Exemarin

Ulotka do lekarstwa Exemarin (EXEMARIN)

Skład:

substancja czynna: ekszemestan;

1 tabletka zawiera ekszemestanu 25 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), kopowidon (typ A), krospowidon (typ A), celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobioglikolan sodu (typ A), stearynian magnezu (E 470);

powłoka Advantia Prime White 190100BA01: hydroksypropylometyloceluloza (E 464), makrogol 400, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem „25” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Antagoniści hormonów i związki pokrewne. Inhibitory aromatazy. Kod ATC L02BG06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Eksemestan jest nielotnym sterydowym inhibitorem aromatazy, strukturalnie podobnym do naturalnej substancji androstendionu. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny są wytwarzane głównie poprzez przekształcanie androgenów w estrogeny pod wpływem enzymu aromatazy w tkankach obwodowych. Blokowanie powstawania estrogenów poprzez inhibicję aromatazy jest skuteczną i selektywną metodą leczenia hormono-zależnego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy. U kobiet w okresie menopauzy eksemestan istotnie obniża stężenie estrogenów w surowicy krwi, począwszy od dawki 5 mg; maksymalne obniżenie (>90%) osiągane jest przy dawkowaniu 10–25 mg. U pacjentek w menopauzie z rozpoznaniem raka piersi, które otrzymywały 25 mg leku dziennie, ogólny poziom aromatazy obniżał się o 98%.

Eksemestan nie wykazuje aktywności progestagennej ani estrogennej. Niewielka aktywność androgenowa, najprawdopodobniej związana z pochodną 17-hydro, obserwowana była głównie przy stosowaniu leku w wysokich dawkach. W badaniach długotrwałego codziennego stosowania eksemestan nie wpływał na biosyntezę takich hormonów jak kortyzol czy aldosteron w nadnerczach, co oceniano na podstawie poziomów tych hormonów przed lub po teście z ACTH (hormon adrenokortykotropowy); w ten sposób wykazano selektywność działania wobec innych enzymów biorących udział w metabolizmie steroidowym. Z tego powodu nie ma potrzeby stosowania terapii zastępczej glukokortykosteroidami ani mineralokortykosteroidami.

Niewielkie, niezależne od dawki podwyższenie poziomów hormonu люteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy krwi obserwuje się nawet przy niskich dawkach; ten efekt jest jednak oczekiwany dla leków z tej grupy farmakologicznej; najprawdopodobniej rozwija się on na zasadzie sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki: obniżenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie przez przysadkę gonadotropin (również u kobiet w menopauzie).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Terapia adiuwantowa raka piersi w wczesnych stadiach.

W badaniu (IES – Międzygrupowe Badanie Eksemestanu), w którym uczestniczyły kobiety w okresie menopauzy z pierwotnym rakiem piersi z dodatnim wynikiem badania na receptory estrogenowe lub z nieokreślonym wynikiem badania na receptory estrogenowe, pacjentki, u których nie wystąpił nawrót choroby po 2–3 latach adiuwantowej terapii tamoksyfenem, zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej eksemestan (25 mg/dobę) lub tamoksyfen (20 lub 30 mg/dobę) przez kolejne 2–3 lata, w celu ukończenia pełnego 5-letniego cyklu terapii hormonalnej.

Dodatkowe obserwacje z medianą czasu obserwacji 52 miesiące w Międzygrupowym Badaniu Eksemestanu.

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy i medianą czasu dalszej obserwacji około 52 miesięcy wykazały, że kontynuacja leczenia eksemestanem po 2–3 latach adiuwantowej terapii tamoksyfenem wiązała się z klinicznie i statystycznie istotnym poprawieniem wskaźnika przeżycia wolnego od choroby (DFS) w porównaniu z kontynuacją terapii tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania eksemestan obniżał ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (stosunek ryzyka – 0,76; p=0,00015). Korzystniejszy efekt eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do wskaźnika przeżycia wolnego od choroby był widoczny niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszego leczenia chemioterapią.

Stosowanie eksemestanu znacząco obniżało również ryzyko rozwoju nowotworu piersi po przeciwnej stronie (stosunek ryzyka – 0,57; p=0,04158).

