Exemestano

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EXEMESTANE

Composizione:

principio attivo: exemestano;

1 compressa rivestita con film contiene 25 mg di exemestano;

eccipienti: amido pregelatinizzato, amido di mais, cellulosa microcristallina PH-101, crospovidone, sodio amido glicolato, povidone, polisorbato 80, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina PH-102, talco, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento Opadry 80W68912 white*.

*Composizione del rivestimento Opadry 80W68912 white: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), talco, lecitina di soia, gomma xantana.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse con bordi smussati, rivestite con film di colore da quasi bianco a bianco, con impresso «25» su un lato e liscia sull'altro lato, senza danni fisici visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti ormonali e agenti analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Codice ATC L02B G06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Exemestano è un inibitore steroideo non reversibile dell'aromatasi, strutturalmente simile alla sostanza naturale androstenedione. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni sono prodotti principalmente attraverso la conversione degli androgeni in estrogeni mediata dall'enzima aromatasi nei tessuti periferici. L'inibizione della formazione di estrogeni tramite il blocco dell'aromatasi rappresenta un metodo efficace e selettivo per il trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in postmenopausa. In donne in postmenopausa, Exemestano riduceva in modo significativo la concentrazione di estrogeni nel siero a partire dalla dose di 5 mg; la riduzione massima (> 90%) si ottiene con dosi comprese tra 10 e 25 mg. In pazienti in postmenopausa con diagnosi di carcinoma mammario che assumevano 25 mg di Exemestano al giorno, il livello totale di aromatasi era ridotto del 98%.

Exemestano non possiede attività progestinica ed estrogenica. Una lieve attività androgenica, probabilmente legata al derivato 17-idro, è stata osservata principalmente con l'uso del farmaco a dosi elevate. Durante studi di somministrazione giornaliera prolungata, Exemestano non ha influenzato la biosintesi di ormoni come il cortisolo o l'aldosterone nelle ghiandole surrenali, i cui livelli sono stati misurati prima o dopo il test con ACTH (ormone adrenocorticotropo); ciò ha dimostrato la selettività del farmaco rispetto ad altri enzimi coinvolti nel metabolismo degli steroidi.

Di conseguenza, non è necessaria una terapia sostitutiva con glucocorticoidi e mineralcorticoidi. Si osserva un lieve aumento, indipendente dalla dose, dei livelli nel siero di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH), anche a basse dosi. Questo effetto è tuttavia atteso per i farmaci di questo gruppo farmacologico; probabilmente si sviluppa per feedback retroazione a livello ipofisario, in seguito alla riduzione della concentrazione di estrogeni, che stimola la secrezione ipofisaria di gonadotropine (anche nelle donne in postmenopausa).

Efficacia clinica e sicurezza

Terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadi precoci

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (IES – Intergroup Exemestane Study), condotto su 4724 donne in postmenopausa con carcinoma mammario primitivo con recettori per gli estrogeni positivi o con recettori per gli estrogeni non definiti, i pazienti che non avevano presentato recidive dopo un trattamento adiuvante con tamoxifene per 2–3 anni sono stati randomizzati per ricevere Exemestano (25 mg/die) o tamoxifene (20 o 30 mg/die) per ulteriori 2–3 anni, al fine di completare un ciclo completo di terapia ormonale della durata di 5 anni.

Follow-up con mediana di 52 mesi nello studio Intergroup Exemestane

I risultati con un trattamento mediano di circa 30 mesi e un follow-up mediano di circa 52 mesi hanno dimostrato che il proseguimento del trattamento con Exemestano dopo 2–3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene si associa a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo del parametro di sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento del trattamento con tamoxifene. I risultati hanno mostrato che durante il periodo di osservazione dello studio Intergroup Exemestane, il rischio di recidiva del carcinoma mammario era ridotto del 24% con Exemestano rispetto al tamoxifene (Hazard Ratio, HR 0,76; p = 0,00015). L'effetto più favorevole di Exemestano rispetto al tamoxifene in termini di sopravvivenza libera da malattia è stato evidente indipendentemente dallo stato dei linfonodi o dalla precedente chemioterapia.

