Exemarine

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EXEMARIN

Composizione:

principio attivo: exemestano;

1 compressa contiene 25 mg di exemestano;

eccipienti: mannitolo (E 421), copovidone (tipo A), crospovidone (tipo A), cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, sodio carbossimetilamido (tipo A), stearato di magnesio (E 470);

rivestimento Advantia Prime White 190100BA01: idrossipropilmetilcellulosa (E 464), macrogol 400, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso il numero «25» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.
Antagonisti ormonali e agenti analoghi. Inibitori dell'aromatasi. Codice ATC L02B G06.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell'aromatasi, strutturalmente simile alla sostanza naturale androstendione. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente attraverso la conversione degli androgeni in estrogeni mediata dall'enzima aromatasi nei tessuti periferici. L'inibizione della produzione di estrogeni tramite il blocco dell'aromatasi rappresenta un metodo efficace e selettivo per il trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in postmenopausa. In queste donne, Exemestane riduce in modo significativo la concentrazione sierica di estrogeni già a partire dalla dose di 5 mg; la riduzione massima (> 90%) si ottiene con dosi comprese tra 10 e 25 mg. In pazienti in postmenopausa con diagnosi di carcinoma mammario trattate con 25 mg di Exemestane al giorno, il livello totale di aromatasi è risultato ridotto del 98%.

Exemestane non possiede attività progestinica né estrogenica. Una debole attività androgena, probabilmente correlata al derivato 17-idro, è stata osservata principalmente con l'uso del farmaco a dosi elevate. Durante studi di somministrazione giornaliera prolungata, Exemestane non ha influenzato la biosintesi di ormoni come il cortisolo o l'aldosterone nelle ghiandole surrenali, i cui livelli sono stati misurati prima o dopo il test con ACTH (ormone adrenocorticotropo); ciò ha dimostrato la sua selettività nei confronti di altri enzimi coinvolti nel metabolismo degli steroidi. Di conseguenza, non è necessaria una terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

Si osserva un lieve aumento, indipendente dalla dose, dei livelli sierici di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH), anche a basse dosi; questo effetto è tuttavia atteso per i farmaci di questo gruppo farmacologico e probabilmente si sviluppa secondo un meccanismo di feedback retroazione a livello ipofisario: la riduzione della concentrazione di estrogeni stimola la secrezione ipofisaria delle gonadotropine (anche nelle donne in postmenopausa).

Efficacia clinica e sicurezza.

Terapia adiuvante nel carcinoma mammario in stadi precoci.

È stato riportato che nello studio (IES – Intergroup Exemestane Study), condotto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario primitivo con recettori per gli estrogeni positivi o con recettori per gli estrogeni non determinati, i pazienti nei quali non si era verificata una ricaduta dopo terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono stati randomizzati al trattamento con Exemestane (25 mg/die) o con tamoxifene (20 o 30 mg/die) per ulteriori 2-3 anni, al fine di completare un ciclo ormonale totale di 5 anni.

Ulteriore osservazione con mediana di 52 mesi nello studio Intergroup Exemestane.

I risultati con una mediana di durata del trattamento di circa 30 mesi e una mediana di follow-up di circa 52 mesi hanno dimostrato che il proseguimento del trattamento con Exemestane dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene si è associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo del tasso di sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento con tamoxifene. I dati hanno mostrato che durante il periodo di osservazione dello studio, Exemestane ha ridotto il rischio di recidiva del carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (hazard ratio – 0,76; p=0,00015). L'effetto più favorevole di Exemestane rispetto al tamoxifene in termini di sopravvivenza libera da malattia è stato evidente indipendentemente dallo stato dei linfonodi o dalla precedente chemioterapia.

L'uso di Exemestane ha inoltre significativamente ridotto il rischio di sviluppare carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio – 0,57; p=0,04158).

Nell'intera popolazione dello studio, si è osservata una tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale con Exemestane (222 decessi) rispetto al tamoxifene (262 decessi), con un hazard ratio di 0,85 (log-rank test: p=0,07362), corrispondente a una riduzione del 15% del rischio di morte a favore di Exemestane. Una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 23% (hazard ratio per la sopravvivenza globale – 0,77; test chi-quadrato (test di Wald): p=0,0069) è stata osservata con Exemestane rispetto al tamoxifene, dopo aggiustamento per fattori prognostici predeterminati (ovvero status dei recettori per gli estrogeni, stato dei linfonodi, precedente chemioterapia, uso di terapia ormonale sostitutiva e di bisfosfonati).

Risultati principali della valutazione dell'efficacia in tutti i pazienti (popolazione per protocollo) e nei pazienti con carcinoma mammario con recettori per gli estrogeni positivi a 52 mesi

* Log-rank test; ER+ patients = patients with estrogen receptor-positive test.

a Disease-free survival is defined as the first occurrence of local or systemic recurrence, contralateral breast cancer, or death from any cause.

b Breast cancer-free survival is defined as the first occurrence of local or systemic recurrence, contralateral breast cancer, or death due to breast cancer.

c Distant recurrence-free survival is defined as the first occurrence of systemic recurrence or death due to breast cancer.

d Overall survival is defined as death from any cause.

In a pre-specified subgroup analysis of patients with positive or unknown estrogen receptor status, the unadjusted hazard ratio for overall survival was 0.83 (log-rank test: p=0.04250), representing a clinically and statistically significant 17% reduction in the risk of death.

Results from a supplementary bone health study within the Intergroup Exemestane Study showed that women who received exemestane after 2–3 years of tamoxifen treatment experienced a moderate decrease in bone mineral density. In the overall study, the incidence of fractures occurring after the start of treatment, assessed over a 30-month treatment period, was higher in patients receiving exemestane compared to tamoxifen (4.5% vs 3.3%, respectively; p=0.038).

Findings from a supplementary endometrial health study within the Intergroup Exemestane Study indicate that after 2 years of treatment, a reduction in endometrial thickness with a median of 33% was observed in patients receiving exemestane, compared to no significant change in those receiving tamoxifen. Endometrial thickening observed at the start of investigational treatment returned to normal (< 5 mm) in 54% of patients receiving exemestane.

Extended follow-up with a median of 87 months in the Intergroup Exemestane Study.

Results with a median treatment duration of approximately 30 months and a median follow-up of approximately 87 months demonstrated that continuing treatment with exemestane after 2–3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in disease-free survival compared to continuing tamoxifen. The results showed that during the study observation period, exemestane significantly reduced the risk of breast cancer recurrence by 16% compared to tamoxifen (hazard ratio 0.84; p=0.002).

Overall, the benefit of exemestane over tamoxifen in terms of disease-free survival was evident regardless of lymph node status or prior chemotherapy or hormonal therapy. Statistical significance was not achieved in several small subgroups. These subgroups showed a trend in favor of exemestane in patients with more than 9 positive nodes or prior CMF chemotherapy (cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluorouracil). In patients with unknown nodal status, other prior chemotherapy regimens, or unknown/absent prior hormonal therapy, a statistically non-significant trend favoring tamoxifen was observed.

Additionally, exemestane also significantly prolonged breast cancer-free survival (hazard ratio 0.82; p=0.00263) and distant recurrence-free survival (hazard ratio 0.85; p=0.02425).

Exemestane also reduced the risk of contralateral breast cancer, although this effect was no longer statistically significant during this observation period in the study (hazard ratio 0.74; p=0.12983). In the overall study population, a trend toward improved overall survival was observed with exemestane (373 deaths) compared to tamoxifen (420 deaths), with a hazard ratio of 0.89 (log-rank test: p=0.08972), representing an 11% reduction in the risk of death in favor of exemestane. After adjusting for pre-specified prognostic factors (i.e., estrogen receptor status, lymph node status, prior chemotherapy, use of hormone replacement therapy, and bisphosphonates), a statistically significant 18% reduction in the risk of death (hazard ratio for overall survival 0.82; Wald chi-square test: p=0.0082) was observed with exemestane compared to tamoxifen in the overall study population.

In a pre-specified subgroup analysis of patients with positive or unknown estrogen receptor status, the unadjusted hazard ratio for overall survival was 0.86 (log-rank test: p=0.04262), representing a clinically and statistically significant 14% reduction in the risk of death.

Results from the supplementary bone health study indicate that treatment with exemestane for 2–3 years following 2–3 years of tamoxifen led to increased bone loss during this treatment period (mean % change in bone mineral density (BMD) from baseline at 36 months: -3.37 (spine), -2.96 (total hip) with exemestane vs -1.29 (spine), -2.02 (total hip) with tamoxifen). However, by the end of the 24-month post-treatment period, the change in BMD from baseline was minimal in both treatment groups, with the final BMD reduction slightly greater in the tamoxifen group at all sites (mean % change in BMD at 24 months from baseline: -2.17 (spine), -3.06 (total hip) with exemestane vs -3.44 (spine), -4.15 (total hip) with tamoxifen).

The total number of all fractures recorded during the treatment and follow-up periods was significantly higher in the exemestane treatment group compared to the tamoxifen group (169 (7.3%) vs 122 (5.2%); p=0.004), but no difference was observed in the number of fractures recorded as osteoporosis-related.

Final follow-up with a median of 119 months in the Intergroup Exemestane Study.

After a median treatment duration of approximately 30 months and a median follow-up of approximately 119 months, results showed that sequential treatment with exemestane after 2–3 years of adjuvant tamoxifen therapy was associated with a clinically and statistically significant improvement in DFS compared to continuing tamoxifen. The analysis showed that during the study observation period, exemestane reduced the risk of breast cancer recurrence by 14% compared to tamoxifen (hazard ratio 0.86, p=0.00393). The advantage of exemestane over tamoxifen in terms of DFS was evident regardless of nodal status or prior chemotherapy.

Exemestane also significantly prolonged breast cancer-free survival (hazard ratio 0.83, p<0.00152) and long-term distant recurrence-free survival (hazard ratio 0.86, p=0.02213). Exemestane also reduced the risk of developing contralateral breast cancer, although this effect was no longer statistically significant (hazard ratio 0.75, p=0.10707).

In the overall study population, overall survival did not differ statistically between the two groups: 467 deaths (19.9%) in the exemestane group and 510 deaths (21.5%) in the tamoxifen group (hazard ratio 0.91, p=0.15737, unadjusted for multiple testing). In the subgroup of patients with positive or unknown estrogen receptor status, the unadjusted overall hazard ratio for survival was 0.89 (log-rank test: p=0.07881) in the exemestane group compared to the tamoxifen group.

In the overall study population, a statistically significant 14% reduction in the risk of death (hazard ratio for OS 0.86; Wald chi-square test: p=0.0257) was observed with exemestane compared to tamoxifen after adjustment for pre-specified prognostic factors (i.e., ER status, nodal status, prior chemotherapy, use of HRT, and use of bisphosphonates).

Patients receiving exemestane had a lower incidence of other second (non-breast) primary cancers compared to those receiving tamoxifen only (9.9% vs 12.4%).

In the main study, with a median follow-up of 119 months (0–163.94) in all participants and a median duration of exemestane treatment of 30 months (0–40.41), bone fractures were reported in 169 (7.3%) patients in the exemestane group compared to 122 (5.2%) patients in the tamoxifen group (p=0.004).

Trattamento del carcinoma mammario avanzato.

Nel corso di uno studio sull'uso di exemestane alla dose giornaliera di 25 mg è stato dimostrato un significativo incremento statisticamente rilevante della sopravvivenza, del tempo alla progressione della malattia e del tempo alla mancata risposta al trattamento, rispetto al trattamento ormonale standard con acetato di megestrolo, in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato progredito durante o dopo il trattamento con tamoxifene come terapia adiuvante o come terapia di prima linea del carcinoma avanzato.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di compresse del farmaco, l'exemestane viene rapidamente assorbito. La frazione di dose assorbita dal tratto gastrointestinale è elevata. La biodisponibilità assoluta nell'uomo non è stata determinata, anche se si prevede che la disponibilità sistemica sia limitata dall'effetto di primo passaggio. Un effetto analogo ha portato a un valore di biodisponibilità assoluta di circa il 5% nei ratti e nei cani. Dopo somministrazione singola di 25 mg, la concentrazione media plasmatica raggiunge il picco dopo 2 ore, pari a 18 ng/ml. La somministrazione contemporanea del farmaco con cibo aumenta la sua biodisponibilità del 40%.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione dell'exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20.000 litri. La farmacocinetica dell'exemestane è lineare e l'emivita terminale è di 24 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è del 90% e non dipende dalla concentrazione. L'exemestane e i suoi metaboliti non si legano ai globuli rossi. L'exemestane non si accumula in modo imprevedibile dopo somministrazione di dosi ripetute.

