el impacto del tratamiento en la pérdida de DMO inducida por exemestano durante la terapia, se debe realizar un seguimiento de los pacientes que reciben exemestano y se debe iniciar el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis en pacientes con riesgo.

Antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la aromatasa, se debe realizar la evaluación habitual de los niveles de metabolitos 25-hidroxivitamina D, ya que las mujeres con cáncer de mama en estadios iniciales frecuentemente presentan deficiencia grave de vitamina D. Las mujeres con deficiencia de vitamina D deben recibir suplementación adecuada.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. No existen datos clínicos sobre el uso de exemestano en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva; por tanto, exemestano está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si exemestano se excreta en la leche materna. Exemestano no debe administrarse a mujeres durante la lactancia.

Mujeres en período perimenopáusico o mujeres en edad fértil

El médico debe discutir la necesidad de un método anticonceptivo adecuado con las mujeres que puedan quedar embarazadas, así como con aquellas que se encuentren en el período perimenopáusico o que hayan pasado recientemente a la menopausia, hasta que su estado posmenopáusico esté completamente confirmado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Exemestano tiene un efecto moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el uso de exemestano se han notificado casos de somnolencia, somnolencia diurna (sueño excesivo), astenia y mareo. Los pacientes deben ser informados de que, si aparecen estos síntomas, podrían verse afectadas sus reacciones físicas y/o psíquicas necesarias para conducir un automóvil o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Adultos y pacientes de edad avanzada

Se recomienda tomar exemestano 25 mg una vez al día, preferiblemente después de las comidas.

En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, el tratamiento con exemestano debe continuar hasta completar la terapia hormonal adyuvante combinada secuencial de cinco años (continuación del tratamiento con exemestano tras la administración de tamoxifeno) o hasta la reaparición de recidiva tumoral.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con exemestano debe continuar mientras la progresión tumoral sea evidente.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver sección «Farmacocinética»).

Niños

El medicamento no se recomienda para uso en niños.

Sobredosis

Se han realizado estudios clínicos sobre la administración de exemestano en dosis únicas de hasta 800 mg en voluntarias sanas y en dosis de hasta 600 mg al día en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Los datos de estos estudios indican una buena tolerancia a estas dosis. No se ha establecido una dosis única de exemestano que pueda provocar síntomas potencialmente mortales. En estudios realizados en animales, la letalidad se registró tras la administración oral única de dosis equivalentes a 2000 y 4000 veces, respectivamente, la dosis humana recomendada en mg/m². No existe antídoto específico para la sobredosis; debe aplicarse tratamiento sintomático. Está indicado un tratamiento de soporte general, incluyendo monitoreo frecuente de los parámetros vitales principales y observación cuidadosa del paciente.

Reacciones adversas

El exemestano fue generalmente bien tolerado en todos los estudios clínicos con la dosis estándar de 25 mg/día. Las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve a moderada. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7,4 % en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos que recibieron terapia adyuvante con exemestano tras una terapia adyuvante inicial con tamoxifeno. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron sofocos (22 %), artralgia (18 %) y astenia (16 %).

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 2,8 % en la población general de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron sofocos (14 %) y náuseas (12 %).

La mayoría de las reacciones adversas pueden explicarse como consecuencias farmacológicas normales del bloqueo de estrógenos (por ejemplo, sofocos).

Las reacciones adversas registradas durante los estudios clínicos y la utilización poscomercialización del medicamento se presentan a continuación clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes – leucopenia**; frecuentes – trombocitopenia**; frecuencia desconocida – disminución del número de linfocitos**.

Sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes – anorexia.

Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – depresión, insomnio.

Sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, mareo; frecuentes – síndrome del túnel carpiano, parestesia; raras – somnolencia.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – sofocos.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – dolor abdominal, náuseas; frecuentes – vómitos, diarrea, estreñimiento, dispepsia.

Sistema hepato-biliar: muy frecuentes – aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; raras – hepatitis†, hepatitis colestásica†.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – sudoración excesiva; frecuentes – alopecia, erupción cutánea, urticaria, prurito; raras – erupción pustulosa exantemática generalizada aguda†.

Trastornos del aparato osteoarticular y del hueso: muy frecuentes – dolor articular y dolor músculo-esquelético*; frecuentes – fracturas, osteoporosis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes – dolor, astenia; frecuentes – edema periférico, astenia.

* Incluye artralgia, y con menor frecuencia dolor en extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular.

** En pacientes con cáncer de mama avanzado, los casos de trombocitopenia y leucopenia se registraron raramente. Una disminución periódica del número de linfocitos se observó en aproximadamente el 20 % de los pacientes que recibieron exemestano, especialmente en aquellos con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores medios del número de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo, y no se observó un aumento en la frecuencia de infecciones virales. Estos efectos no se observaron en pacientes que recibieron tratamiento en estudios sobre cáncer de mama en estadios tempranos.

† Frecuencia calculada según la regla 3/X.

En la Tabla 3 se muestran las tasas de frecuencia de reacciones adversas y enfermedades predefinidas en un estudio comparativo con exemestano en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, independientemente de su relación causal, registradas en pacientes que recibieron el tratamiento con el medicamento en estudio y durante el período de hasta 30 días después de su finalización.

Tabla 3

En un estudio intergrupal con exemestano, la frecuencia de eventos de isquemia miocárdica en los grupos tratados con exemestano y tamoxifeno fue del 4,5 % y del 4,2 %, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los eventos cardiovasculares individuales, incluyendo hipertensión arterial (9,9 % frente a 8,4 %), infarto de miocardio (0,6 % frente a 0,2 %) e insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,7 %).

En un estudio intergrupal con exemestano, el uso de exemestano se asoció con una mayor frecuencia de hipercolesterolemia en comparación con el uso de tamoxifeno (3,7 % frente a 2,1 %).

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado con mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales de bajo riesgo, que recibieron tratamiento con exemestano (N = 73) o placebo (N = 73) durante 24 meses, el uso de exemestano se asoció con una disminución media del 7–9 % en los niveles plasmáticos de colesterol HDL en comparación con un aumento del 1 % en el grupo placebo. También se observó una disminución del 5–6 % en los niveles de apolipoproteína A1 en el grupo tratado con exemestano en comparación con una disminución del 0–2 % en el grupo placebo. El impacto sobre todos los demás parámetros lipídicos analizados (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína B y lipoproteína-a) fue similar en ambos grupos de tratamiento. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

En un estudio intergrupal con exemestano, la úlcera gástrica se observó con mayor frecuencia en el grupo tratado con exemestano en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno (0,7 % frente a < 0,1 %). La mayoría de los pacientes que usaron exemestano y presentaron úlcera gástrica también estaban tomando simultáneamente o habían tomado previamente antiinflamatorios no esteroideos y/o aspirina.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

30 comprimidos en un recipiente de plástico, 1 recipiente en una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Yugia Pharma Specialities Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Unit-1, Survey No 550, 551 y 552, Kolthur Village, Shamirpet Mandal, Medchal – Malkajgiri, Distrito Medchal, Telangana 500101 – India.