Exforge N

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EXFORGE N (EXFORGE H)

Composizione:

Principi attivi: besilato di amlodipina, valsartan, idroclorotiazide;

1 compressa da 5 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato di amlodipina 6,94 mg, equivalente ad amlodipina base 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

1 compressa da 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato di amlodipina 13,87 mg, equivalente ad amlodipina base 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

1 compressa da 5 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato di amlodipina 6,94 mg, equivalente ad amlodipina base 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg;

1 compressa da 10 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato di amlodipina 13,87 mg, equivalente ad amlodipina base 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellosa, tipo di sostituzione 2910 (3 mPa·s), biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco, ossido di ferro giallo (E 172) – solo per le compresse da 5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/12,5 mg, 10 mg/160 mg/25 mg; ossido di ferro rosso (E 172) – solo per le compresse da 10 mg/160 mg/12,5 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg/160 mg/12,5 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore bianco, con bordi smussati, senza incisione, con impresso «NVR» su un lato e «VCL» sull'altro;

compresse da 10 mg/160 mg/12,5 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo pallido, con bordi smussati, senza incisione, con impresso «NVR» su un lato e «VDL» sull'altro;

compresse da 5 mg/160 mg/25 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo, con bordi smussati, senza incisione, con impresso «NVR» su un lato e «VEL» sull'altro;

compresse da 10 mg/160 mg/25 mg – compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore giallo-bruno, con bordi smussati, senza incisione, con impresso «NVR» su un lato e «VHL» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Antagonisti dell'angiotensina II, altre associazioni. Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09DX01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Exforge N contiene tre agenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti, il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell’angiotensina II e l’idroclorotiazide appartiene alla classe dei diuretici tiazidici. La combinazione di questi tre componenti presenta un’azione antipertensiva sinergica.

Amlodipina

L’amlodipina, contenuta in Exforge N, inibisce l’ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli cardiaci e nei muscoli lisci vascolari. Il meccanismo d’azione antipertensiva dell’amlodipina avviene attraverso un effetto diretto di rilassamento dei muscoli lisci vascolari, determinando una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.

L’amlodipina, alle dosi terapeutiche, nei pazienti con ipertensione arteriosa induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significativi cambiamenti della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine con l’uso prolungato.

Le concentrazioni plasmatiche corrispondono all’effetto sia nei pazienti giovani che negli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, l’amlodipina alle dosi terapeutiche determina una riduzione della resistenza dei vasi renali e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista orale potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II. Il valsartan agisce in modo selettivo sul sottotipo AT1 dei recettori, responsabili degli effetti noti dell’angiotensina II.

L’assunzione di valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una singola dose, l’effetto ipotensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo la somministrazione del farmaco. Con l’uso ripetuto, la massima riduzione della pressione arteriosa (a tutti i regimi posologici) si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è principalmente rappresentato dai tubuli distali contorti del rene. È stato dimostrato che nella corteccia renale esistono recettori ad alta affinità, che rappresentano il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e per l’inibizione del trasporto di NaCl nei tubuli distali contorti. Il meccanismo d’azione dei tiazidici consiste nell’inibizione dei trasportatori Na+Cl–, probabilmente attraverso competizione per i siti di legame del Cl–, che a sua volta influenza i meccanismi di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l’escrezione urinaria di sodio e cloro in misura approssimativamente equivalente e indirettamente, grazie all’effetto diuretico, riduce il volume plasmatico, con conseguente aumento dell’attività renina nel plasma, secrezione di aldosterone ed escrezione urinaria di potassio, nonché riduzione dei livelli sierici di potassio.

Neoplasie cutanee non melanoma

I dati epidemiologici disponibili indicano un’associazione cumulativa dose-dipendente tra l’esposizione all’idroclorotiazide e lo sviluppo di neoplasie cutanee non melanoma (NMSC). Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (con 1.430.833 soggetti nel gruppo di controllo) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (con 172.462 soggetti nel gruppo di controllo). Un’elevata esposizione cumulativa all’idroclorotiazide (≥50.000 mg cumulativi) è stata associata a un rapporto di odds aggiustato (OR) di 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il cancro del labbro e l’uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione utilizzando una strategia di selezione del rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), che aumenta a un OR di 3,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25.000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più alta (~100.000 mg).

Altro: doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Sono stati condotti due ampi studi randomizzati controllati, ONTARGET (studio sull’effetto del telmisartan da solo e in combinazione con ramipril, con endpoint raggiunti) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento per gli Affari dei Veterani), che hanno valutato l’uso concomitante di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET ha coinvolto pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sulla funzione renale e/o cardiovascolare né sulla mortalità; tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerando le proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Per tale motivo, non è raccomandato l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inoltre, è stato condotto lo studio ALTITUDE (studio sull’effetto dell’aliskiren in pazienti con diabete di tipo 2, con endpoint legati alla funzione cardiovascolare e renale), che ha valutato i vantaggi dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard (inibitore dell’ACE o antagonista del recettore dell’angiotensina II) in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. Gli eventi fatali per malattia cardiovascolare e ictus sono risultati più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide mostrano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale di Exforge N a volontari sani adulti, le concentrazioni massime di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide nel plasma sono state raggiunte rispettivamente entro 6–8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide con Exforge N sono simili a quelle osservate quando i componenti sono somministrati singolarmente.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di amlodipina da sola alle dosi terapeutiche, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta varia dal 64% all’80%. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro sull’amlodipina hanno mostrato che circa il 97,5% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L’amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi.

Eliminazione. L’amlodipina viene eliminata dal plasma in due fasi; il periodo di emivita terminale è di circa 30–50 ore. Lo stato stazionario nel plasma viene raggiunto dopo 7–8 giorni di somministrazione regolare. Il 10% dell’amlodipina iniziale e il 60% dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, le concentrazioni massime vengono raggiunte entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L’assunzione di cibo riduce l’esposizione (definita come AUC) al valsartan di circa il 40% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di circa il 50%, anche se circa 8 ore dopo la somministrazione le concentrazioni di valsartan sono simili nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno o dopo i pasti. Tuttavia, tale riduzione dell’AUC non si accompagna a una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando un’assenza di ampia distribuzione del farmaco. Il valsartan si lega fortemente alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all’albumina.

Biotrasformazione. Il valsartan non subisce una significativa biotrasformazione, poiché solo circa il 20% della dose viene escreto come metaboliti. Un metabolite idrossilato è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (inferiori al 10% dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l’83% della dose) e con le urine (circa il 13% della dose), prevalentemente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). Il periodo di emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L’assorbimento dell’idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (Tmax circa 2 ore). L’aumento medio dell’AUC è lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo terapeutico. Non si osservano variazioni della cinetica dell’idroclorotiazide con l’uso ripetuto e l’accumulo è minimo con l’assunzione una volta al giorno. L’assunzione contemporanea con cibo ha mostrato sia un aumento che una riduzione della biodisponibilità sistemica dell’idroclorotiazide rispetto all’assunzione a digiuno. L’entità di questi effetti è trascurabile e clinicamente non rilevante. La biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 60–80% dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione apparente è di 4–8 l/kg. L’idroclorotiazide nel sangue circolante si lega alle proteine plasmatiche (40–70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a livelli 1,8 volte superiori a quelli plasmatici.

Biotrasformazione. L’idroclorotiazide viene escreta in forma invariata.

Eliminazione. Oltre il 95% della dose assorbita viene escreto in forma invariata con le urine. Il clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. Il periodo di emivita è di 6–15 ore.

Popolazioni particolari

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax dell’amlodipina è simile nei pazienti giovani e anziani. Negli anziani, il clearance dell’amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’AUC e del periodo di emivita. L’AUC sistemica media del valsartan è del 70% più elevata negli anziani rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, la dose deve essere aumentata con cautela in questi pazienti.