W całej populacji badawczej obserwowano tendencję do poprawy przeżycia całkowitego przy stosowaniu eksemestanu (222 zgonów) w porównaniu z tamoksyfenem (262 zgonów), przy stosunku ryzyka 0,85 (test logarytmiczno-rangowy: p=0,07362), co odpowiadało 15% zmniejszeniu ryzyka zgonu na korzyść eksemestanu. Statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 23% (stosunek ryzyka dla przeżycia całkowitego – 0,77; test chi-kwadrat (test Walda): p=0,0069) obserwowano przy stosowaniu eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po skorygowaniu o wcześniej ustalone czynniki prognostyczne (tj. wynik badania na receptory estrogenowe, status węzłów chłonnych, wcześniejsze leczenie chemioterapią, stosowanie hormonozastępczej terapii oraz bisfosfonatów).

Główne wyniki oceny skuteczności u wszystkich pacjentów (populacja pacjentów według zamiarzanej terapii) oraz u pacjentek z rakiem piersi z dodatnim wynikiem badania na receptory estrogenowe po 52 miesiącach

* Kryterium logarytmiczno-rankowe; pacjenci z ER+ = pacjenci z dodatnim testem receptorów estrogenowych.

a Przeżycie bez objawów choroby definiuje się jako pierwsze wystąpienie lokalnego lub ogólnoustrojowego nawrotu, nowotworu gruczołu piersiowego po stronie przeciwnej lub zgonu z dowolnej przyczyny.

b Przeżycie bez nowotworu gruczołu piersiowego definiuje się jako pierwsze wystąpienie lokalnego lub ogólnoustrojowego nawrotu, nowotworu gruczołu piersiowego po stronie przeciwnej lub zgonu z przyczyn związanych z rakiem piersi.

c Przeżycie bez nawrotów ogólnoustrojowych definiuje się jako pierwsze wystąpienie nawrotu ogólnoustrojowego lub zgonu z przyczyn związanych z rakiem piersi.

d Przeżycie ogólne definiuje się jako zgon z dowolnej przyczyny.

Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentek z dodatnim lub niejednoznacznym testem receptorów estrogenowych wykazały, że nieskorygowane współczynniki ryzyka dla przeżycia ogólnego wynosiły 0,83 (kryterium logarytmiczno-rankowe: p=0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 17 %.

Wyniki dodatkowego badania oceny stanu tkanki kostnej w ramach Badania Międzygrupowego z ekzemestanem wykazały umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości u kobiet stosujących ekzemestan po 2–3 latach leczenia tamoksyfenem. W całym badaniu częstość złamani, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia, szacowana w okresie leczenia trwającym 30 miesięcy, była wyższa u pacjentek stosujących ekzemestan w porównaniu do tamoksyfenu (4,5 % i 3,3 % odpowiednio, p=0,038).

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu oceny stanu endometrium w ramach Badania Międzygrupowego z ekzemestanem wskazują, że po 2 latach leczenia zaobserwowano zmniejszenie grubości endometrium o medianie 33 % u pacjentek stosujących ekzemestan, w porównaniu do braku istotnych zmian u pacjentek stosujących tamoksyfen. Zgrubienie endometrium zarejestrowane na początku stosowania badanego leku powróciło do normy (< 5 mm) u 54 % pacjentek stosujących ekzemestan.

Dalsze obserwacje z medianą 87 miesięcy w Badaniu Międzygrupowym z ekzemestanem.

Wyniki obserwacji z medianą czasu leczenia około 30 miesięcy i medianą czasu dalszych obserwacji około 87 miesięcy wykazały, że dalsze leczenie ekzemestanem po 2–3 latach adiuwantnej terapii tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotną poprawą wskaznika przeżycia bez objawów choroby w porównaniu z kontynuacją leczenia tamoksyfenem. Wyniki wykazały, że w okresie obserwacji badania ekzemestan istotnie zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 16 % w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,84; p=0,002).