Metabolismo ed escrezione.

L'exemestane viene metabolizzato attraverso l'ossidazione del gruppo metilenico (6) mediata dall'isoenzima CYP3A4 e/o attraverso la riduzione del gruppo 17-chetone mediata da aldochetoreduttasi, seguita da coniugazione. Il clearance dell'exemestane è di circa 500 l/ora, non corretto per la biodisponibilità orale.

Per quanto riguarda l'inibizione dell'aromatasi, questi metaboliti sono inattivi o meno attivi rispetto al composto originario. La quantità di farmaco escreto invariato nelle urine è pari all'1% della dose. Una quantità equivalente (40%) di exemestane marcati con isotopo 14C è stata escreta nelle urine e nelle feci entro una settimana.

Popolazioni speciali

Età.

Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l'esposizione sistemica a exemestane e l'età.

Pazienti con compromissione renale.

In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il livello di esposizione sistemica a exemestane era doppio rispetto a quello osservato in volontari sani. Considerando il profilo di sicurezza di Exemarine, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione epatica.

In pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave, il livello di esposizione a exemestane è risultato da 2 a 3 volte superiore rispetto a quello osservato in volontari sani. Considerando il profilo di sicurezza di Exemarine, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia adiuvante nelle donne con carcinoma mammario invasivo in stadi precoci, recettori per gli estrogeni positivi, in postmenopausa, dopo 2-3 anni di terapia adiuvante iniziale con tamoxifene.

Trattamento del carcinoma mammario avanzato nelle donne in stato postmenopausale naturale o indotto, in cui si è verificato un progresso della malattia dopo terapia con antiestrogeni. L'efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi.

Controindicazioni.

Exemarine è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale elencato nella sezione «Composizione». Il medicinale è inoltre controindicato nelle donne in premenopausa, nelle donne in stato di gravidanza o durante l’allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I risultati degli studi in vitro hanno mostrato che questo medicinale è metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldosereduttasi, e non inibisce nessuno dei principali isoenzimi CYP. Uno studio clinico di farmacocinetica ha dimostrato che l’inibizione specifica del CYP3A4 indotta dal chetocanazolo non influenza la farmacocinetica dell’exemestano.

Durante lo studio dell’interazione tra rifampicina, potente induttore del CYP450, alla dose di 600 mg al giorno, ed exemestano in dose singola di 25 mg, l’area sotto la curva concentrazione-tempo dell’exemestano è diminuita del 54% e la concentrazione massima del 41%. Poiché il significato clinico di questo effetto non è stato studiato, l’uso concomitante di medicinali come la rifampicina, farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina e carbamazepina) e fitopreparati contenenti estratto di iperico, che sono induttori del CYP3A4, potrebbe ridurre l’efficacia dell’exemestano.

Exemarine deve essere usato con cautela in associazione con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 e dotati di un ristretto intervallo terapeutico. Non esiste esperienza clinica sull’uso concomitante di Exemarine con altri medicinali antineoplastici.

L’exemestano non deve essere somministrato con medicinali contenenti estrogeni, poiché l’associazione può esercitare un’azione farmacologica antagonista.

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare il trattamento con inibitori dell'aromatasi, è necessario valutare i livelli di vitamina D 25-idrossi nell'organismo, poiché spesso si verifica una grave carenza associata alle fasi precoci del carcinoma mammario. Le donne con carenza di vitamina D devono assumere integratori di vitamina D.

Considerando il meccanismo d'azione, Exemarine non deve essere somministrato a donne con stato endocrino premenopausale. Pertanto, nei casi clinici appropriati, è necessario confermare lo stato postmenopausale valutando i livelli di LH, FSH ed estradiolo.

Considerando che Exemarine è un farmaco che riduce fortemente i livelli di estrogeni, è stato osservato un calo della densità minerale ossea e un aumento della frequenza di fratture dopo il trattamento con il farmaco (vedere sezione «Farmacodinamica»). All'inizio della terapia adiuvante con il farmaco, nelle donne affette da osteoporosi o a rischio di svilupparla, si deve valutare la densità minerale ossea basale, in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche e pratiche. La densità minerale ossea nei pazienti con malattia avanzata deve essere valutata caso per caso.

Sebbene non vi siano dati sufficienti sull'effetto della terapia sulla perdita di densità minerale ossea indotta da Exemarine, è necessario monitorare lo stato dei pazienti in trattamento con questo farmaco e iniziare un trattamento o una profilassi per l'osteoporosi nei pazienti a rischio.

Exemarine deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione epatica o renale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati clinici sull'uso di exemestano in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva; pertanto, Exemarine è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se exemestano passi nel latte materno. Il farmaco Exemarine non deve essere somministrato alle donne durante l'allattamento.

Donne in perimenopausa o con potenziale riproduttivo.

Il medico deve discutere la necessità di un'adeguata contraccezione con le donne che potrebbero rimanere incinte, nonché con quelle in perimenopausa o che sono recentemente entrate in menopausa, finché il loro stato postmenopausale non sia completamente confermato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Exemestano ha un effetto moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Durante l'uso del farmaco sono stati riportati sonnolenza, sonnolenza diurna (sommolenza), astenia e capogiri. In caso di comparsa di tali effetti, i pazienti devono essere informati che le loro capacità fisiche e/o psichiche necessarie per guidare o operare macchinari potrebbero essere compromesse.

Modalità e posologia.

Adulti e pazienti anziani

Si raccomanda di assumere Exemarine alla dose di 25 mg una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

Per le pazienti con carcinoma mammario alle fasi iniziali, il trattamento con Exemarine deve proseguire fino al completamento della terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale di cinque anni (prosecuzione della terapia con Exemarine dopo l’impiego di tamoxifene) o fino alla ricaduta tumorale.

Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato, il trattamento con Exemarine deve proseguire finché non sia evidente una progressione tumorale.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nelle pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Pediatria.

Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Sono stati condotti studi clinici sull’impiego di exemestano in singole dosi fino a 800 mg in volontarie sane e in dosi fino a 600 mg al giorno in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato; i dati degli studi indicano una buona tollerabilità di queste dosi. Non è stata stabilita una singola dose di Exemarine che possa causare sintomi pericolosi per la vita. Negli studi sugli animali, la letalità è stata osservata dopo somministrazione orale singola di una dose equivalente rispettivamente a 2000 e 4000 volte la dose raccomandata nell’uomo, espressa in mg/m². Non esistono antidoti specifici per il sovradosaggio; si deve effettuare un trattamento sintomatico. È indicato un trattamento di supporto generale, compreso un monitoraggio frequente dei parametri vitali fondamentali e una sorveglianza accurata del paziente.

Effetti indesiderati

Exemarine è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi effettuati con la dose standard di 25 mg/giorno; gli eventi avversi erano solitamente di grado da lieve a moderato. La frequenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,4% nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce che hanno ricevuto terapia adiuvante con Exemarine dopo una terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati vampate (22%), artralgia (18%) e affaticamento (16%).

La frequenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 2,8% nella popolazione complessiva di pazienti con carcinoma mammario avanzato. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati vampate (14%) e nausea (12%).

La maggior parte degli eventi avversi può essere spiegata come conseguenza farmacologica normale del blocco degli estrogeni (ad esempio le vampate).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e l’uso post-marketing del medicinale sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza.

Le frequenze sono definite come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico: molto frequente – leucopenia**; frequente – trombocitopenia**; frequenza non nota – riduzione del numero di linfociti**.

Sistema immunitario: non frequente – ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – anoressia.

Patologie del sistema nervoso: molto frequente – depressione, insonnia.

Sistema nervoso: molto frequente – cefalea, capogiri; frequente – sindrome del tunnel carpale, parestesia; raro – sonnolenza.

Sistema vascolare: molto frequente – vampate.

Apparato gastrointestinale: molto frequente – dolore addominale, nausea; frequente – vomito, diarrea, costipazione, dispepsia.

Sistema epatobiliare: molto frequente – aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento dei livelli ematici di bilirubina, aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina; raro – epatite†, epatite colestasica†.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto frequente – sudorazione aumentata; frequente – alopecia, eruzioni cutanee, orticaria, prurito; raro – pustolosi esantematica acuta generalizzata†.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto frequente – dolore articolare e dolore muscoloscheletrico*; frequente – fratture, osteoporosi.

Condizioni generali: molto frequente – dolore, affaticamento; frequente – edema periferico, astenia.

* Include artralgia e, più raramente, dolore agli arti, osteoartrite, dolore alla schiena, artrite, mialgia e rigidità articolare.

** Nei pazienti con carcinoma mammario avanzato, i casi di trombocitopenia e leucopenia sono stati rari. Una riduzione periodica del numero di linfociti è stata osservata in circa il 20% dei pazienti trattati con exemestano, in particolare in quelli con linfopenia preesistente. Tuttavia, i valori medi del numero di linfociti in questi pazienti non sono cambiati significativamente nel tempo e non è stata osservata un’aumentata incidenza di infezioni virali. Tali effetti non sono stati osservati nei pazienti trattati negli studi sul carcinoma mammario in stadio precoce.

† Frequenza calcolata secondo la regola 3/X.

Nella tabella seguente sono riportate le frequenze degli effetti indesiderati e delle malattie precedentemente definiti nell’ambito dello studio intergruppo sull’exemestano in pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce, indipendentemente dalla relazione causale, registrati nei pazienti trattati con il medicinale in studio e durante il periodo fino a 30 giorni dopo la fine del trattamento.

Nello studio di confronto con exemestano, la frequenza degli eventi di ischemia miocardica nei gruppi di trattamento con exemestano e tamoxifene è stata rispettivamente del 4,5% e del 4,2%. Non sono state osservate differenze significative per alcun singolo evento cardiovascolare, inclusa l'ipertensione arteriosa (9,9% rispetto all'8,4%), infarto miocardico (0,6% rispetto allo 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% rispetto allo 0,7%).

Nello studio di confronto con exemestano, l'uso di exemestano è stato associato a una maggiore frequenza di ipercolesterolemia rispetto al tamoxifene (3,7% rispetto al 2,1%).

In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadi precoci a basso rischio, trattate con exemestano (N=73) o placebo (N=73) per 24 mesi, l'uso di exemestano è stato associato a una riduzione media dei livelli di colesterolo HDL plasmatico del 7–9% rispetto a un aumento dell'1% nel gruppo placebo. È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli di apolipoproteina A1 del 5–6% nel gruppo trattato con exemestano rispetto a una riduzione dello 0–2% nel gruppo placebo. L'impatto su tutti gli altri parametri lipidici analizzati (livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-a) è stato simile nei due gruppi di trattamento. L'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

Nello studio di confronto con exemestano, l'ulcera gastrica è stata osservata con maggiore frequenza nel gruppo trattato con exemestano rispetto al gruppo trattato con tamoxifene (0,7% rispetto a <0,1%). La maggior parte dei pazienti che assumevano exemestano e sviluppavano ulcera gastrica assumevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei e/o li avevano assunti in precedenza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai medici si chiede di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse rivestite con film in blister di pellicola di polivinilcloruro e foglio di alluminio. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aigen Pharma Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda.

In caso di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancanza di effetto terapeutico, segnalare all'indirizzo di S.P. Zentiva Ukraine LLC, 02660, città di Kiev, Bajovyj Prospekt, 5 "I", tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected].