Экскорж н

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭКСФОРЖ Н (EXFORGE H)

Состав:

действующие вещества: амлодипина бензолсульфонат, валсартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бензолсульфоната 6,94 мг, что эквивалентно амлодипину основанию 5 мг, валсартана 160 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бензолсульфоната 13,87 мг, что эквивалентно амлодипину основанию 10 мг, валсартана 160 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

1 таблетка 5 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипина бензолсульфоната 6,94 мг, что эквивалентно амлодипину основанию 5 мг, валсартана 160 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипина бензолсульфоната 13,87 мг, что эквивалентно амлодипину основанию 10 мг, валсартана 160 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, тип замещения 2910 (3 мПа·с), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, оксид железа желтый (Е 172) – только для таблеток по 5 мг/160 мг/25 мг, 10 мг/160 мг/12,5 мг, 10 мг/160 мг/25 мг; оксид железа красный (Е 172) – только для таблеток по 10 мг/160 мг/12,5 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/160 мг/12,5 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, со скошенными краями, без риски, с оттиском «NVR» с одной стороны и «VCL» – с другой;

таблетки 10 мг/160 мг/12,5 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, со скошенными краями, без риски, с оттиском «NVR» с одной стороны и «VDL» – с другой;

таблетки 5 мг/160 мг/25 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, со скошенными краями, без риски, с оттиском «NVR» с одной стороны и «VEL» – с другой;

таблетки 10 мг/160 мг/25 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-желтого цвета, со скошенными краями, без риски, с оттиском «NVR» с одной стороны и «VHL» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТХ C09DX01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Состав препарата Эксфорж Н включает три антигипертензивных средства с взаимодополняющими механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин — представитель класса антагонистов кальция, валсартан — класса антагонистов ангиотензина II и гидрохлоротиазид — класса тиазидных диуретиков. Комбинация этих трёх компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав Эксфорж Н, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим эффектом на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и артериального давления.

Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положении лёжа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровнем катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению сопротивления почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Валсартан

Валсартан — активное при пероральном применении, мощное и специфическое средство, блокирующее рецепторы ангиотензина II. Валсартан действует селективно на подтип АТ1-рецепторов, ответственных за известные эффекты ангиотензина II.

Приём валсартана пациентами с артериальной гипертензией способствует снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после однократного перорального приёма начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов после приёма препарата. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 недель.

Гидрохлоротиазид

Местом действия тиазидных диуретиков являются преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокоспецифичные рецепторы, являющиеся основным центром связывания тиазидных диуретиков и ингибирования транспорта NaCl в дистальных извитых канальцах. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na+Cl–, возможно, путём конкуренции за центры Cl–, что, в свою очередь, влияет на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора приблизительно в эквивалентной степени и опосредованно, благодаря диуретическому эффекту, снижает объём плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением концентрации калия в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи (НМРК). Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточного рака (из них 1 430 833 человека из контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточного рака (из них 172 462 человека из контрольной группы). Высокая доза гидрохлоротиазида (≥50 000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением шансов (OR) 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Кумулятивная дозозависимая зависимость наблюдалась как при базальноклеточном, так и при плоскоклеточном раке. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения с использованием стратегии отбора по риску. Была продемонстрирована кумулятивная зависимость «доза–ответ» со скорректированным OR 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6), увеличивающимся до OR 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозе (~25 000 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой дозе (~100 000 мг).

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Были проведены два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (исследование, продолжавшееся до достижения конечной точки, по изучению действия телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов), в которых изучалось одновременное применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили существенного благоприятного влияния на функцию почек и/или сердечно-сосудистую систему и уровень смертности; в то же время отмечался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в котором конечными точками были изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором оценивались преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими видами заболеваний. Исследование было преждевременно завершено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Летальные случаи вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульты отмечались значительно чаще в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьёзные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Линейность

Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

После перорального приёма препарата Эксфорж Н здоровым взрослым добровольцам максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигались через 6–8 часов, 3 часа и 2 часа соответственно. Скорость и объём абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при приёме Эксфорж Н аналогичны показателям, наблюдаемым при приёме его компонентов как отдельных препаратов.

Амлодипин

Абсорбция. После перорального приёма амлодипина в терапевтических дозах отдельно максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro амлодипина показали, что около 97,5 % препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин активно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови двухфазно, конечный период полувыведения составляет приблизительно 30–50 часов. Равновесная концентрация в плазме достигается после постоянного приёма в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция. После перорального приёма валсартана отдельно его максимальные концентрации достигаются через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Приём пищи снижает экспозицию (по AUC) валсартана приблизительно на 40 %, а максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) — приблизительно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после приёма концентрация валсартана становится схожей в группах приёма натощак и после еды. Однако такое снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Объём распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что указывает на отсутствие обширного распределения валсартана. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация. Валсартан не подвергается значительной трансформации, поскольку только около 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (приблизительно 83 % дозы) и с мочой (приблизительно 13 % дозы), главным образом в неизменённой форме. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, а почечный клиренс — 0,62 л/час (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального приёма происходит быстро (Tmax приблизительно 2 часа). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдается изменений кинетики гидрохлоротиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приёме 1 раз в сутки. При одновременном приёме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приёмом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет малую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80 % после перорального приёма.

Распределение. Видимый объём распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрациях, превышающих уровни в плазме крови в 1,8 раза.

Биотрансформация. Гидрохлоротиазид выводится в неизменённой форме.

Выведение. Более 95 % абсорбированной дозы выводится в неизменённой форме с мочой. Почечный клиренс складывается из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения — 6–15 часов.

Отдельные группы пациентов

Дети (до 18 лет)

Отсутствуют данные о фармакокинетике у детей.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Время достижения Сmax амлодипина схоже у молодых и пожилых пациентов. У пожилых пациентов клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению показателя площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана у пожилых пациентов выше на 70 %, чем у более молодых, поэтому дозу таким пациентам повышают с осторожностью.

Системная экспозиция валсартана несколько выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми, но это не имеет клинической значимости.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пожилых пациентов с артериальной гипертензией по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами.

Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендован обычный режим дозирования.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, не наблюдалось связи между функцией почек и системной экспозицией валсартана.

Поэтому пациенты с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести могут применять препарат в обычной начальной дозе.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC приблизительно на 40–60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями печени лёгкой и умеренной степени тяжести экспозиция (по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев (сгруппированных по возрасту, полу и массе тела). Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени.

Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид не тестировалась на генотоксичность и канцерогенность, поскольку не наблюдалось признаков взаимодействия между этими препаратами, которые длительное время представлены на рынке. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид тестировались индивидуально на генотоксичность и канцерогенность; были получены отрицательные результаты.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, которые применяются как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любой вспомогательной субстанции.

• Беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

• Нарушения функции печени, билиарный цирроз или холестаз.

• Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²), анурия, а также проведение диализа.

• Совместное применение препарата Эксфорж Н со средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

• Тяжелая гипотензия.

• Шок (включая кардиогенный шок).

• Обструкция оттока из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Эксфорж Н с другими лекарственными средствами не проводились. В таблице 1 приведена только информация о взаимодействии с другими лекарственными средствами, известная для каждой отдельной действующей субстанции.

Однако важно учитывать, что препарат Эксфорж Н может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Таблица 1

Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Клинические данные показали, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острое повреждение почек), по сравнению с монотерапией препаратом, влияющим на РААС.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не изучались.

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией

Симптоматическая артериальная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7 % пациентов, получавших максимальную дозу Эксфоржа Н (10 мг/320 мг/25 мг), по сравнению с 1,8 % пациентов, получавших валсартан/гидрохлоротиазид (320 мг/25 мг), 0,4 % пациентов, получавших амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2 % пациентов, получавших гидрохлоротиазид/амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной гипертензией.

У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, получающих диуретики в высоких дозах, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения Эксфоржа Н. Рекомендуется коррекция такого состояния до начала применения препарата Эксфорж Н или тщательное наблюдение за пациентом в начале лечения.

При развитии выраженной артериальной гипотензии на фоне применения препарата Эксфорж Н пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, при необходимости, внутривенно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжить после стабилизации артериального давления.

Изменения уровней электролитов сыворотки крови

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

В контролируемом исследовании Эксфоржа Н противодействующий эффект валсартана 320 мг и гидрохлоротиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови уравновешивает друг друга у многих пациентов. У других пациентов один из этих эффектов может преобладать.

Необходимо периодически проверять уровни электролитов сыворотки крови для выявления возможного электролитного дисбаланса.

Периодическое определение уровней электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предотвращения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.

Валсартан

Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (например, гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Гидрохлоротиазид

Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид.

Лечение препаратом Эксфорж Н следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут вызывать гипокалиемию или усугублять уже существующую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, включающими потерю калия, например, солевыделительная нефропатия и преренальная (кардиогенная) недостаточность функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, применение Эксфоржа Н следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или усугублением уже существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции уже существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии во время лечения Эксфоржем Н применение препарата следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может приводить к гиперкальциемии.

Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики могут ускорить развитие азотемии у пациентов с хроническим заболеванием почек.

При применении препарата Эксфорж Н рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек.
Эксфорж Н противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией или пациентам, находящимся на диализе.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Эксфорж Н у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²).

Стеноз почечной артерии

Эксфорж Н следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.

Трансплантация почки

На сегодняшний день отсутствует информация о безопасности применения препарата Эксфорж Н у пациентов, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печени

Валсартан в основном выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме — время) выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировке отсутствуют. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Эксфорж Н не показан для этой группы пациентов.

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, принимавших валсартан. У некоторых из этих пациентов в анамнезе был отек Квинке при приеме других препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение Эксфоржа Н следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется.

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезают после отмены антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение валсартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось и в отношении валсартана. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения III и IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше, несмотря на незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе Эксфоржа Н — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов

Как и при применении других вазодилататоров, препарат следует назначать с особой осторожностью пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов низкой степени.

Беременность

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА-II) не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии АРА-II необходимо, пациентам, планирующим беременность, следует перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности при применении у беременных. При наступлении беременности лечение АРА-II необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина II валсартаном, поскольку у них не активирована система ренин-ангиотензин. Поэтому препарат Эксфорж Н не рекомендуется для этой группы пациентов.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут обострять или активировать течение системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств у пациентов с сахарным диабетом.

Поскольку Эксфорж Н содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровни мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать обострение гиперурикемии, а также внезапное развитие подагры у чувствительных пациентов.

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение Эксфоржа Н следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами следует периодически контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Перед проведением тестов на функцию паращитовидной железы следует прекратить применение тиазидов.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают во время приема препарата Эксфорж Н, рекомендуется прекратить лечение. Если восстановление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Применение гидрохлоротиазида, сульфонамида, ассоциировалось с аллергической реакцией, приведшей к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Необработанная закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения.

В первую очередь необходимо как можно скорее прекратить применение гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Общие положения

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, у которых ранее наблюдалась повышенная чувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятны у пациентов с аллергией и астмой.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности, с частым контролем артериального давления, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы Эксфоржа Н — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышает риск гипотензии, может приводить к увеличению случаев гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность).

В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется.

Если двойная блокада необходима, она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск немеланомного рака кожи (НМРК) (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном регистре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть информированы о риске НМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, а при воздействии солнечного света — использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая гистологическое исследование биопсий. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено у пациентов с анамнезом НМРК.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальном этапе симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. При подозрении на ОРДС препарат Эксфорж Н следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Амлодипин

Исследования по безопасности применения амлодипина во время беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение во время беременности рекомендуется только в том случае, если отсутствует более безопасный альтернативный лекарственный препарат и если заболевание несет больший риск для беременной и плода.

Валсартан

Препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению во время беременности.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных в исследованиях на животных, недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида позволяет утверждать, что применение этого препарата во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать развитие фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Нет опыта применения препарата Эксфорж Н у беременных женщин. Имеющиеся данные по компонентам препарата позволяют утверждать, что применение Эксфоржа Н противопоказано.