L'uso di Exemestano ha ridotto in modo significativo anche il rischio di sviluppare un carcinoma mammario controlaterale (HR 0,57; p = 0,04158).

Nella popolazione generale dello studio, si è osservata una tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale (SG) con Exemestano (222 decessi) rispetto al tamoxifene (262 decessi), con HR 0,85 (test log-rank: p = 0,07362), corrispondente a una riduzione del rischio di morte del 15% a favore di Exemestano. Una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 23% (HR per la sopravvivenza globale 0,77; test chi-quadrato di Wald: p = 0,0069) è stata osservata con Exemestano rispetto al tamoxifene, dopo aggiustamento per i fattori prognostici predeterminati (ovvero status dei recettori per gli estrogeni, stato dei linfonodi, precedente chemioterapia, uso di terapia ormonale sostitutiva e bifosfonati).

Risultati principali di valutazione dell'efficacia in tutti i pazienti (popolazione per protocollo) e nei pazienti con carcinoma mammario con recettori per gli estrogeni positivi a 52 mesi

Tabella 1

* Log-rank test; ER+ patients = patients with positive estrogen receptor test.

a Disease-free survival is defined as the first occurrence of local or systemic recurrence, contralateral breast cancer, or death from any cause.

b Breast cancer-free survival is defined as the first occurrence of local or systemic recurrence, contralateral breast cancer, or death from breast cancer.

c Distant recurrence-free survival is defined as the first occurrence of distant recurrence or death from breast cancer.

d Overall survival is defined as time to death from any cause.

In a pre-specified subgroup analysis of patients with positive or unknown estrogen receptor status, the unadjusted hazard ratio for overall survival was 0.83 (log-rank test: p = 0.04250), representing a clinically and statistically significant 17% reduction in the risk of death.

Additional bone health assessments conducted within the intergroup exemestane trial showed a moderate decrease in bone mineral density (BMD) in women who received exemestane after 2–3 years of tamoxifen treatment. In the overall trial, the incidence of fractures occurring after treatment initiation, assessed over a 30-month treatment period, was higher in patients receiving exemestane compared to those receiving tamoxifen (4.5% vs. 3.3%, respectively; p = 0.038).

Results from an additional endometrial assessment within the intergroup exemestane trial indicate that after 2 years of treatment, endometrial thickness decreased with a median reduction of 33% in patients receiving exemestane, compared to no significant change in those receiving tamoxifen. Endometrial thickening observed at baseline reverted to normal (< 5 mm) in 54% of patients receiving exemestane.

Extended follow-up with median 87 months in the intergroup exemestane trial

Results with a median treatment duration of approximately 30 months and median extended follow-up of approximately 87 months demonstrated that continuing exemestane treatment after 2–3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in disease-free survival compared to continuing tamoxifen. The results showed a significant 16% reduction in the risk of breast cancer recurrence with exemestane compared to tamoxifen over the study observation period (HR 0.84; p = 0.002).

Overall, the benefit of exemestane over tamoxifen in terms of disease-free survival was evident regardless of lymph node status or prior chemotherapy or hormonal therapy. Statistical significance was not achieved in several small subgroups. A trend favoring exemestane was observed in patients with more than 9 positive nodes or prior CMF chemotherapy (cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil). In patients with unknown nodal status, other prior chemotherapy regimens, or unknown/absent prior hormonal therapy, a statistically non-significant trend favoring tamoxifen was observed.

Furthermore, exemestane also significantly prolonged breast cancer-free survival (HR 0.82; p = 0.00263) and distant recurrence-free survival (HR 0.85; p = 0.02425).

Exemestane also reduced the risk of contralateral breast cancer, although the effect was no longer statistically significant during this observation period in the trial (HR 0.74; p = 0.12983). In the overall study population, a trend toward improved overall survival was observed with exemestane (373 deaths) compared to tamoxifen (420 deaths) (HR 0.89; p = 0.08972), representing an 11% reduction in the risk of death in favor of exemestane. After adjusting for pre-specified prognostic factors (i.e., estrogen receptor status, lymph node status, prior chemotherapy, use of hormone replacement therapy, and bisphosphonates), a statistically significant 18% reduction in the risk of death (HR for overall survival 0.82; Wald chi-square test: p = 0.0082) was observed with exemestane compared to tamoxifen in the overall study population.