Ogólnie większa korzyść z zastosowania ekzemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do wskaznika przeżycia bez objawów choroby była widoczna niezależnie od statusu węzłów chłonnych lub wcześniejszej chemioterapii czy terapii hormonalnej. Istotność statystyczna nie została potwierdzona w kilku podgrupach o małej liczebności. Wykazano tendencję na korzyść ekzemestanu u pacjentek z więcej niż 9 dodatnimi węzłami lub wcześniejszą chemioterapią według schematu CMF (cyklofosfamid + metotreksat + 5-fluorouracyl). U pacjentek z nieznanym statusem węzłów, inną wcześniejszą chemioterapią oraz nieznanym/brakującym statusem poprzedniej terapii hormonalnej zaobserwowano statystycznie nieistotną tendencję na korzyść tamoksyfenu.

Ponadto ekzemestan znacząco wydłużał również przeżycie bez nowotworu piersi (współczynnik ryzyka – 0,82; p=0,00263) oraz przeżycie bez nawrotów ogólnoustrojowych (współczynnik ryzyka – 0,85; p=0,02425).

Ekzemestan zmniejszał również ryzyko wystąpienia nowotworu piersi po stronie przeciwnej, choć efekt ten nie był już statystycznie istotny w tym okresie obserwacji w badaniu (współczynnik ryzyka – 0,74; p=0,12983). W ogólnej populacji badania zaobserwowano tendencję do poprawy przeżycia ogólnego przy stosowaniu ekzemestanu (373 zgony) w porównaniu z tamoksyfenem (420 zgonów) z współczynnikiem ryzyka – 0,89 (kryterium logarytmiczno-rankowe: p=0,08972), co odpowiadało zmniejszeniu ryzyka zgonu o 11 % na korzyść ekzemestanu. Po skorygowaniu wcześniej ustalonych czynników prognostycznych (tj. testu receptorów estrogenowych, statusu węzłów chłonnych, wcześniejszej chemioterapii, stosowania terapii hormonalnej zastępczej i bisfosfonianów) zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 18 % (współczynnik ryzyka dla przeżycia ogólnego – 0,82; test chi-kwadrat (test Walda): p=0,0082) przy stosowaniu ekzemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w ogólnej populacji badania.

Wyniki dodatkowej analizy podgrupy pacjentek z dodatnim lub niejednoznacznym testem receptorów estrogenowych wykazały, że nieskorygowany współczynnik ryzyka dla przeżycia ogólnego wynosił 0,86 (kryterium logarytmiczno-rankowe: p=0,04262), co oznacza klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 14 %.

Wyniki uzyskane w dodatkowym badaniu oceny stanu tkanki kostnej wskazują, że stosowanie ekzemestanu przez 2–3 lata po 2–3 latach leczenia tamoksyfenem doprowadziło do większej utraty masy kostnej w trakcie tego leczenia (średni % zmiany gęstości mineralnej kości (BMD) w porównaniu z poziomem wyjściowym po 36 miesiącach: -3,37 (kręgosłup), -2,96 (całe biodro) przy stosowaniu ekzemestanu oraz -1,29 (kręgosłup), -2,02 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu). Jednak pod koniec okresu po leczeniu trwającego 24 miesiące zmiana wartości BMD w porównaniu z poziomem wyjściowym w obu grupach leczenia była minimalna, końcowe zmniejszenie wartości BMD w grupie tamoksyfenu było nieco większe we wszystkich lokalizacjach (średni % zmiany BMD po 24 miesiącach w porównaniu z wartością wyjściową: -2,17 (kręgosłup), -3,06 (całe biodro) przy stosowaniu ekzemestanu oraz -3,44 (kręgosłup), -4,15 (całe biodro) przy stosowaniu tamoksyfenu).

Liczba wszystkich złamań zarejestrowanych w okresach leczenia i dalszych obserwacji była istotnie większa w grupie leczenia ekzemestanem w porównaniu z grupą leczenia tamoksyfenem (169 (7,3 %) wobec 122 (5,2 %); p = 0,004), jednak nie stwierdzono różnic w liczbie złamań zarejestrowanych jako skutek osteoporozy.

Ostateczne obserwacje z medianą 119 miesięcy w Badaniu Międzygrupowym z ekzemestanem.

Po medianie czasu terapii około 30 miesięcy i medianie czasu obserwacji około 119 miesięcy wyniki wykazały, że sekwencyjne leczenie ekzemestanem po 2–3 latach adiuwantnej terapii tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotną poprawą DFS w porównaniu z kontynuacją terapii tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w okresie obserwacji badania ekzemestan zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 14% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,86, p = 0,00393). Korzyść ekzemestanu nad tamoksyfenem w odniesieniu do DFS była widoczna niezależnie od statusu węzłów lub wcześniejszej chemioterapii.

Ekzemestan znacząco wydłużał również beznawrotowe przeżycie przy raku piersi (współczynnik ryzyka 0,83, p<0,00152) oraz długoterminowe przeżycie bez nawrotów (współczynnik ryzyka 0,86, p=0,02213). Ekzemestan zmniejszał również ryzyko rozwoju nowotworu piersi po stronie przeciwnej, jednak efekt ten nie był już statystycznie istotny (współczynnik ryzyka 0,75, p=0,10707).

W całej badanej populacji przeżycie ogólne statystycznie nie różniło się między dwiema grupami: 467 zgonów (19,9%) w grupie ekzemestanu i 510 zgonów (21,5%) w grupie tamoksyfenu (współczynnik ryzyka 0,91, p = 0,15737, nieskorygowane na wielokrotne testowanie). Dla podgrupy pacjentek z dodatnim lub nieznanym statusem receptorów estrogenowych nieskorygowany ogólny współczynnik ryzyka przeżycia wynosił 0,89 (test log-rank: p = 0,07881) w grupie ekzemestanu w porównaniu z grupą tamoksyfenu.

W całej badanej populacji zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmierci o 14% (współczynnik ryzyka dla OS 0,86; kryterium chi-kwadrat Walda: p = 0,0257) przy stosowaniu ekzemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po skorygowaniu na wcześniej określone czynniki prognostyczne (tj. status ER, status węzłów, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie HRT i stosowanie bisfosfonianów).

U pacjentek stosujących ekzemestan zaobserwowano niższą częstość występowania innych wtórnych (niezwiązanych z piersią) nowotworów pierwotnych w porównaniu z pacjentkami stosującymi wyłącznie tamoksyfen (9,9 % kontra 12,4 %).

W głównym badaniu, w którym mediana czasu obserwacji wszystkich uczestników wynosiła 119 miesięcy (0 – 163,94) i mediana czasu leczenia ekzemestanem 30 miesięcy (0 – 40,41), o częstotliwości złamań kości zgłaszano u 169 (7,3%) pacjentek w grupie ekzemestanu w porównaniu z 122 (5,2%) pacjentkami w grupie tamoksyfenu (p=0,004).

Leczenie zaawansowanego raka piersi.

W badaniu z zastosowaniem ekzemu w dawce dobowej 25 mg wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu przeżycia, czasu do progresji choroby oraz czasu do stwierdzenia braku efektu leczenia w porównaniu ze standardową terapią hormonalną z zastosowaniem acetatu megesterolu u kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, który postępował podczas lub po leczeniu tamoksyfenem jako terapii adiuwantnej lub terapii pierwszej linii zaawansowanego raka.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu tabletek lek ekzemu szybko wchłania się. Część dawki wchłaniana z przewodu pokarmowego jest wysoka. Biologiczna dostępność absolutna u człowieka nie została określona, choć oczekuje się, że może być ograniczona efektem pierwszego przejścia. Podobny efekt prowadził do tego, że wartość absolutnej bioavailability u szczurów i psów wynosiła 5%. Po jednorazowym przyjęciu dawki 25 mg średnie stężenie w osoczu osiąga maksimum po 2 godzinach i wynosi 18 ng/ml. Jednoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem zwiększa jego biodostępność o 40%.

Rozkład.

Objętość rozkładu ekzemu bez korekty na doustną biodostępność wynosi około 20000 l. Farmakokinetyka ekzemu jest liniowa, a końcowy okres półwyluwy wynosi 24 godziny. Wiązanie z białkami osocza wynosi 90% i nie zależy od stężenia. Ekzemu i jego metabolity nie wiążą się z erytrocytami. Ekzemu nie kumuluje się w sposób nieprzewidywalny po podawaniu dawek powtarzanych.

Metabolizm i wydalanie.

Ekzemu metabolizowany jest poprzez utlenienie grupy metylenowej (6) za pomocą izoenzymu CYP3A4 i/lub poprzez redukcję grupy 17-ketowej za pomocą aldoketoreduktazy, z późniejszą koniugacją. Klirens ekzemu wynosi około 500 l/h bez korekty na doustną biodostępność.

Metabolity te są albo nieaktywne, albo mniej aktywne niż związek pierwotny w zakresie hamowania aromatazy. Ilość leku wydalonego w niezmienionej formie z moczem wynosi 1% dawki. Równa ilość (40%) ekzemu znakowanego izotopem 14C wydalała się z moczem i kałem w ciągu tygodnia.

Grupy specjalne

Wiek.

Nie zaobserwowano istotnej korelacji między ekspozycją systemową na ekzemu a wiekiem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom ekspozycji systemowej na ekzemu był dwukrotnie wyższy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa ekzemu, nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim uszkodzeniem wątroby poziom ekspozycji na ekzemu był 2–3 razy wyższy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa ekzemu, nie jest wymagana korekta dawki.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Terapia adiuwantowa u kobiet z wczesnymi stadiami inwazyjnego raka piersi z pozytywnym testem receptorów estrogenowych w okresie po menopauzie po 2–3 latach wstępnej terapii adiuwantowej tamoksyfenem.

Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet z naturalnym lub wywołanym stanem po menopauzie, u których stwierdzono postęp choroby po terapii antyestrogenową. Skuteczność nie została wykazana u pacjentek z negatywnym testem receptorów estrogenowych.

Przeciwwskazania.

Exemarin jest przeciwwskazany u pacjentek znaną nadwrażliwością na substancję czynną lub dowolny inny składnik leku wymieniony w sekcji „Skład”. Lek jest również przeciwwskazany u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wyniki badań in vitro wykazały, że lek jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 oraz aldo- i ketoreduktazy i nie hamuje żadnego z głównych izoenzymów CYP. W badaniu farmakokinetycznym wykazano, że specyficzne hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie wpływa na farmakokinetykę eksemestanu.

W badaniu interakcji ryfampicyny, silnego induktora CYP450, w dawce 600 mg na dobę i eksemestanu w dawce pojedynczej 25 mg, pole pod krzywą „stężenie-czas” eksemestanu zmniejszyło się o 54%, a maksymalne stężenie – o 41%. Ponieważ znaczenie kliniczne tego efektu nie zostało zbadane, jednoczesne stosowanie leków takich jak ryfampicyna, leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina i karbamazepina) oraz preparaty ziołowe zawierające naparstnicę (Hypericum perforatum), będącą induktorem CYP3A4, może zmniejszyć skuteczność eksemestanu.

Exemarin należy stosować z ostrożnością razem z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 i posiadającymi wąski zakres działania terapeutycznego. Brakuje doświadczeń dotyczących jednoczesnego klinicznego stosowania leku Exemarin z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Eksemestanu nie należy stosować z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ ich jednoczesne stosowanie może wywołać negatywne działanie farmakologiczne.

Особliwości stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami aromatazy należy ocenić poziom witaminy D (25-hydroksywitamina D) w organizmie, ponieważ niedobór tej witaminy często występuje na wczesnych stadiach raka piersi. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać dodatkowo witaminę D.

Ze względu na mechanizm działania lek Exemarin nie powinien być stosowany u kobiet w przedmenopauzie. W odpowiednich przypadkach klinicznych należy potwierdzić stan po menopauzie poprzez ocenę poziomów LH, FSH oraz estradiolu.

Ze względu na to, że Exemarin jest lekiem silnie obniżającym poziom estrogenów, obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości oraz zwiększenie częstości złamania po zastosowaniu leku (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Na początku terapii adiuwantnej lekiem u kobiet z osteoporozą lub z ryzykiem jej wystąpienia, należy ocenić gęstość mineralną kości na poziomie wyjściowym, zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi i praktykami. Gęstość mineralną kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą należy oceniać indywidualnie.

Chociaż brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu terapii na utratę gęstości mineralnej kości wywołaną lekiem Exemarin, należy monitorować stan pacjentów stosujących ten lek oraz rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy u pacjentów z grupy ryzyka.

Lek Exemarin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ekszemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, dlatego lek Exemarin jest przeciwwskazany w ciąży.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ekszemestan przenika do mleka matki. Leku Exemarin nie należy stosować kobietom w okresie karmienia piersią.

Kobiety w okresie perimenopauzalnym lub z potencjałem rozrodczym.

Lekarz powinien omówić konieczność zastosowania odpowiedniej antykoncepcji z kobietami, które mogą zajść w ciążę, a także z kobietami w okresie perimenopauzalnym lub niedawno przebyłymi menopauzę, dopóki ich stan po menopauzie nie zostanie jednoznacznie potwierdzony (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Osobliwości stosowania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ekszemestan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Podczas stosowania leku zgłaszano senność, somnolencję, osłabienie i zawroty głowy. W przypadku wystąpienia tych zjawisk pacjentów należy poinstruować, że ich zdolności fizyczne i/lub psychiczne niezbędne do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami mogą ulec pogorszeniu.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i pacjentki w wieku starszym

Exemarin zaleca się stosować w dawce 25 mg 1 raz dziennie, co dnia, najlepiej po posiłku.

U pacjentek z rakiem piersi w wczesnych stadiach leczenie Exemarinem należy kontynuować do zakończenia pięcioletniej kombinowanej sekwencyjnej adjuwantowej terapii hormonalnej (kontynuacja terapii Exemarinem po zastosowaniu tamoksyfenu) lub do wystąpienia nawrotu guza.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie Exemarinem należy kontynuować tak długo, jak widoczna jest progresja guza.

U pacjentek z niedostatecznością funkcji wątroby lub nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci.

Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące stosowania ekszemestanu w pojedynczej dawce do 800 mg u zdrowych ochotniczek oraz w dawce do 600 mg dziennie u kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi; dane z badań wskazują na dobrą tolerancję tych dawek. Nie ustalono pojedynczej dawki leku Exemarin, która mogłaby spowodować wystąpienie objawów zagrażających życiu. W badaniach na zwierzętach śmiertelność odnotowano po podaniu jednorazowej dawki doustnej odpowiadającej odpowiednio 2000 i 4000 zalecanej dawki ludzkiej w mg/m2. Nie istnieją specyficzne antydota w przypadku przedawkowania; należy przeprowadzać leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie wspierające, w tym częste monitorowanie podstawowych wskaźników czynności życiowych organizmu oraz staranne obserwowanie pacjentów.

Efekty uboczne

Exemarin był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach przy standardowej dawce 25 mg/doba; niepożądane zdarzenia miały zazwyczaj charakter od lekkiego do umiarkowanego. Częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych zjawisk wynosiła 7,4% u pacjentek z wczesnym rakiem piersi otrzymujących leczenie adiuwantowe Exemarinem po wstępnym leczeniu adiuwantowym tamoksyfenem. Najczęściej zgłaszano takie niepożądane zjawiska jak uderzenia gorąca (22%), artralgia (18%) oraz zwiększona zmęczalność (16%).

Częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych zjawisk wynosiła 2,8% w ogólnej populacji pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęściej zgłaszano takie niepożądane zjawiska jak uderzenia gorąca (14%) oraz nudności (12%).

Większość niepożądanych zjawisk można wyjaśnić normalnymi skutkami farmakologicznymi blokady estrogenów (np. uderzenia gorąca).

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych oraz po rejestracji leku, pogrupowane według układów narządów i częstości występowania.

Częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo często – leukopenia**; często – trombocytopenia**; nieznana częstość – zmniejszenie liczby limfocytów**.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość.

Zaburzenia metaboliczne: często – anoreksja.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – depresja, bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, zawroty głowy; często – zespół cieśni nadgarstka, parestezje; rzadko – senność.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – uderzenia gorąca.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – ból brzucha, nudności; często – wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często – podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – zapalenie wątroby†, zapalenie wątroby typu cholestetycznego†.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – nadmierne pocenie się; często – łysienie, wysypka, pokrzywka, swędzenie; rzadko – ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzantematyczna†.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często – ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy*; często – złamania, osteoporoza.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – ból, zwiększona zmęczalność; często – obrzęk obwodowy, osłabienie.

* Obejmuje artralgię oraz rzadziej ból kończyn, osteoartrozę, ból pleców, artretyzm, mięśnioból i sztywność stawów.

** U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi przypadki trombocytopenii i leukopenii odnotowano rzadko. Okresowe zmniejszenie liczby limfocytów obserwowano u około 20% pacjentek leczonych ekszemestanem, szczególnie u tych z istniejącą limfopenią. Niemniej jednak średnie wartości liczby limfocytów u tych pacjentek nie zmieniały się istotnie w czasie i nie obserwowano zwiększonej częstości infekcji wirusowych. Efekty te nie występowały u pacjentek leczonych w badaniach nad rakiem piersi w stadium wczesnym.

† Częstość obliczono zgodnie z regułą 3/X.

W poniższej tabeli przedstawiono częstość wcześniej określonych reakcji niepożądanych i chorób w Badaniu Międzygrupowym ekszemestanu u pacjentek z rakiem piersi w stadium wczesnym, niezależnie od związku przyczynowego, odnotowanych u pacjentek otrzymujących leczenie badanym lekiem oraz w okresie do 30 dni po jego zakończeniu.

W badaniu międzygrupowym exemestanu częstość zjawisk niedokrwienia mięśnia sercowego w grupach leczonych exemestanem i tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5 % i 4,2 %. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących żadnych pojedynczych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienia tętniczego (9,9 % w porównaniu z 8,4 %), zawału mięśnia sercowego (0,6 % w porównaniu z 0,2 %) czy niewydolności serca (1,1 % w porównaniu z 0,7 %).

W badaniu międzygrupowym exemestanu stosowanie exemestanu wiązało się z wyższą częstością występowania hipercholesterolemii w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem (3,7 % w porównaniu z 2,1 %).

W oddzielnym podwójnie ślepych, randomizowanym badaniu przeprowadzonym wśród kobiet w okresie menopauzy z wczesnymi stadiami raka piersi o niskim ryzyku, które otrzymywały leczenie exemestanem (N=73) lub placebo (N=73) przez 24 miesiące, stosowanie exemestanu wiązało się ze średnią redukcją poziomu cholesterolu LPWŻ we krwi o 7–9 % w porównaniu z wzrostem o 1 % w grupie placebo. Zaobserwowano również zmniejszenie poziomu apo-lipoproteiny A1 o 5–6 % w grupie leczonej exemestanem w porównaniu z redukcją o 0–2 % w grupie placebo. Wpływ na wszystkie inne analizowane parametry lipidowe (poziomy całkowitego cholesterolu, cholesterolu LPNŻ, trójglicerydów, apo-lipoproteiny B i lipoproteiny-a) był podobny w obu grupach leczonych. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.

W badaniu międzygrupowym exemestanu wrzód żołądka występował częściej w grupie leczonej exemestanem w porównaniu z grupą leczoną tamoksyfenem (0,7 % w porównaniu z < 0,1 %). Większość pacjentów przyjmujących exemestan, u których rozwinął się wrzód żołądka, jednocześnie stosowała lub wcześniej stosowała leki niesteroidowe przeciwzapalne i/lub inne leki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważnym środkiem. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania produktu leczniczego. Lekarzy prosi się o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów powlekanych powłoką, w blistrze z folii poliwinylochlorkowej i folii aluminiowej. Po 3 blistery w kartonie.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

EiGen Pharma Limited.

Adres siedziby producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlandia.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy poinformować pod adresem: sp. z o.o. „ZENTIVA UKRAINE”, 02660, miasto Kijów, prospekt Brovarskyj, 5 „I”, tel./faks +38 044 517-75-00, adres e-mail [email protected].