Экземарин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭКЗЕМАРИН (EXEMARIN)

Состав:

действующее вещество: экземестан;

1 таблетка содержит экземестана 25 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), коповидон (тип А), кросповидон (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат (Е 470);

покрытие оболочки Advantia Prime White 190100BA01: гипромеллоза (Е 464), макрогол 400, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «25» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Код АТХ L02B G06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, структурно схожим с естественным веществом андростендионом. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются в основном путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы представляет собой эффективный и селективный метод лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. У женщин в постменопаузе экземестан достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг; максимальное снижение (> 90 %) достигается при применении дозы 10–25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98 %.

Экземестан не обладает прогестогенной и эстрогенной активностью. Незначительная андрогенная активность, вероятно, связана с 17-гидропроизводным, наблюдалась в основном при применении препарата в высоких дозах. При исследованиях длительного ежедневного применения экземестан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол или альдостерон в надпочечниках, уровень которых измерялся до или после проведения теста с АКТГ (адренокортикотропный гормон); этим была продемонстрирована его селективность в отношении других ферментов, участвующих в стероидном обмене. В связи с этим отсутствует необходимость в заместительной терапии глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами.

Незначительное, не зависящее от дозы повышение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов гипофизом (в том числе и у женщин в постменопаузе).

Клиническая эффективность и безопасность.

Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий.

Сообщалось, что в исследовании (IES – Межгрупповое исследование экземестана), проводившемся с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы, пациенты, у которых не наблюдалось возникновение рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения экземестана (25 мг/сут) или тамоксифена (20 или 30 мг/сут) в течение 2–3 лет с целью завершения полного курса гормональной терапии продолжительностью 5 лет.

Дальнейшее наблюдение со срединой 52 месяца в Межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений со средней продолжительностью лечения около 30 месяцев и срединой продолжительности дальнейшего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 24 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков – 0,76; p=0,00015). Более выраженный положительный эффект применения экземестана по сравнению с тамоксифеном по показателю выживаемости без признаков заболевания был очевиден независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего проведения химиотерапии.

Применение экземестана также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (отношение рисков – 0,57; p=0,04158).

В общей популяции исследования наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости при применении экземестана (222 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исхода) с отношением рисков 0,85 (логарифмический ранговый критерий: p=0,07362), что соответствовало снижению риска летального исхода на 15 % в пользу экземестана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23 % (отношение рисков для общей выживаемости – 0,77; тест хи-квадрат (тест Вальда): p=0,0069) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном при коррекции заранее заданных прогностических факторов (т.е. пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предшествующего проведения химиотерапии, применения гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов).

Основные результаты оценки эффективности у всех пациентов (популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением) и у пациентов с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяца

* Логарифмический ранговый критерий; пациенты с позитивной пробой на эстрогеновые рецепторы = пациенты с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы.

a Безрецидивная выживаемость определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода любой этиологии.

b Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы.

c Выживаемость без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы.

d Общая выживаемость определяется как наступление летального исхода от любой причины.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,83 (логарифмический ранговый критерий: p=0,04250), что соответствует клинически и статистически значимому снижению риска летального исхода на 17 %.

Результаты дополнительного исследования по оценке состояния костной ткани в рамках Межгруппового исследования экземестана показали, что у женщин, получавших экземестан после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей. В основном исследовании частота переломов, произошедших после начала лечения и оценивавшихся в течение 30 месяцев терапии, была выше у пациентов, получавших экземестан, по сравнению с тамоксифеном (4,5 % и 3,3 % соответственно, p=0,038).

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по оценке состояния эндометрия в рамках Межгруппового исследования экземестана, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33 % у пациентов, получавших экземестан, по сравнению с отсутствием значимых изменений у пациентов, получавших тамоксифен. Утолщение эндометрия, зарегистрированное в начале применения исследуемого препарата, вернулось к норме (< 5 мм) у 54 % пациентов, получавших экземестан.

Дальнейшее наблюдение с медианой 87 месяцев в Межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой длительности дальнейшего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что последующее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан значительно снижал риск рецидива рака молочной железы на 16 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0,84; p=0,002).

В целом, большая польза от применения экземестана по сравнению с тамоксифеном по показателю выживаемости без признаков заболевания была очевидной независимо от статуса лимфатических узлов или предшествующего курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была выявлена в нескольких подгруппах с небольшой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу экземестана у пациентов с более чем 9 положительными узлами или предшествующим курсом химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан+метотрексат+5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, другой предшествующей химиотерапией, а также неизвестным/отсутствующим статусом предыдущей гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена.