In a pre-specified subgroup analysis of patients with positive or unknown estrogen receptor status, the unadjusted hazard ratio for overall survival was 0.86 (log-rank test: p = 0.04262), representing a clinically and statistically significant 14% reduction in the risk of death.

Results from the additional bone health assessment indicate that treatment with exemestane for 2–3 years following 2–3 years of tamoxifen led to increased bone loss during this treatment period (mean % change in BMD from baseline at 36 months: -3.37 (spine), -2.96 (total hip) with exemestane vs. -1.29 (spine), -2.02 (total hip) with tamoxifen). However, by the end of the 24-month post-treatment period, the change in BMD from baseline was minimal in both treatment groups, with slightly greater final BMD reduction in the tamoxifen group at all sites (mean % change in BMD at 24 months from baseline: -2.17 (spine), -3.06 (total hip) with exemestane vs. -3.44 (spine), -4.15 (total hip) with tamoxifen).

The total number of all fractures recorded during both treatment and follow-up periods was significantly higher in the exemestane treatment group compared to the tamoxifen group (169 (7.3%) vs. 122 (5.2%); p = 0.004), but no difference was observed in the number of fractures recorded as due to osteoporosis.

Final extended follow-up of 119 months in the Intergroup Exemestane Study (IES)

After a median treatment duration of approximately 30 months and extended follow-up with a median of approximately 119 months, results showed that continuing exemestane after 2–3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in disease-free survival (DFS) compared to continuing tamoxifen. The analysis showed a 14% reduction in the risk of breast cancer recurrence with exemestane compared to tamoxifen over the study observation period (HR 0.86; p = 0.00393). The benefit of exemestane over tamoxifen in terms of DFS was evident regardless of lymph node status or prior chemotherapy.

Exemestane also significantly prolonged breast cancer-free survival (HR 0.83; p < 0.00152) and distant recurrence-free survival (HR 0.86; p = 0.02213). Exemestane also reduced the risk of contralateral breast cancer, although the effect was no longer statistically significant (HR 0.75; p = 0.10707).

In the overall study population, overall survival (OS) did not differ statistically between the two groups: 467 deaths (19.9%) in the exemestane group vs. 510 deaths (21.5%) in the tamoxifen group (HR 0.91; p = 0.15737, not adjusted for multiple comparisons). In the subgroup of patients with positive or unknown estrogen receptor status, the unadjusted hazard ratio for overall survival was 0.89 (log-rank test: p = 0.07881) in the exemestane group compared to the tamoxifen group.

In the overall study population, a statistically significant 14% reduction in the risk of death (hazard ratio for OS 0.86; Wald chi-square test: p = 0.0257) was observed with exemestane compared to tamoxifen after adjustment for pre-specified prognostic factors (i.e., estrogen receptor status, lymph node status, prior chemotherapy, use of hormone replacement therapy, and bisphosphonates).

Patients receiving exemestane had a lower incidence of first occurrences of other (non-breast) cancers compared to those receiving tamoxifen only (9.9% vs. 12.4%).

In the main study, where the median follow-up duration for all participants was 119 months (0–163.94) and median duration of exemestane treatment was 30 months (0–40.41), bone fractures were recorded in 169 (7.3%) patients in the exemestane group compared to 122 (5.2%) patients in the tamoxifen group (p = 0.004).

Efficacy results from IES in postmenopausal women with early-stage breast cancer (ITT)