L’esposizione sistemica al valsartan è leggermente più elevata negli anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma questa differenza non ha rilevanza clinica.

Dati limitati indicano che il clearance sistemico dell’idroclorotiazide è ridotto sia nei volontari sani anziani che nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto ai volontari più giovani e sani.

Poiché i tre componenti del farmaco sono ugualmente ben tollerati sia nei pazienti giovani che negli anziani, è raccomandato il consueto regime posologico.

Compromissione renale

La compromissione renale non influenza in modo significativo la farmacocinetica dell’amlodipina. Come previsto per un farmaco il cui clearance renale rappresenta solo il 30% del clearance plasmatico totale, non è stata osservata una correlazione tra funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Pertanto, i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata possono assumere il farmaco alla dose iniziale consueta.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, il clearance dell’amlodipina è ridotto, determinando un aumento dell’AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con malattie epatiche croniche da lievi a moderate, l’esposizione (definita dall’AUC) al valsartan è circa doppia rispetto a quella nei volontari adulti (raggruppati per età, sesso e peso corporeo). Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie epatiche.

La combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per genotossicità e cancerogenicità, poiché non sono state osservate interazioni tra questi farmaci, disponibili sul mercato da lungo tempo. Tuttavia, amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono stati testati singolarmente per genotossicità e cancerogenicità; i risultati sono stati negativi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata mediante associazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, somministrati come tre farmaci separati oppure come due farmaci, uno dei quali in forma combinata.

Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere "Uso durante la gravidanza o l’allattamento").
• Alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min/1,73 m²), anuria e pazienti in trattamento dialitico.
• Associazione concomitante del medicinale Exforge N con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale (VFG <60 ml/min/1,73 m²).
• Ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.
• Grave ipotensione.
• Shock (incluso lo shock cardiogeno).
• Ostruzione dell'apparato di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione con il medicinale Exforge N e altri farmaci. Nella Tabella 1 è riportata soltanto l'informazione relativa alle interazioni con altri medicinali nota per ciascun principio attivo preso singolarmente.

Tuttavia, è importante considerare che il medicinale Exforge N può potenziare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Tabella 1

Duplice blocco del SRAA con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, inibitori dell'ACE o aliskiren

Dati clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un aumentato rischio di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un agente che agisce sul SRAA.

Caratteristiche di impiego.

La sicurezza ed efficacia dell'amlodipina nel trattamento dell'ipertensione arteriosa in crisi non sono state studiate.

Pazienti con deficit di sodio e disidratazione

È stata osservata ipotensione eccessiva, inclusa ipotensione ortostatica, nell'1,7% dei pazienti trattati con la dose massima di Exforge N (10 mg/320 mg/25 mg), rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), lo 0,4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e lo 0,2% dei pazienti trattati con idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg), in uno studio controllato su pazienti con ipertensione moderata o grave non complicata.

Nei pazienti con deficit salino e/o disidratazione, in particolare quelli trattati con diuretici in dosi elevate, può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio del trattamento con Exforge N. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Exforge N oppure di monitorare attentamente il paziente all'inizio della terapia.

Se durante il trattamento con Exforge N si verifica ipotensione arteriosa marcata, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e, se necessario, deve ricevere una soluzione fisiologica per infusione endovenosa. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Modifiche dei livelli sierici degli elettroliti

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

In uno studio controllato con Exforge N, l'effetto antagonista del valsartan 320 mg e dell'idroclorotiazide 25 mg sui livelli sierici di potassio si equilibra approssimativamente in molti pazienti. In altri pazienti, uno dei due effetti può prevalere sull'altro.

È necessario effettuare controlli periodici dei livelli sierici degli elettroliti per identificare eventuali squilibri elettrolitici.

I dosaggi periodici degli elettroliti e del potassio nel siero devono essere effettuati a intervalli appropriati per prevenire possibili squilibri elettrolitici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come disfunzione renale, trattamento con altri farmaci e squilibrio elettrolitico anamnestico.

Valsartan

L'uso concomitante con integratori contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Idroclorotiazide

È stato riportato lo sviluppo di ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide.

Il trattamento con Exforge N deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o aggravare un'ipokaliemia preesistente. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con condizioni che comportano perdita di potassio, come la nefropatia da perdita di sale e l'insufficienza renale prerenale (cardiogenica). Se si sviluppa ipokaliemia durante la terapia con idroclorotiazide, l'uso di Exforge N deve essere interrotto fino a quando non si ottiene una correzione stabile dell'equilibrio del potassio.

Il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipocloremica o all'aggravamento di un'iponatriemia preesistente. Si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, crescente disorientamento, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'iponatriemia preesistente. In caso di iponatriemia grave o rapida durante il trattamento con Exforge N, l'uso del farmaco deve essere interrotto fino alla normalizzazione dei livelli di sodio. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. L'uso di diuretici tiazidici riduce l'escrezione di calcio, il che può portare a ipercalcemia.

Tutti i pazienti che ricevono diuretici tiazidici devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dei livelli di elettroliti, specialmente potassio, sodio e magnesio.

Disfunzione renale

I diuretici tiazidici possono accelerare l'azotemia nei pazienti con malattia renale cronica.

Nel trattamento con Exforge N, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico nel siero dei pazienti con disfunzione renale.
Exforge N è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, anuria o in dialisi.

Non è necessario modificare la dose di Exforge N nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR ≥30 ml/min/1,73m²).

Stenosi dell'arteria renale

Exforge N deve essere usato con cautela nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi di un rene unico, poiché i livelli di urea e creatinina nel siero possono aumentare.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono informazioni sulla sicurezza dell'uso di Exforge N nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica

Il valsartan viene principalmente escreto in forma invariata con la bile. L'emivita dell'amlodipina è prolungata e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-plasma nel tempo) è più elevata nei pazienti con disfunzione epatica; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, Exforge N non è indicato per questo gruppo di pazienti.

Angioedema.

È stato osservato angioedema, incluso edema della laringe e della glottide che può portare a ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua in pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema con altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso di Exforge N deve essere immediatamente interrotto in caso di angioedema; la ripresa del trattamento non è raccomandata.

Angioedema intestinale

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, inclusi valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi scompaiono dopo la sospensione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'uso di valsartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche/stato post-infarto miocardico

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in pazienti particolarmente sensibili si possono verificare alterazioni della funzionalità renale. In pazienti con grave insufficienza cardiaca, in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può causare oliguria e/o progressiva azotemia (raramente) con insufficienza renale acuta e/o esito letale. Risultati simili sono stati riportati con valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo con amlodipina (PRAISE-2) in pazienti con insufficienza cardiaca di origine non ischemica di classe III-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con amlodipina, nonostante la differenza nel peggioramento dell'insufficienza cardiaca fosse minima rispetto al placebo.

I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia devono ricevere bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, con cautela, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di esito letale.

Si raccomanda di prescrivere Exforge N con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronariche, specialmente alla dose massima di Exforge N – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica

Come con altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con stenosi delle valvole aortica e mitralica di grado lieve.

Gravidanza

Il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA-II) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se il proseguimento della terapia con ARA-II è necessario, ai pazienti che pianificano una gravidanza deve essere cambiata la terapia con farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. In caso di gravidanza, la terapia con ARA-II deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, Exforge N non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono aggravare o attivare il decorso del lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario modificare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito.