Кроме того, экземестан также значительно увеличивал выживаемость без рака молочной железы (отношение рисков – 0,82; p=0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (отношение рисков – 0,85; p=0,02425).

Экземестан также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым в течение данного периода наблюдения в исследовании (отношение рисков – 0,74; p=0,12983). В общей популяции исследования наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости при применении экземестана (373 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) с отношением рисков – 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p=0,08972), что соответствует снижению риска летального исхода на 11 % в пользу экземестана. При корректировке на заранее заданные прогностические факторы (т.е. проба на эстрогеновые рецепторы, статус лимфатических узлов, предшествующий курс химиотерапии, применение гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов) наблюдалось статистически значимое снижение риска летального исхода на 18 % (отношение рисков для общей выживаемости – 0,82; критерий хи-квадрат (критерий Вальда): p=0,0082) при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределённой пробой на эстрогеновые рецепторы нескорректированное отношение рисков для общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговый критерий: p=0,04262), что является клинически и статистически значимым снижением риска летального исхода на 14 %.

Результаты, полученные в дополнительном исследовании по оценке состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение экземестана в течение 2–3 лет после 2–3 лет применения тамоксифена привело к увеличению потери костной массы в ходе данного лечения (средний % изменения минеральной плотности костей (МПК) по сравнению с исходным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении экземестана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако к концу периода после лечения продолжительностью 24 месяца изменение значения МПК по сравнению с исходным уровнем в обеих группах лечения было минимальным, конечное снижение значения МПК в группе тамоксифена было несколько большим для всех участков (средний % изменения МПК через 24 месяца по сравнению с исходным уровнем: -2,17 (позвоночник), -3,06 (бедро полностью) при применении экземестана и -3,44 (позвоночник), -4,15 (бедро полностью) при применении тамоксифена).

Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и дальнейшего наблюдения, было значительно выше в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3 %) против 122 (5,2 %); p = 0,004), однако не было выявлено различий в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза.

Окончательное наблюдение с медианой 119 месяцев в Межгрупповом исследовании экземестана.

После медианы продолжительности терапии около 30 месяцев и медианы наблюдения около 119 месяцев результаты показали, что последовательное лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением БРВ (выживаемости без признаков заболевания) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном. Анализ показал, что в течение наблюдаемого периода исследования экземестан снижал риск рецидива рака молочной железы на 14 % по сравнению с тамоксифеном (отношение рисков 0,86, р = 0,00393). Преимущество экземестана над тамоксифеном по показателю БРВ было очевидным независимо от статуса узлов или предшествующей химиотерапии.

Экземестан также значительно увеличивал безрецидивную выживаемость при раке молочной железы (отношение рисков 0,83, р<0,00152) и долгосрочную безрецидивную выживаемость (отношение рисков 0,86, р=0,02213). Экземестан также снижал риск развития контралатерального рака молочной железы, однако этот эффект уже не был статистически значимым (отношение рисков 0,75, р=0,10707).

В общей исследуемой популяции общая выживаемость статистически не различалась между двумя группами: 467 смертей (19,9 %) в группе экземестана и 510 смертей (21,5 %) в группе тамоксифена (отношение рисков 0,91, р = 0,15737, без коррекции на множественное тестирование). Для подгруппы пациентов с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов нескорректированное общее отношение рисков выживаемости составило 0,89 (лог-ранг тест: р = 0,07881) в группе экземестана по сравнению с группой тамоксифена.

В общей исследуемой популяции наблюдалось статистически значимое снижение риска смерти на 14 % (отношение рисков для ОС 0,86; критерий хи-квадрат Вальда: p = 0,0257) при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном при поправке на заранее определённые прогностические факторы (т.е. статус ER, статус узлов, предшествующая химиотерапия, применение ЗГТ и применение бисфосфонатов).

У пациенток, получавших экземестан, наблюдалась более низкая частота других вторичных (не молочной железы) первичных раков по сравнению с пациентками, получавшими только тамоксифен (9,9 % против 12,4 %).

В основном исследовании, имевшем медиану наблюдения у всех участников 119 месяцев (0–163,94) и медиану продолжительности лечения экземестаном 30 месяцев (0–40,41), о частоте переломов костей сообщалось у 169 (7,3 %) пациентов в группе экземестана по сравнению с 122 (5,2 %) пациентами в группе тамоксифена (р=0,004).

Лечение распространенного рака молочной железы.