Table 2

Trattamento del carcinoma mammario avanzato

In uno studio clinico randomizzato, controllato e comparativo, l'uso di exemestano alla dose giornaliera di 25 mg ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza, del tempo alla progressione della malattia e del tempo alla perdita di efficacia del trattamento, rispetto al trattamento ormonale standard con acetato di megestrolo, in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato progredito nonostante o durante il trattamento con tamoxifene, utilizzato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea del carcinoma avanzato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, exemestano viene rapidamente assorbito. La frazione di dose assorbita dal tratto gastrointestinale è elevata. La biodisponibilità assoluta nell'uomo non è stata determinata, sebbene si preveda che la distribuzione sia limitata dall'effetto di primo passaggio. Un effetto analogo ha portato a un valore di biodisponibilità assoluta del 5% in ratti e cani. Dopo somministrazione singola di 25 mg, la concentrazione media plasmatica raggiunge un picco dopo 2 ore, pari a 18 ng/ml. La somministrazione contemporanea del farmaco con cibo aumenta la sua biodisponibilità del 40%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di exemestano, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20.000 litri. La farmacocinetica di exemestano è lineare e l'emivita terminale del farmaco è di 24 ore. Il legame ai plasmaproteici è del 90% e non dipende dalla concentrazione. Exemestano e i suoi metaboliti non si legano ai globuli rossi. Exemestano non si accumula in modo imprevedibile dopo somministrazione di dosi ripetute.

Eliminazione

Exemestano viene metabolizzato attraverso l'ossidazione del gruppo metilenico (6) per mezzo dell'isoenzima CYP3A4 e/o attraverso la riduzione del gruppo 17-cheto mediante aldoketoreduttasi, seguita da coniugazione. Il clearance di exemestano è di circa 500 l/ora, non corretto per la biodisponibilità orale.

Per quanto riguarda l'inibizione dell'aromatasi, questi metaboliti sono inattivi o meno attivi rispetto al composto originale. La quantità di farmaco escreto invariato nelle urine è pari all'1% della dose. Una quantità equivalente (40%) di exemestano marcato con isotopo 14C è stata escreta nelle urine e nelle feci nell'arco di una settimana.

Gruppi speciali

Età

Non è stata osservata una correlazione significativa tra l'esposizione sistemica a exemestano e l'età dei pazienti.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il livello di esposizione sistemica a exemestano è risultato doppio rispetto a quello osservato in volontari sani. Tuttavia, alla luce del profilo di sicurezza di exemestano, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave, il livello di esposizione a exemestano è risultato 2-3 volte superiore rispetto a quello osservato in volontari sani. Alla luce del profilo di sicurezza di exemestano, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Terapia adiuvante in donne con carcinoma mammario invasivo in stadi precoci, recettori per gli estrogeni positivi, in postmenopausa, dopo 2-3 anni di terapia adiuvante iniziale con tamoxifene.

Trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne in stato postmenopausale spontaneo o indotto, in cui si sia verificato un progressione della malattia dopo terapia con antiestrogeni. L'efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale elencati nella sezione «Composizione». Il medicinale è controindicato anche nelle donne in premenopausa, nelle donne in stato di gravidanza o durante l’allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi in vitro hanno dimostrato che questo medicinale è metabolizzato dal citocromo P450 (CYP3A4) e dalle aldochetoreduttasi (vedere sezione «Farmacocinetica») e che non inibisce nessuno dei principali isofermenti CYP. Uno studio clinico di farmacocinetica ha mostrato che l’inibizione specifica del CYP3A4 da parte del chetocanazolo non ha un’influenza significativa sulla farmacocinetica dell’exemestano.

In uno studio sull’interazione con la rifampicina, un potente induttore del CYP450, alla dose giornaliera di 600 mg e con una dose singola di exemestano pari a 25 mg, l’AUC dell’exemestano è diminuita del 54% e la Cmax del 41%. Poiché la rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata, l’uso concomitante di medicinali come la rifampicina, farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), noti per indurre il CYP3A4, potrebbe ridurre l’efficacia dell’exemestano.

L’exemestano deve essere usato con cautela in associazione con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 e dotati di un ristretto intervallo terapeutico. Non esiste esperienza clinica sull’uso concomitante di exemestano con altri medicinali antineoplastici.

L’exemestano non deve essere usato con medicinali contenenti estrogeni, poiché l’azione farmacologica di questi ultimi viene annullata quando somministrati contemporaneamente.

Caratteristiche particolari di impiego

Exemestano non deve essere somministrato a donne con status endocrino premenopausale. Pertanto, nei casi clinici appropriati, è necessario confermare lo status postmenopausale valutando i livelli di LH, FSH ed estradiolo.