Период кормления грудью

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученная новорожденным, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на новорожденного неизвестно. Информация о применении валсартана в период кормления грудью отсутствует. Гидрохлоротиазид обнаруживается в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие сильный диурез, могут препятствовать выработке грудного молока.

Применение Эксфоржа Н противопоказано в период кормления грудью.

Фертильность

Клинических исследований, связанных с применением Эксфоржа Н, по фертильности нет.

Валсартан

Валсартан не оказывал вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную в мг/м² (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, регистрировались обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные недостаточны относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах были выявлены неблагоприятные эффекты на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимающих Эксфорж Н, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Эксфорж Н можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Эксфорж Н – 1 таблетка в сутки, желательно утром.

Перед переходом на применение препарата Эксфорж Н состояние пациента должно контролироваться неизменными дозами монопрепаратов, применяемых одновременно. Доза Эксфоржа Н должна соответствовать дозам отдельных компонентов комбинации, применяемых на момент смены препарата.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Эксфорж Н – 10 мг/320 мг/25 мг.

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек

Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, препарат Эксфорж Н противопоказан пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²).

Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести.

Нарушения функции печени

Поскольку в состав препарата входит валсартан, препарат Эксфорж Н противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг, поэтому Эксфорж Н не показан для этой группы пациентов. Рекомендации по дозировке амлодипина у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести не установлены. При переводе пациентов с гипертонической болезнью и нарушением функции печени на Эксфорж Н следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий

Опыт применения препарата Эксфорж Н, особенно в максимальных дозах, у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется применять препарат с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу Эксфоржа Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности с регулярным контролем артериального давления, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальную дозу Эксфоржа Н 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены. При переводе пациентов пожилого возраста на Эксфорж Н следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.

Педиатрическая популяция

Отсутствуют соответствующие данные по применению Эксфоржа Н у пациентов педиатрической популяции (пациентов в возрасте до 18 лет) при показании артериальная гипертензия.

Дети.

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной группы.

Передозировка.

Симптомы

Отсутствуют данные о передозировке препарата Эксфорж Н. Основным симптомом передозировки может быть выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как осложнения передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата Эксфорж Н требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг функции сердца и дыхательной системы, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть целесообразны для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при отсутствии противопоказаний к их применению. Внутривенное введение глюконата кальция может быть эффективным для устранения эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипин

Если после приема препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. При назначении активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 часа после приема амлодипина абсорбция амлодипина значительно снижалась.

Амлодипин маловероятно выводится при гемодиализе.

Валсартан

Валсартан маловероятен к выведению при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и/или усилению аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических препаратов.

Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

Побочные реакции.

Профиль безопасности применения Эксфоржа Н, представленный ниже, основан на клинических исследованиях препарата и известном профиле безопасности отдельных его компонентов: амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения Эксфоржа Н оценивалась при максимальной дозе 10 мг/320 мг/25 мг в рамках контролируемого краткосрочного (8 недель) клинического исследования с участием 2271 пациента, из которых 582 получали валсартан в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь редко требовали прекращения терапии. В этом активном контролируемом клиническом исследовании наиболее частыми причинами прекращения терапии при применении Эксфоржа Н были головокружение и гипотензия (0,7%).

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не наблюдалось никаких существенных новых или неожиданных побочных эффектов при применении тройной терапии по сравнению с известными эффектами монотерапии или двойной терапией компонентами препарата.

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении Эксфоржа Н, были незначительными и соответствовали фармакологическому механизму действия средств монотерапии. Наличие валсартана в тройной комбинации ослабляет гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.

Побочные реакции, представленные в таблице 2 по классам систем органов (MedDRA) и частоте, указаны для Эксфоржа Н (амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид) и отдельно — для амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 до <1/10; нечасто: от ≥1/1 000 до <1/100; редко: от ≥1/10 000 до <1/1 000; очень редко: <1/10 000; неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 2

*Более связано с холестазом.

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная зависимость «доза-ответ» между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма С.п.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Провинчьяле Скито, 131, 80058, г. Торре Аннунциата (провинция Неаполь), Италия