В ходе исследования применения экземестана в суточной дозе 25 мг было показано статистически значимое увеличение продолжительности выживания, времени до прогрессирования заболевания, времени до подтверждения отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартной гормональной терапией с применением ацетата мегэстрола у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, прогрессировавшим на фоне или после лечения тамоксифеном в качестве адъювантной терапии или терапии первой линии при метастатическом раке.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального приема таблеток препарат экземестан быстро абсорбируется. Часть дозы, поглощаемая из желудочно-кишечного тракта, высока. Абсолютная биологическая доступность у человека не определена, хотя ожидается, что распространение может быть ограничено эффектом первого прохождения. Аналогичный эффект приводил к тому, что показатель абсолютной биологической доступности у крыс и собак составлял 5 %. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 часа и составляет 18 нг/мл. Одновременный прием препарата с пищей повышает его биодоступность на 40 %.

Распределение.

Объем распределения экземестана без поправки на пероральную биодоступность составляет приблизительно 20 000 л. Фармакокинетика экземестана является линейной, а конечный период полувыведения препарата составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90 % и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не накапливается непредсказуемым образом после применения повторных доз.

Метаболизм и экскреция.

Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) с помощью изофермента CYP3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с помощью альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Клиренс экземестана составляет приблизительно 500 л/ч без поправки на пероральную биодоступность.

По отношению к ингибированию ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата в неизмененном виде, выделяемое с мочой, составляет 1 % дозы. Одинаковое количество (40 %) экземестана, меченного изотопом 14C, выделялось с мочой и калом в течение недели.

Специальные группы

Возраст.

Никакой существенной корреляции между системным выведением экземестана и возрастом не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень системной экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. С учетом профиля безопасности экземестана коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. С учетом профиля безопасности экземестана коррекция дозы не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в постменопаузальном периоде после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространённого рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых отмечено прогрессирование заболевания после терапии антиэстрогенами. Эффективность не была продемонстрирована у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Противопоказания.

Эксемарин противопоказан пациенткам с известной гиперчувствительностью к активному ингредиенту препарата или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». Препарат также противопоказан женщинам в пременопаузальном периоде, женщинам в период беременности или лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Результаты исследований in vitro показали, что данный препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из основных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP3А4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику экземестана.

При изучении взаимодействия рифампицина, мощного индуктора CYP450, в дозе 600 мг в сутки и экземестана в однократной дозе 25 мг площадь под кривой «концентрация-время» экземестана уменьшалась на 54 %, а максимальная концентрация — на 41 %. Поскольку клиническое значение этого эффекта не изучалось, одновременное применение препаратов, таких как рифампицин, противосудорожные средства (например, фенитоин и карбамазепин), а также фитопрепаратов, содержащих зверобой, являющийся индуктором CYP3A4, может снизить эффективность экземестана.

Эксемарин следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтического действия. Опыт одновременного клинического применения препарата Эксемарин с другими противоопухолевыми лекарственными средствами отсутствует.

Экземестан не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении они оказывают отрицательное фармакологическое действие.

Особенности применения.

Перед началом лечения ингибиторами ароматазы необходимо проводить оценку уровней
25-гидроксивитамина D в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. Женщинам с дефицитом витамина D необходимо дополнительно принимать витамин D.

С учетом механизма действия Экземарин не следует назначать женщинам с пременопаузальным эндокринным статусом. Поэтому в соответствующих клинических случаях необходимо установить постменопаузальный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

С учетом того, что Экземарин является препаратом, который сильно снижает уровень эстрогенов, при его применении наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей и увеличение частоты переломов (см. раздел «Фармакодинамика»). В начале адъювантной терапии препаратом у женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск его развития, следует оценить минеральную плотность костей на исходном уровне, основываясь на текущих клинических рекомендациях и практиках. Минеральную плотность костей у пациентов с распространенным заболеванием следует оценивать в индивидуальном порядке.

Хотя отсутствуют достаточные данные о влиянии терапии на потерю минеральной плотности костей, вызванную препаратом Экземарин, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, получающих этот препарат, и начинать лечение или профилактику остеопороза у пациентов из группы риска.

Экземарин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Клинические данные по применению экземестана у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому Экземарин противопоказан для применения беременным женщинам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли экземестан в грудное молоко. Препарат Экземарин не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном периоде или с потенциалом деторождения.

Врач должен обсудить необходимость применения соответствующих контрацептивных мер с женщинами, которые могут забеременеть, а также с женщинами, находящимися в перименопаузальном периоде или недавно перешедшими в постменопаузальный период, до тех пор, пока их постменопаузальный статус не будет полностью подтвержден (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Экземестан оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

При применении препарата сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. В случае возникновения этих явлений пациентов следует предупредить о том, что их физические и/или психические способности, необходимые для управления автотранспортом или работы с другими механизмами, могут ухудшаться.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пожилые пациентки

Экземарин рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, желательно после еды.

Для пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях лечение с помощью Экземарина необходимо продолжать до завершения пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии Экземарином после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли.