Exemestano deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Exemestano è un farmaco che riduce fortemente i livelli di estrogeni; si è osservata una diminuzione della densità minerale ossea (BMD) e un aumento della frequenza di fratture dopo il trattamento con il farmaco (vedere la sezione «Farmacodinamica»). All’inizio della terapia adiuvante con questo farmaco, nelle donne affette da osteoporosi o a rischio di svilupparla, si raccomanda di valutare la BMD basale, seguendo le raccomandazioni e le pratiche cliniche correnti. La BMD nei pazienti con malattia avanzata deve essere valutata caso per caso.

Sebbene non vi siano dati sufficienti sull’impatto della terapia nel contrastare la perdita di BMD indotta da exemestano, è necessario monitorare i pazienti in trattamento con exemestano e iniziare un trattamento o una profilassi dell’osteoporosi nei pazienti a rischio.

Prima di iniziare il trattamento con inibitori dell’aromatasi, si raccomanda di effettuare la valutazione abituale dei livelli di 25-idrossimetaboliti della vitamina D, poiché nelle donne con carcinoma mammario in stadio precoce si verifica spesso un grave deficit di vitamina D. Le donne con carenza di vitamina D devono ricevere un’integrazione adeguata.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. Non esistono dati clinici sull’uso di exemestano in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva; pertanto, exemestano è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se exemestano sia escreto nel latte materno. Exemestano non deve essere somministrato alle donne durante l’allattamento.

Donne in perimenopausa o donne in età fertile

Il medico deve discutere con le pazienti la necessità di un’adeguata contraccezione, sia con quelle che potrebbero rimanere incinte, sia con quelle in perimenopausa o che recentemente sono entrate in menopausa, finché lo status postmenopausale non sia definitivamente confermato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari

Exemestano ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con exemestano sono stati riportati sonnolenza, sonnolenza diurna (sommolenza), astenia e capogiri. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, potrebbe verificarsi un’alterazione delle loro reazioni fisiche e/o psichiche, necessarie per guidare un veicolo o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti e pazienti di età avanzata

Si raccomanda di assumere Exemestano 25 mg una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

Nei pazienti con carcinoma mammario nelle fasi iniziali, il trattamento con Exemestano deve proseguire fino al completamento della terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale di cinque anni (prosecuzione della terapia con Exemestano dopo il Tamoxifene) o fino alla comparsa di recidiva tumorale.

Nei pazienti con carcinoma mammario avanzato, il trattamento con Exemestano deve essere proseguito finché non sia evidente una progressione tumorale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

Il medicinale non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio

Sono stati condotti studi clinici sull'uso di Exemestano con una dose singola fino a 800 mg in volontarie sane e con una dose giornaliera fino a 600 mg in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato. I dati degli studi indicano una buona tollerabilità di queste dosi. Non è stata stabilita una dose singola di Exemestano che possa causare sintomi pericolosi per la vita. Negli studi sugli animali, la letalità è stata osservata dopo somministrazione orale singola di una dose equivalente rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell'uomo in mg/m². Non esistono antidoti specifici in caso di sovradosaggio; si deve pertanto effettuare un trattamento sintomatico. È indicato un trattamento di supporto generale, compreso un monitoraggio frequente dei parametri vitali fondamentali e una sorveglianza accurata del paziente.

Effetti indesiderati

Exemestano è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici con la dose standard di 25 mg/giorno. Gli effetti indesiderati erano solitamente di grado da lieve a moderato. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 7,4% nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce che ricevevano terapia adiuvante con exemestano dopo un'iniziale terapia adiuvante con tamoxifene. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati vampate (22%), artralgia (18%) e affaticamento (16%).

La frequenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 2,8% nella popolazione generale di pazienti con carcinoma mammario avanzato. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati vampate (14%) e nausea (12%).

La maggior parte degli effetti indesiderati può essere spiegata dai normali effetti farmacologici del blocco degli estrogeni (ad esempio, vampate).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e l'uso post-commercializzazione del medicinale sono riportati di seguito secondo le classi di sistema e organo e la frequenza.

Le frequenze sono definite come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico e linfatico: molto frequenti – leucopenia**; frequenti – trombocitopenia**; frequenza non nota – riduzione del numero di linfociti**.

Dal sistema immunitario: non frequenti – ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenti – anoressia.

Dal sistema psichico: molto frequenti – depressione, insonnia.

Dal sistema nervoso: molto frequenti – cefalea, capogiri; frequenti – sindrome del tunnel carpale, parestesia; rari – sonnolenza.

Dal sistema vascolare: molto frequenti – vampate.

Dal tratto gastrointestinale: molto frequenti – dolore addominale, nausea; frequenti – vomito, diarrea, costipazione, dispepsia.

Dal sistema epatobiliare: molto frequenti – aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica; rari – epatite†, epatite colostatica†.

Da cute e tessuto sottocutaneo: molto frequenti – sudorazione aumentata; frequenti – alopecia, eruzioni cutanee, orticaria, prurito; rari – pustolosi esantematica generalizzata acuta†.

Da sistema muscoloscheletrico e osseo: molto frequenti – dolore articolare e dolore muscoloscheletrico*; frequenti – fratture, osteoporosi.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto frequenti – dolore, affaticamento; frequenti – edema periferico, astenia.

* Include artralgia, più raramente dolore agli arti, osteoartrite, dolore alla schiena, artrite, mialgia e rigidità articolare.

** Nei pazienti con carcinoma mammario avanzato, i casi di trombocitopenia e leucopenia sono stati rari. Una riduzione periodica del numero di linfociti è stata osservata in circa il 20% dei pazienti trattati con exemestano, in particolare in pazienti con linfopenia preesistente. Tuttavia, i valori medi del numero di linfociti in questi pazienti non sono cambiati significativamente nel tempo e non è stata osservata un'aumentata frequenza di infezioni virali. Tali effetti non sono stati osservati nei pazienti trattati negli studi sul carcinoma mammario in stadio precoce.

† Frequenza calcolata secondo la regola 3/X.

Nella tabella 3 sono riportate le frequenze degli effetti indesiderati e delle malattie predefinite in uno studio comparativo con exemestano in pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce, indipendentemente dalla relazione causale, registrati nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con il medicinale in studio e nel periodo fino a 30 giorni dopo la fine del trattamento.

Tabella 3

Nello studio di confronto con exemestano, l'incidenza degli eventi di ischemia miocardica nei gruppi trattati con exemestano e tamoxifene è stata rispettivamente del 4,5% e del 4,2%. Non sono state osservate differenze significative per alcun singolo evento cardiovascolare, inclusa l'ipertensione arteriosa (9,9% contro 8,4%), l'infarto del miocardio (0,6% contro 0,2%) e l'insufficienza cardiaca (1,1% contro 0,7%).

Nello studio di confronto con exemestano, l'uso di exemestano è stato associato a una maggiore incidenza di ipercolesterolemia rispetto al tamoxifene (3,7% contro 2,1%).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio precoce a basso rischio, che assumevano exemestano (N = 73) o placebo (N = 73) per 24 mesi, il trattamento con exemestano è stato associato a una riduzione media dei livelli plasmatici di colesterolo HDL compresa tra il 7% e il 9%, rispetto a un aumento dell'1% nel gruppo placebo. È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli di apolipoproteina A1 compresa tra il 5% e il 6% nel gruppo trattato con exemestano, rispetto a una riduzione compresa tra lo 0% e il 2% nel gruppo placebo. L'impatto su tutti gli altri parametri lipidici analizzati (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina B e lipoproteina-a) è stato simile nei due gruppi di trattamento. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Nello studio di confronto con exemestano, l'ulcera gastrica è stata osservata con maggiore frequenza nel gruppo trattato con exemestano rispetto al gruppo trattato con tamoxifene (0,7% contro < 0,1%). La maggior parte dei pazienti che assumevano exemestano e che presentavano ulcera gastrica assumevano contemporaneamente o avevano precedentemente assunto farmaci antiinfiammatori non steroidei e/o acido acetilsalicilico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità: 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

30 compresse in un contenitore di plastica, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Yugia Pharma Specialities Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Unit-1, Survey No 550, 551 e 552, Koltur Village, Shamirpet Mandal, Medchal – Malkajgiri, District Medchal, Telangana 500101 – India.