Poiché Exforge N contiene idroclorotiazide, è controindicato nell'iperuricemia sistemica. L'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico nel siero a causa della riduzione della clearance dell'acido urico e può causare aggravamento dell'iperuricemia e attacchi acuti di gotta in pazienti sensibili.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento periodico e lieve del calcio sierico in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. L'uso di Exforge N deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. Durante il trattamento con tiazidici, il livello di calcio nel siero deve essere controllato periodicamente. Un'ipercalcemia marcata può indicare un iperparatiroidismo latente. L'uso di tiazidici deve essere sospeso prima di eseguire test sulla funzionalità delle paratiroidi.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l'assunzione di Exforge N, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento con il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dalla luce solare o da lampade UV artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

L'uso di idroclorotiazide, un sulfonamide, è stato associato a reazioni allergiche che hanno portato a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi comprendono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente nelle prime ore o nella prima settimana dopo l'inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista.

In primo luogo, è necessario interrompere immediatamente l'uso di idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la necessità di un trattamento medico o chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono includere reazioni allergiche in anamnesi a sulfonamidi o penicilline.

Generali

Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti con ipersensibilità nota ad altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili in pazienti con allergia o asma.

Anziani (età ≥65 anni)

Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, specialmente alle dosi massime di Exforge N – 10 mg/320 mg/25 mg – poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Pertanto, il duplice blocco del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se un duplice blocco è necessario, deve essere effettuato sotto stretta supervisione specialistica con monitoraggio regolare della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un rischio aumentato di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul registro nazionale danese del cancro. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe rappresentare un meccanismo potenziale dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di CNMP. A tali pazienti si raccomanda di esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Misure preventive possono essere adottate per minimizzare il rischio di cancro della pelle, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, quando esposti alla luce solare, utilizzare protezioni adeguate. Le lesioni cutanee sospette devono essere immediatamente esaminate, inclusi esami istologici delle biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato nei pazienti con storia di CNMP.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali comprendono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, Exforge N deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Amlodipina

Studi sulla sicurezza dell'amlodipina durante la gravidanza non sono stati condotti. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate. Il farmaco può essere usato durante la gravidanza solo se non esiste un'alternativa più sicura e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Valsartan

Il farmaco è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se si conferma una gravidanza durante il trattamento con questo farmaco, l'uso deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati ottenuti negli studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo farmacologico di azione dell'idroclorotiazide suggerisce che il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza possa alterare la perfusione fetoplacentare e causare reazioni fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non ci sono esperienze sull'uso di Exforge N in donne in gravidanza. I dati disponibili sui componenti del farmaco suggeriscono che l'uso di Exforge N è controindicato.

Periodo di allattamento

L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sul neonato è sconosciuto. Non ci sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide è stata rilevata in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate che causano un forte diuresi possono interferire con la produzione di latte materno.

L'uso di Exforge N è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono studi clinici sull'uso di Exforge N relativi alla fertilità.

Valsartan

Valsartan non ha mostrato effetti dannosi sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto a dosi orali fino a 200 mg/kg/giorno. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (i calcoli prevedono una dose orale di 320 mg/giorno per un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti riguardo all'eventuale effetto dell'amlodipina sulla fertilità. In uno studio su ratto è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Nei pazienti che assumono Exforge N può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto, devono tenerne conto durante la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipina può influenzare debolmente o moderatamente la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con altri macchinari. Se durante l'assunzione di amlodipina il paziente avverte vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la sua reazione può essere compromessa.

Modalità di somministrazione e posologia

Modalità di somministrazione

Exforge N può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino.

Posologia

La dose raccomandata di Exforge N è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Prima di passare alla terapia con Exforge N, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con dosi costanti dei singoli principi attivi assunti contemporaneamente. La dose di Exforge N deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione utilizzati al momento del passaggio.

La dose massima raccomandata di Exforge N è di 10 mg/320 mg/25 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Compromissione renale

Poiché Exforge N contiene idroclorotiazide, il farmaco è controindicato nei pazienti con anuria e grave compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <30 ml/min/1,73 m²).

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Compromissione epatica

Poiché Exforge N contiene valsartan, il farmaco è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg; pertanto Exforge N non è indicato in questo gruppo di pazienti. Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per amlodipina nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando si passa alla terapia con Exforge N in pazienti ipertesi con compromissione epatica, si raccomanda di utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina.

Scompenso cardiaco e malattia delle arterie coronariche

L'esperienza con l'uso di Exforge N, specialmente alle dosi massime, in pazienti con scompenso cardiaco e malattia delle arterie coronariche è limitata. Si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in questi pazienti, in particolare con la dose massima di Exforge N 10 mg/320 mg/25 mg.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Si raccomanda cautela, con monitoraggio frequente della pressione arteriosa, nell'uso del farmaco nei pazienti anziani, in particolare con la dose massima di Exforge N 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull'uso in questo gruppo sono limitati. Quando si passa alla terapia con Exforge N in pazienti anziani, si raccomanda di utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di Exforge N nella popolazione pediatrica (pazienti di età inferiore a 18 anni) per l'indicazione di ipertensione arteriosa.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia nell'uso pediatrico non sono state stabilite; pertanto il farmaco non deve essere utilizzato in questa fascia d'età.

Sovradosaggio

Sintomi

Non sono disponibili dati su sovradosaggio con Exforge N. Il sintomo principale del sovradosaggio può essere una marcata ipotensione arteriosa con vertigini. Il sovradosaggio di amlodipina può causare una marcata vasodilatazione periferica e possibilmente una tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di marcata e potenzialmente prolungata ipotensione sistemica, compreso shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Tra i fattori predisponenti all'edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per il sostegno della perfusione e della gittata cardiaca.

Trattamento

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa da sovradosaggio di Exforge N richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, mantenimento degli arti inferiori in posizione elevata, controllo del volume ematico circolante e del diuresi. Farmaci vasocostrittori possono essere appropriati per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni al loro uso. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace nel contrastare gli effetti della bloccata dei canali del calcio.

Amlodipina

Se il tempo trascorso dall'assunzione è breve, si deve considerare l'induzione del vomito o il lavaggio gastrico. L'assunzione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dall'assunzione di amlodipina riduce marcatamente l'assorbimento di amlodipina in volontari sani.

È improbabile che l'amlodipina venga eliminata con emodialisi.

Valsartan

È improbabile che il valsartan venga eliminato con emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovute a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie legate all'uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici.

Non è noto il grado di eliminazione di idroclorotiazide durante emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza dell'uso di Exforge N riportato di seguito si basa su studi clinici del farmaco e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti: amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza dell'uso di Exforge N è stata valutata alla dose massima di 10 mg / 320 mg / 25 mg in uno studio clinico controllato di breve durata (8 settimane) su 2271 pazienti, di cui 582 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati erano generalmente lievi e transitori e raramente richiedevano l'interruzione della terapia. In questo studio clinico controllato attivo, le cause più comuni di interruzione del trattamento con Exforge N sono state vertigini e ipotensione (0,7%).

Nello studio clinico controllato di 8 settimane non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati significativi o inattesi con la terapia tripla, rispetto agli effetti noti della monoterapia o della doppia terapia con i singoli componenti del farmaco.

Nello studio clinico controllato di 8 settimane, le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate con l'uso di Exforge N sono state minime e corrispondevano al meccanismo d'azione farmacologico dei singoli agenti monoterapici. La presenza di valsartan nella combinazione tripla attenua l'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati elencati nella tabella 2 per classi di sistemi e organi (MedDRA) e frequenza sono riportati per Exforge N (amlodipina/valsartan/idroclorotiazide) e separatamente per amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1 000, <1/100; raro: ≥1/10 000, <1/1 000; molto raro: <1/10 000; non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

*Più associato con colestasi.

Carcinoma della pelle non melanoma: sulla base dei dati disponibili negli studi epidemiologici, esiste una relazione cumulativa «dose-risposta» tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in luogo protetto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister; 1 o 2 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Farma S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Provinciale Scanzo 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia