Exemarin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EXEMARIN (EXEMARIN)

Composición:

Principio activo: exemestano;

Cada tableta contiene 25 mg de exemestano;

Excipientes: manitol (E 421), copovidona (tipo A), crospovidona (tipo A), celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato sódico de almidón (tipo A), estearato magnésico (E 470);

revestimiento Advantia Prime White 190100BA01: hipromelosa (E 464), macrogol 400, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas o casi blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción «25» en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Antagonistas hormonales y sustancias afines. Inhibidores de la aromatasa. Código ATC L02BG06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El exemestano es un inhibidor esteroideo no competitivo de la aromatasa, cuya estructura es similar a la de la sustancia natural androstendiona. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la conversión de andrógenos en estrógenos por acción de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La inhibición de la aromatasa, bloqueando así la formación de estrógenos, constituye un método eficaz y selectivo para el tratamiento del cáncer de mama sensible a hormonas en mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, el exemestano reduce significativamente la concentración de estrógenos en suero sanguíneo a partir de una dosis de 5 mg; la reducción máxima (> 90 %) se alcanza con dosis de 10–25 mg. En pacientes posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama que recibieron 25 mg del fármaco diariamente, el nivel total de aromatasa se redujo en un 98 %.

El exemestano no posee actividad progestogénica ni estrogénica. Una ligera actividad androgénica, probablemente relacionada con el derivado 17-hidro, se observó principalmente con el uso del fármaco en dosis altas. Durante estudios de administración diaria prolongada, el exemestano no afectó la biosíntesis de hormonas como el cortisol o la aldosterona en las glándulas suprarrenales, cuyos niveles se midieron antes o después de la prueba con ACTH (hormona adrenocorticotrópica); esto demostró su selectividad frente a otras enzimas implicadas en el metabolismo esteroideo. Por consiguiente, no es necesaria la terapia sustitutiva con glucocorticoides ni mineralcorticoides.

Se observa un ligero aumento independiente de la dosis en los niveles séricos de las hormonas luteinizante y foliculoestimulante incluso con dosis bajas; este efecto, sin embargo, es esperado para los fármacos de este grupo farmacológico y probablemente se desarrolla mediante un mecanismo de retroalimentación a nivel de la hipófisis: la disminución en la concentración de estrógenos estimula la secreción de gonadotropinas por la hipófisis (también en mujeres posmenopáusicas).

Eficacia y seguridad clínicas.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales.

Se informó que en un estudio (IES – Estudio Intergrupo del Exemestano), realizado con mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores de estrógenos positivos o con cáncer de mama primario con receptores de estrógenos no determinados, los pacientes que no habían presentado recidiva tras 2–3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno fueron aleatorizados para recibir exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) durante 2–3 años adicionales, completando así un curso total de terapia hormonal de 5 años.

Seguimiento adicional con mediana de 52 meses en el Estudio Intergrupo del Exemestano.

Los resultados con una mediana de tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento adicional de aproximadamente 52 meses demostraron que el tratamiento continuado con exemestano tras 2–3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en el índice de supervivencia libre de enfermedad (DFS) en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que durante el período de seguimiento del estudio, el exemestano redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama en un 24 % en comparación con el tamoxifeno (razón de riesgos – 0,76; p = 0,00015). El efecto más favorable del exemestano en comparación con el tamoxifeno respecto al índice de supervivencia libre de enfermedad fue evidente, independientemente del estado de los ganglios linfáticos o de la quimioterapia previa.

El uso de exemestano también redujo significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral (razón de riesgos – 0,57; p = 0,04158).

En la población general del estudio, se observó una tendencia hacia la mejora de la supervivencia global con el uso de exemestano (222 eventos letales) en comparación con tamoxifeno (262 eventos letales), con una razón de riesgos de 0,85 (prueba de rango logarítmico: p = 0,07362), lo que representa una reducción del 15 % en el riesgo de muerte a favor del exemestano. Se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 23 % (razón de riesgos para la supervivencia global – 0,77; prueba de chi-cuadrado (prueba de Wald): p = 0,0069) con el exemestano en comparación con el tamoxifeno, tras ajustar por factores pronósticos previamente definidos (es decir, prueba de receptores de estrógenos, estado de los ganglios linfáticos, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y bifosfonatos).

Resultados principales de evaluación de eficacia en todos los pacientes (población de pacientes según tratamiento asignado) y en pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos tras 52 meses

* Prueba de rango logarítmico; pacientes ER+ = pacientes con receptores de estrógenos positivos.

a Supervivencia libre de enfermedad se define como el primer caso de recidiva local o sistémica, cáncer de mama contralateral o resultado letal por cualquier causa.

b Supervivencia libre de cáncer de mama se define como el primer caso de recidiva local o sistémica, cáncer de mama contralateral o resultado letal por cáncer de mama.

c Supervivencia libre de recidivas sistémicas se define como el primer caso de recidiva sistémica o resultado letal por cáncer de mama.

d Supervivencia global se define como el momento del fallecimiento por cualquier causa.

Según los resultados de un análisis adicional del subgrupo de pacientes con prueba de receptores de estrógenos positiva o indeterminada, la razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global fue de 0,83 (prueba de rango logarítmico: p=0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 17 %.

Los resultados de un estudio complementario sobre el estado del hueso dentro del Estudio Intergrupo de Exemestano mostraron una disminución moderada de la densidad mineral ósea en mujeres que utilizaron exemestano tras 2-3 años de tratamiento con tamoxifeno. En el estudio general, la frecuencia de fracturas ocurridas tras el inicio del tratamiento, evaluada durante un período de tratamiento de 30 meses, fue mayor en los pacientes que recibieron exemestano en comparación con tamoxifeno (4,5 % frente a 3,3 %, respectivamente, p=0,038).

Los resultados del estudio complementario sobre el estado del endometrio dentro del Estudio Intergrupo de Exemestano indican que tras 2 años de tratamiento se observó una reducción del grosor endometrial con una mediana del 33 % en los pacientes que recibieron exemestano, en comparación con la ausencia de cambios notables en los pacientes que recibieron tamoxifeno. El engrosamiento endometrial registrado al inicio del tratamiento con el fármaco investigado volvió a la normalidad (< 5 mm) en el 54 % de los pacientes que recibieron exemestano.

Seguimiento adicional con mediana de 87 meses en el Estudio Intergrupo de Exemestano.

Los resultados con una mediana de duración del tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento posterior de aproximadamente 87 meses demostraron que el tratamiento continuado con exemestano tras 2-3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que durante el período de observación del estudio, exemestano redujo significativamente el riesgo de recidiva de cáncer de mama en un 16 % en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos 0,84; p=0,002).

En general, la mayor ventaja del uso de exemestano frente a tamoxifeno respecto al indicador de supervivencia libre de enfermedad fue evidente, independientemente del estado de los ganglios linfáticos o de la quimioterapia o terapia hormonal previa. No se detectó significación estadística en varias subgrupos con muestras pequeñas. Estos mostraron una tendencia favorable a exemestano en pacientes con más de 9 ganglios positivos o con quimioterapia previa según el esquema CMF (ciclofosfamida + metotrexato + 5-fluorouracilo). En pacientes con estado ganglionar desconocido, con otro régimen previo de quimioterapia o con estado de terapia hormonal previa desconocido/ausente, se observó una tendencia estadísticamente no significativa favorable a tamoxifeno.

Además, exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (razón de riesgos – 0,82; p=0,00263) y la supervivencia libre de recidivas sistémicas (razón de riesgos – 0,85; p=0,02425).

Exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque el efecto ya no fue estadísticamente significativo durante este período de observación en el estudio (razón de riesgos – 0,74; p=0,12983). En la población general del estudio, se observó una tendencia hacia la mejora de la supervivencia global con exemestano (373 muertes) en comparación con tamoxifeno (420 muertes), con una razón de riesgos de 0,89 (prueba de rango logarítmico: p=0,08972), lo que representa una reducción del riesgo de muerte del 11 % a favor de exemestano. Tras el ajuste por factores pronósticos previamente definidos (es decir, receptores de estrógenos, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y uso de bifosfonatos), se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 18 % (razón de riesgos para supervivencia global – 0,82; prueba chi-cuadrado (prueba de Wald): p=0,0082) con exemestano en comparación con tamoxifeno en la población general del estudio.

Según los resultados de un análisis adicional del subgrupo de pacientes con prueba de receptores de estrógenos positiva o indeterminada, la razón de riesgos no ajustada para la supervivencia global fue de 0,86 (prueba de rango logarítmico: p=0,04262), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 14 %.

Los resultados obtenidos en el estudio complementario sobre el estado del hueso indican que el uso de exemestano durante 2-3 años tras 2-3 años de tamoxifeno provocó un aumento en la pérdida de masa ósea durante este tratamiento (cambio medio en porcentaje de densidad mineral ósea (DMO) respecto al valor basal a los 36 meses: -3,37 (columna vertebral), -2,96 (cadera completa) con exemestano y -1,29 (columna vertebral), -2,02 (cadera completa) con tamoxifeno). Sin embargo, al final del período de seguimiento tras el tratamiento de 24 meses, el cambio en el valor de DMO respecto al valor basal fue mínimo en ambos grupos de tratamiento, siendo la disminución final de DMO ligeramente mayor en el grupo de tamoxifeno en todas las localizaciones (cambio medio en porcentaje de DMO a los 24 meses respecto al valor basal: -2,17 (columna vertebral), -3,06 (cadera completa) con exemestano y -3,44 (columna vertebral), -4,15 (cadera completa) con tamoxifeno).

El número total de fracturas registradas durante los períodos de tratamiento y seguimiento posterior fue significativamente mayor en el grupo tratado con exemestano en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno (169 (7,3 %) frente a 122 (5,2 %); p = 0,004), aunque no se detectaron diferencias en el número de fracturas registradas como consecuencia de osteoporosis.

Seguimiento final con mediana de 119 meses en el Estudio Intergrupo de Exemestano.

Tras una mediana de duración del tratamiento de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 119 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano tras 2-3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el período de observación del estudio, exemestano redujo el riesgo de recidiva de cáncer de mama en un 14 % en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos 0,86, p = 0,00393). La ventaja de exemestano frente a tamoxifeno respecto al DFS fue evidente independientemente del estado ganglionar o de la quimioterapia previa.

Exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de recidivas por cáncer de mama (razón de riesgos 0,83, p<0,00152) y la supervivencia libre de recidivas a largo plazo (razón de riesgos 0,86, p=0,02213). Exemestano también redujo el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral, aunque este efecto ya no fue estadísticamente significativo (razón de riesgos 0,75, p=0,10707).

En toda la población estudiada, la supervivencia global no mostró diferencias estadísticas significativas entre los dos grupos: 467 muertes (19,9 %) en el grupo de exemestano frente a 510 muertes (21,5 %) en el grupo de tamoxifeno (razón de riesgos 0,91, p = 0,15737, sin ajustar por múltiples pruebas). En el subgrupo de pacientes con estado de receptores de estrógenos positivo o desconocido, la razón de riesgos global no ajustada para la supervivencia fue de 0,89 (prueba log-rank: p = 0,07881) en el grupo de exemestano en comparación con el grupo de tamoxifeno.

En toda la población estudiada, se observó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 14 % (razón de riesgos para OS 0,86; criterio chi-cuadrado de Wald: p = 0,0257) con exemestano en comparación con tamoxifeno, tras ajustar por factores pronósticos previamente definidos (es decir, estado ER, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de THS y uso de bifosfonatos).

En las pacientes que recibieron exemestano se observó una frecuencia menor de otros cánceres primarios (no de mama) en comparación con las pacientes que recibieron solo tamoxifeno (9,9 % frente a 12,4 %).

En el estudio principal, con una mediana de seguimiento en todos los participantes de 119 meses (0 - 163,94) y una mediana de duración del tratamiento con exemestano de 30 meses (0 - 40,41), se notificó la frecuencia de fracturas óseas en 169 (7,3 %) pacientes en el grupo de exemestano frente a 122 (5,2 %) pacientes en el grupo de tamoxifeno (p=0,004).

Tratamiento del cáncer de mama avanzado.

En un estudio sobre el uso de exemestano en una dosis diaria de 25 mg, se demostró un aumento estadísticamente significativo del tiempo de supervivencia, del tiempo hasta la progresión de la enfermedad y del tiempo hasta la falta de respuesta al tratamiento, en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que había progresado durante o después del tratamiento con tamoxifeno como terapia adyuvante o como terapia de primera línea para el cáncer avanzado.

Farmacocinética.

Absorción.

Después de la administración oral de tabletas de exemestano, el fármaco se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida desde el tracto gastrointestinal es alta. La biodisponibilidad absoluta en humanos no se ha determinado, aunque se espera que la distribución esté limitada por el efecto de primer paso. Un efecto similar provocó que el índice de biodisponibilidad absoluta en ratas y perros fuera del 5 %. Tras una dosis única de 25 mg, la concentración media en plasma alcanza su máximo a las 2 horas y es de 18 ng/ml. La administración concomitante del fármaco junto con alimentos aumenta su biodisponibilidad en un 40 %.

Distribución.

El volumen de distribución de exemestano, sin corregir por la biodisponibilidad oral, es de aproximadamente 20.000 l. La farmacocinética de exemestano es lineal y el periodo de semivida terminal es de 24 horas. La unión a las proteínas plasmáticas es del 90 % y no depende de la concentración. Exemestano y sus metabolitos no se unen a los eritrocitos. Exemestano no se acumula de forma impredecible tras la administración de dosis repetidas.

Metabolismo y excreción.

Exemestano se metaboliza mediante la oxidación del grupo metileno (6) por acción del isoenzima CYP3A4 y/o mediante la reducción del grupo 17-ceto por acción de aldoketorreductasas, seguido de conjugación. El aclaramiento de exemestano es de aproximadamente 500 l/h, sin corregir por la biodisponibilidad oral.

Con respecto a la inhibición de la aromatasa, estos metabolitos son inactivos o menos activos que el compuesto original. La cantidad de fármaco excretada sin cambios en la orina es del 1 % de la dosis. Una cantidad similar (40 %) de exemestano marcado con isótopo 14C se excretó por orina y heces durante una semana.

Grupos especiales

Edad.

No se observó ninguna correlación significativa entre la exposición sistémica a exemestano y la edad.

Pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes con afectación renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el nivel de exposición sistémica a exemestano fue dos veces mayor en comparación con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se requiere ajuste de la dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes con afectación hepática de grado moderado o grave, el nivel de exposición a exemestano fue 2 a 3 veces mayor en comparación con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se requiere ajuste de la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento adyuvante en mujeres con cáncer de mama invasivo en estadios iniciales, con receptores de estrógenos positivos, en período postmenopáusico, tras 2-3 años de terapia adyuvante inicial con tamoxifeno.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres con estado postmenopáusico natural o inducido, en las que se ha observado progresión de la enfermedad tras la terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado eficacia en pacientes con receptores de estrógenos negativos.

Contraindicaciones.

Exemarin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento indicado en la sección «Composición». El medicamento también está contraindicado en mujeres en período premenopáusico, así como en mujeres durante el embarazo o la lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los resultados de estudios in vitro mostraron que este medicamento es metabolizado por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y por aldoketorreductasas, y que no inhibe ninguno de los principales isoformas CYP. En un estudio clínico de farmacocinética se determinó que la inhibición específica de CYP3A4 por ketoconazol no afecta la farmacocinética del exemestano.

En un estudio sobre la interacción entre rifampicina, un potente inductor de CYP450, en una dosis de 600 mg al día, y exemestano en una dosis única de 25 mg, el área bajo la curva «concentración-tiempo» del exemestano disminuyó en un 54 % y la concentración máxima en un 41 %. Dado que la importancia clínica de este efecto no ha sido estudiada, la administración concomitante de medicamentos como la rifampicina, fármacos anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína y carbamazepina) y fitoterapéuticos que contengan hipérico (St. John's wort), que es un inductor de CYP3A4, podría reducir la eficacia del exemestano.

Exemarin debe administrarse con precaución junto con medicamentos metabolizados por CYP3A4 y que tengan un estrecho margen terapéutico. No existe experiencia clínica sobre la administración concomitante de Exemarin con otros medicamentos antineoplásicos.

El exemestano no debe administrarse junto con medicamentos que contengan estrógenos, ya que su uso concomitante produce un efecto farmacológico antagonista.

Características de aplicación.

Antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la aromatasa, se debe evaluar el nivel de 25-hidroxivitamina D en el organismo, ya que con frecuencia se presenta un déficit grave asociado con las etapas tempranas del cáncer de mama. Las mujeres con déficit de vitamina D deben recibir suplementación adicional de vitamina D.

Debido al mecanismo de acción, Exemarin no debe administrarse a mujeres con estado endocrino premenopáusico. Por lo tanto, en casos clínicos apropiados, se debe confirmar el estado postmenopáusico mediante la evaluación de los niveles de LH, FSH y estradiol.

Dado que Exemarin es un medicamento que reduce significativamente los niveles de estrógenos, se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea y un aumento en la frecuencia de fracturas tras su uso (ver sección «Farmacodinamia»). Al iniciar el tratamiento adyuvante con este medicamento, en mujeres con osteoporosis o en riesgo de desarrollarla, se debe evaluar la densidad mineral ósea basal, de acuerdo con las recomendaciones y prácticas clínicas actuales. La densidad mineral ósea en pacientes con enfermedad avanzada debe evaluarse de forma individualizada.

Aunque no existen datos suficientes sobre el impacto del tratamiento en la pérdida de densidad mineral ósea inducida por Exemarin, se debe realizar un seguimiento de los pacientes que reciben este medicamento y se debe iniciar el tratamiento o la profilaxis del osteoporosis en aquellos pacientes con riesgo.

Exemarin debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos clínicos sobre el uso de exemestano en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva; por lo tanto, Exemarin está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si el exemestano se excreta en la leche materna. El medicamento Exemarin no debe administrarse a mujeres durante la lactancia.

Mujeres en período perimenopáusico o con potencial reproductivo.

El médico debe discutir la necesidad de utilizar un método anticonceptivo adecuado con las mujeres que puedan quedar embarazadas, así como con aquellas que se encuentran en período perimenopáusico o que recientemente hayan entrado en la menopausia, hasta que su estado postmenopáusico esté completamente confirmado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El exemestano tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el uso del medicamento se han notificado casos de somnolencia, somnolencia diurna, astenia y mareo. Si aparecen estos efectos, los pacientes deben ser informados de que sus capacidades físicas y/o psíquicas necesarias para conducir vehículos o manejar maquinaria podrían verse afectadas negativamente.

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada

Se recomienda tomar Exemarin a una dosis de 25 mg una vez al día, preferiblemente después de las comidas.

En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, el tratamiento con Exemarin debe continuar hasta completar cinco años de terapia hormonal adyuvante secuencial combinada (tratamiento continuado con Exemarin tras el uso de tamoxifeno) o hasta la aparición de recidiva tumoral.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con Exemarin debe continuar mientras no se evidencie progresión tumoral.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Niños.

El medicamento no se recomienda para uso en niños.

Sobredosis.

Se han realizado estudios clínicos sobre la administración de exemestano en dosis únicas de hasta 800 mg en mujeres voluntarias sanas y en dosis de hasta 600 mg al día en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; los datos indican una buena tolerancia a estas dosis. No se ha establecido una dosis única de Exemarin que pueda provocar síntomas peligrosos para la vida. En estudios en animales, la letalidad se registró tras la administración oral única de dosis equivalentes a 2000 y 4000 veces la dosis humana recomendada, expresada en mg/m². No existe antídoto específico para la sobredosis; se debe aplicar tratamiento sintomático. Está indicado un tratamiento de soporte general, incluyendo un monitoreo frecuente de los parámetros vitales básicos y una observación cuidadosa del paciente.

Reacciones adversas

Exemarina fue generalmente bien tolerada en todos los estudios con la dosis estándar de 25 mg/día; los eventos adversos fueron generalmente de intensidad leve a moderada. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue del 7,4 % en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos que recibieron terapia adyuvante con Exemarina tras una terapia adyuvante inicial con tamoxifeno. Los eventos adversos más frecuentemente notificados fueron sofocos (22 %), artralgia (18 %) y fatiga (16 %).

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue del 2,8 % en la población general de pacientes con cáncer de mama avanzado. Los eventos adversos más frecuentemente notificados fueron sofocos (14 %) y náuseas (12 %).

La mayoría de los eventos adversos pueden explicarse como consecuencias farmacológicas normales del bloqueo de estrógenos (por ejemplo, sofocos).

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización del medicamento se presentan a continuación, clasificadas por órganos y sistemas, y según su frecuencia.

Las categorías de frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuente – leucopenia**; frecuente – trombocitopenia**; frecuencia no conocida – disminución del número de linfocitos**.

Del sistema inmunitario: poco frecuente – hipersensibilidad.

Alteraciones del metabolismo: frecuente – anorexia.

Del sistema psíquico: muy frecuente – depresión, insomnio.

Del sistema nervioso: muy frecuente – cefalea, mareo; frecuente – síndrome del túnel carpiano, parestesia; rara – somnolencia.

Del sistema vascular: muy frecuente – sofocos.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuente – dolor abdominal, náuseas; frecuente – vómitos, diarrea, estreñimiento, dispepsia.

Del sistema hepatobiliar: muy frecuente – aumento de enzimas hepáticas, aumento de bilirrubina en sangre, aumento de fosfatasa alcalina en sangre; rara – hepatitis†, hepatitis colestásica†.

De la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente – sudoración excesiva; frecuente – alopecia, erupción cutánea, urticaria, prurito; rara – erupción pustulosa exantemática generalizada aguda†.

Del sistema osteomuscular: muy frecuente – dolor articular y dolor musculoesquelético*; frecuente – fractura, osteoporosis.

Trastornos generales: muy frecuente – dolor, fatiga; frecuente – edema periférico, astenia.

* Incluye artralgia y, con menor frecuencia, dolor en extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular.

** En pacientes con cáncer de mama avanzado, los casos de trombocitopenia y leucopenia se notificaron raramente. Una disminución periódica del número de linfocitos se observó en aproximadamente el 20 % de los pacientes que recibieron exemestano, especialmente en aquellos con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores medios del recuento de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo, y no se observó un aumento en la frecuencia de infecciones virales. Estos efectos no se observaron en pacientes tratados en estudios de cáncer de mama en estadios tempranos.

† Frecuencia calculada según la regla 3/X.

En la tabla siguiente se muestran las tasas de frecuencia de reacciones adversas y enfermedades predefinidas en el Estudio Intergrupo de exemestano en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, independientemente de la relación causal, registradas en pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento en estudio y durante el periodo hasta 30 días después de finalizado el tratamiento.

En el Estudio Intergrupo con exemestano, la frecuencia de eventos de isquemia miocárdica en los grupos tratados con exemestano y tamoxifeno fue del 4,5 % y del 4,2 %, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los eventos cardiovasculares individuales, incluyendo hipertensión arterial (9,9 % frente al 8,4 %), infarto de miocardio (0,6 % frente al 0,2 %) e insuficiencia cardíaca (1,1 % frente al 0,7 %).

En el Estudio Intergrupo con exemestano, el uso de exemestano se asoció con una mayor frecuencia de hipercolesterolemia en comparación con el uso de tamoxifeno (3,7 % frente al 2,1 %).

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales y de bajo riesgo, que recibieron tratamiento con exemestano (N=73) o placebo (N=73) durante 24 meses, el uso de exemestano se asoció con una reducción media en los niveles plasmáticos de colesterol HDL del 7–9 %, en comparación con un aumento del 1 % en el grupo placebo. También se observó una reducción en los niveles de apolipoproteína A1 del 5–6 % en el grupo tratado con exemestano, frente a una reducción del 0–2 % en el grupo placebo. El impacto sobre todos los demás parámetros lipídicos analizados (niveles de colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína B y lipoproteína-a) fue similar en ambos grupos de tratamiento. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

En el Estudio Intergrupo con exemestano, la úlcera gástrica se observó con mayor frecuencia en el grupo tratado con exemestano en comparación con el grupo tratado con tamoxifeno (0,7 % frente a < 0,1 %). La mayoría de los pacientes que recibieron exemestano y presentaron úlcera gástrica también estaban tomando simultáneamente o habían tomado previamente antiinflamatorios no esteroideos y/o aspirina.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los médicos que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos recubiertos con película en blíster de lámina de polivinilcloruro y lámina de aluminio. 3 blísteres en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

EiGene Pharma Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda.

Si se presentan efectos adversos, reacciones adversas o falta de eficacia terapéutica, debe informarse a: S.A. «ZENTIVA UKRAINE», Avenida Brovarsky, 5 «I», Kiev, 02660, Ucrania. Tel./fax: +38 044 517-75-00, dirección de correo electrónico [email protected].