У пациенток с распространённым раком молочной железы лечение Экземарином следует продолжать до явной прогрессии опухоли.

Пациенткам с нарушением функции печени или почек коррекция дозы не требуется.

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям.

Передозировка.

Проводились клинические исследования применения экземестана в разовой дозе до 800 мг здоровым добровольцам женского пола и в дозе до 600 мг в сутки женщинам в постменопаузе с распространённым раком молочной железы; данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Разовая доза препарата Экземарин, которая может вызвать симптомы, опасные для жизни, не установлена. В опытах на животных летальный исход отмечался после однократного перорального введения дозы, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 рекомендованной человеческой дозы в мг/м². Специфических антидотов при передозировке не существует; следует проводить симптоматическое лечение. Показано общее поддерживающее лечение, включая частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и тщательное наблюдение за пациентами.

Побочные реакции.

Экземарин в целом хорошо переносился во всех исследованиях при применении стандартной дозы 25 мг/сут; нежелательные явления обычно имели слабую или умеренную степень тяжести. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составляла 7,4 % у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы, получавших адъювантную терапию препаратом Экземарин после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее часто сообщали о таких нежелательных явлениях, как приливы (22 %), артралгия (18 %) и повышенная утомляемость (16 %).

Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составляла 2,8 % в общей популяции пациентов с распространённым раком молочной железы. Наиболее часто сообщали о таких нежелательных явлениях, как приливы (14 %) и тошнота (12 %).

Большинство нежелательных явлений можно объяснить нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например, приливы).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата, приведены ниже по классам систем органов и частоте.

Показатели частоты определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения**; часто – тромбоцитопения**; частота неизвестна – снижение количества лимфоцитов**.

Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность.

Метаболические нарушения: часто – анорексия.

Со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – синдром карпального канала, парестезия; редко – сонливость.

Со стороны сосудов: очень часто – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота; часто – рвота, диарея, запор, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышенные уровни печеночных ферментов, повышенные уровни билирубина в крови, повышенные уровни щелочной фосфатазы в крови; редко – гепатит†, холестатический гепатит†.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – повышенное потоотделение; часто – алопеция, сыпь, крапивница, зуд; редко – острый генерализованный экзантематозный пустулез†.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в суставах и мышечно-скелетная боль*; часто – перелом, остеопороз.

Общие нарушения: очень часто – боль, повышенная утомляемость; часто – периферические отеки, астения.

* Включает артралгию, а также реже – боль в конечностях, остеоартрит, боль в спине, артрит, миалгию и скованность суставов.

** У пациентов с распространённым раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20 % пациентов, получавших экземестан, особенно у пациентов с уже существующей лимфопенией. Тем не менее, средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов со временем существенно не изменялись, и соответствующего повышения частоты вирусных инфекций не отмечалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях ранних стадий рака молочной железы.

† Частота, рассчитанная по правилу 3/X.

В таблице ниже приведены показатели частоты предопределённых побочных реакций и заболеваний в Межгрупповом исследовании экземестана у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы, независимо от причинной обусловленности, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом, а также в период до 30 дней после её завершения.

В Межгрупповом исследовании экземестана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составляла 4,5 % и 4,2 % соответственно. Не наблюдалось никаких значимых различий по каким-либо отдельным сердечно-сосудистым явлениям, включая артериальную гипертензию (9,9 % по сравнению с 8,4 %), инфаркт миокарда (0,6 % по сравнению с 0,2 %) и сердечную недостаточность (1,1 % по сравнению с 0,7 %).

В Межгрупповом исследовании экземестана применение экземестана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3,7 % по сравнению с 2,1 %).

В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании среди женщин в постменопаузальном периоде с ранними стадиями рака молочной железы низкого риска, получавших лечение экземестаном (N=73) или плацебо (N=73) в течение 24 месяцев, применение экземестана ассоциировалось со снижением уровней холестерина ЛПВП в плазме крови в среднем на 7–9 % по сравнению с повышением на 1 % в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровней апопротеина A1 на 5–6 % в группе лечения экземестаном по сравнению со снижением на 0–2 % в группе плацебо. Влияние на все другие проанализированные параметры липидов (уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, апопротеина-B и липопротеина-а) было аналогичным в обеих группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

В Межгрупповом исследовании экземестана язва желудка наблюдалась с большей частотой в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0,7 % по сравнению с < 0,1 %). Большинство пациентов, принимавших экземестан и имевших язву желудка, также одновременно принимали нестероидные противовоспалительные препараты и/или принимали их ранее.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным мероприятием. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги. По 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЭйДжен Фарма Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вестсайд Бизнес Парк, Олд Килмиден Роуд, Уотерфорд, Ирландия.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического эффекта необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected].