Exforge N

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EXFORGE H

Composición:

Principios activos: besilato de amlodipino, valsartán, hidroclorotiazida;

1 tableta de 5 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato de amlodipino 6,94 mg, equivalente a amlodipino base 5 mg, valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

1 tableta de 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene: besilato de amlodipino 13,87 mg, equivalente a amlodipino base 10 mg, valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

1 tableta de 5 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato de amlodipino 6,94 mg, equivalente a amlodipino base 5 mg, valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 25 mg;

1 tableta de 10 mg/160 mg/25 mg contiene: besilato de amlodipino 13,87 mg, equivalente a amlodipino base 10 mg, valsartán 160 mg e hidroclorotiazida 25 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, crospovidona tipo A, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, tipo de sustitución 2910 (3 mPa·s), dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco, óxido de hierro amarillo (E 172) – solo para tabletas de 5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/12,5 mg, 10 mg/160 mg/25 mg; óxido de hierro rojo (E 172) – solo para tabletas de 10 mg/160 mg/12,5 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 5 mg/160 mg/12,5 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película de color blanco, con bordes biselados, sin ranura, con la impresión «NVR» en un lado y «VCL» en el otro;

Tabletas de 10 mg/160 mg/12,5 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película de color amarillo pálido, con bordes biselados, sin ranura, con la impresión «NVR» en un lado y «VDL» en el otro;

Tabletas de 5 mg/160 mg/25 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película de color amarillo, con bordes biselados, sin ranura, con la impresión «NVR» en un lado y «VEL» en el otro;

Tabletas de 10 mg/160 mg/25 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, recubiertas con película de color amarillo marrón, con bordes biselados, sin ranura, con la impresión «NVR» en un lado y «VHL» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II, otras combinaciones. Valsartán, amlodipino e hidroclorotiazida. Código ATC C09DX01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El componente de Exforge HCT incluye tres agentes antihipertensivos con mecanismos complementarios para el control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino, que pertenece a la clase de los antagonistas del calcio; valsartán, que pertenece a la clase de antagonistas de la angiotensina II; e hidroclorotiazida, que pertenece a la clase de diuréticos tiazídicos. La combinación de estos tres componentes presenta una acción antihipertensiva complementaria.

Amlodipino

El amlodipino presente en Exforge HCT inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio en el músculo cardíaco y en el músculo liso vascular. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se produce mediante un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, provocando una disminución de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial.

El amlodipino en dosis terapéuticas en pacientes con hipertensión arterial produce vasodilatación, lo que conduce a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Esta reducción de la presión arterial no se acompaña de cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles de catecolaminas en plasma con el uso prolongado.

Las concentraciones en plasma se relacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, el amlodipino en dosis terapéuticas provoca una reducción de la resistencia de los vasos renales y un aumento de la velocidad de filtración glomerular y del flujo plasmático renal efectivo, sin cambios en la fracción de filtración ni en la proteinuria.

Valsartán

El valsartán es un antagonista selectivo de los receptores de angiotensina II, potente y específico, activo por vía oral. El valsartán actúa selectivamente sobre el subtipo AT1 de los receptores, responsables de los efectos conocidos de la angiotensina II.

La administración de valsartán a pacientes con hipertensión arterial favorece la reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el inicio del efecto hipotensor se produce dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas tras la administración del fármaco. Con la administración repetida, la reducción máxima de la presión arterial (en todos los regímenes de dosificación) se alcanza generalmente entre 2 y 4 semanas.

Hidroclorotiazida

El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente en los túbulos contorneados distales del riñón. Se ha demostrado que en la corteza renal existen receptores de alta afinidad que constituyen el principal sitio de unión para los diuréticos tiazídicos y la inhibición del transporte de NaCl en los túbulos contorneados distales. El mecanismo de acción de los tiazídicos consiste en la inhibición de los transportadores Na+Cl–, posiblemente mediante competencia por los sitios de Cl–, lo que a su vez afecta los mecanismos de reabsorción de electrolitos: aumenta directamente la excreción de sodio y cloro en grado aproximadamente equivalente, e indirectamente, debido al efecto diurético, disminuye el volumen plasmático, lo que conduce a un aumento de la actividad de renina en plasma, secreción de aldosterona y excreción urinaria de potasio, así como a una disminución del potasio en suero.

Cáncer de piel no melanoma

Los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre la exposición a hidroclorotiazida y el desarrollo de cáncer de piel no melanoma (CPNM). Un estudio incluyó 71.533 casos de carcinoma basocelular (de los cuales 1.430.833 personas pertenecían al grupo control) y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (de los cuales 172.462 personas pertenecían al grupo control). La dosis alta acumulada de hidroclorotiazida (≥50.000 mg acumulados) se asoció con una razón de odds ajustada (OR) de 1,29 (IC 95 %: 1,23–1,35) para el carcinoma basocelular y de 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para el carcinoma de células escamosas. Se observó una relación dosis-respuesta acumulativa tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63.067 controles poblacionales mediante una estrategia de selección de riesgo. Se demostró una relación dosis-respuesta acumulativa con una OR ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), que aumentó a una OR de 3,9 (3,0–4,9) para dosis alta (~25.000 mg) y a una OR de 7,7 (5,7–10,5) para la dosis más alta (~100.000 mg).

Otro: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se han realizado dos grandes estudios aleatorizados y controlados, ONTARGET (estudio prospectivo para evaluar el efecto del telmisartán solo y en combinación con ramipril) y VA NEPHRON-D (estudio de nefropatía diabética realizado por el Departamento de Asuntos de Veteranos), en los que se evaluó el uso concomitante de un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no demostraron un efecto favorable significativo sobre la función renal y/o cardiovascular ni sobre la mortalidad; sin embargo, se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Además, se realizó el estudio ALTITUDE (evaluación del efecto de aliskiren en pacientes con diabetes tipo 2, con puntos finales relacionados con cambios en la función cardiovascular y renal), en el que se evaluaron las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar (inhibidor de la ECA o antagonista del receptor de angiotensina II) en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. La muerte por enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con aliskiren que en el grupo placebo; además, los eventos adversos y eventos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) fueron más frecuentes en el grupo aliskiren que en el grupo placebo.

Farmacocinética.

Linealidad

El amlodipino, el valsartán y la hidroclorotiazida muestran farmacocinética lineal.

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

Tras la administración oral del medicamento Exforge HCT a voluntarios adultos sanos, las concentraciones máximas de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida en plasma se alcanzaron a las 6–8 horas, 3 horas y 2 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción del amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida tras la administración de Exforge HCT son similares a los observados tras la administración de sus componentes como fármacos individuales.

Amlodipino

Absorción. Tras la administración oral de amlodipino solo en dosis terapéuticas, la concentración máxima en plasma se alcanza entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 % y el 80 %. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Disposición. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Los estudios in vitro con amlodipino muestran que aproximadamente el 97,5 % del fármaco en circulación se une a las proteínas plasmáticas.

Biocatálisis. El amlodipino se metaboliza intensamente (aproximadamente el 90 %) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación. El amlodipino se elimina del plasma en dos fases, con un periodo de semieliminación terminal de aproximadamente 30–50 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en plasma tras la administración continua durante 7–8 días. El 10 % del amlodipino original y el 60 % de sus metabolitos se excretan por orina.

Valsartán

Absorción. Tras la administración oral de valsartán solo, las concentraciones máximas se alcanzan entre 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23 %. La ingesta de alimentos reduce la exposición (definida como AUC) del valsartán aproximadamente un 40 % y la concentración máxima en plasma (Cmax) aproximadamente un 50 %, aunque aproximadamente 8 horas después de la administración, la concentración de valsartán es similar en los grupos que toman el fármaco en ayunas y después de comer. Sin embargo, esta reducción del AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Disposición. El volumen de distribución del valsartán en estado de equilibrio tras administración intravenosa es de aproximadamente 17 litros, lo que indica una distribución limitada. El valsartán se une intensamente a las proteínas séricas (94–97 %), principalmente a la albúmina.

Biocatálisis. El valsartán no se transforma significativamente, ya que solo aproximadamente el 20 % de la dosis se excreta como metabolitos. Un metabolito hidroxilado se ha identificado en plasma en concentraciones bajas (menos del 10 % del AUC del valsartán). Este metabolito no es farmacológicamente activo.

Eliminación. El valsartán se elimina principalmente por heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por orina (aproximadamente el 13 % de la dosis), principalmente en forma inalterada. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático del valsartán es de aproximadamente 2 l/hora y el aclaramiento renal es de 0,62 l/hora (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). El periodo de semieliminación del valsartán es de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorción. La absorción de hidroclorotiazida tras la administración oral es rápida (Tmax aproximadamente 2 horas). El aumento del AUC medio es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. No se observan cambios en la cinética de la hidroclorotiazida tras la administración repetida, y la acumulación fue mínima con una dosis diaria. Al administrarla simultáneamente con alimentos, se observó tanto un aumento como una disminución en la disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y tiene escasa relevancia clínica. La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida tras la administración oral es del 60–80 %.

Disposición. El volumen aparente de distribución es de 4–8 l/kg. La hidroclorotiazida en circulación se une a las proteínas plasmáticas (40–70 %), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en niveles 1,8 veces superiores a los del plasma.

Biocatálisis. La hidroclorotiazida se excreta sin cambios.

Eliminación. Más del 95 % de la dosis absorbida se excreta sin cambios por orina. El aclaramiento renal incluye filtración pasiva y secreción activa en los túbulos renales. El periodo de semieliminación es de 6–15 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No hay datos sobre la farmacocinética en niños.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

El tiempo para alcanzar la Cmax del amlodipino es similar en pacientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento del amlodipino tiende a disminuir, lo que provoca un aumento del área bajo la curva (AUC) y del periodo de semieliminación. El AUC sistémico medio del valsartán es un 70 % más alto en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes, por lo que la dosis debe aumentarse con precaución en estos pacientes.

La exposición sistémica al valsartán es ligeramente mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes, pero esto no tiene relevancia clínica.

Datos limitados indican que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida está reducido tanto en voluntarios sanos de edad avanzada como en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial en comparación con voluntarios jóvenes sanos.

Dado que los tres componentes del medicamento son igualmente bien tolerados por pacientes jóvenes y de edad avanzada, se recomienda el régimen de dosificación habitual.

Alteraciones de la función renal

La alteración de la función renal no afecta significativamente la farmacocinética del amlodipino. Como se esperaba, para un fármaco cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó relación entre la función renal y la exposición sistémica al valsartán.

Por lo tanto, los pacientes con alteraciones renales de leve a moderada pueden usar el medicamento con la dosis inicial habitual.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática, el aclaramiento del amlodipino está reducido, lo que provoca un aumento del AUC de aproximadamente el 40–60 %. En promedio, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas de leve a moderada, la exposición (definida como AUC) al valsartán es dos veces mayor que en voluntarios adultos sanos (agrupados por edad, sexo y peso corporal). El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

La combinación de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida no ha sido evaluada para genotoxicidad y carcinogenicidad, ya que no se han observado signos de interacción entre estos fármacos que han estado en el mercado durante mucho tiempo. Sin embargo, el amlodipino, el valsartán y la hidroclorotiazida han sido evaluados individualmente para genotoxicidad y carcinogenicidad, obteniéndose resultados negativos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con la combinación de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida, administrados como tres medicamentos por separado o como dos medicamentos, uno de los cuales sea combinado.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos, a otros sulfonamidas, a derivados de dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes.

• Embarazo o intención de quedarse embarazada (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

• Alteración de la función hepática, cirrosis biliar o colestasis.

• Alteraciones graves de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] <30 ml/min/1,73 m²), anuria, así como pacientes en diálisis.

• Administración concomitante del medicamento Exforge HCT con productos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

• Hipokalemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia, hipouricemia sintomática.

• Hipotensión grave.

• Shock (incluyendo shock cardiogénico).

• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva o estenosis aórtica grave).

• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras un infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción de Exforge HCT con otros medicamentos. En la tabla 1 se presenta únicamente información sobre interacciones con otros medicamentos conocidas para cada principio activo por separado.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que el medicamento Exforge HCT puede potenciar el efecto hipotensor de otros fármacos antihipertensivos.

Tabla 1

Bloqueo doble del SRAA con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, inhibidores de la ECA o aliskiren

Los datos clínicos han demostrado que el bloqueo doble del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con la monoterapia con un fármaco que actúa sobre el SRAA.

Características de uso.

No se han investigado la seguridad y eficacia del amlodipino en la crisis hipertensiva.

Pacientes con déficit de sodio y deshidratación

Se observó hipotensión excesiva, incluyendo hipotensión ortostática, en el 1,7 % de los pacientes que recibieron la dosis máxima de Exforge H (10 mg/320 mg/25 mg), en comparación con el 1,8 % de los pacientes que recibieron valsartán/hidroclorotiazida (320 mg/25 mg), el 0,4 % de los pacientes que recibieron amlodipino/valsartán (10 mg/320 mg) y el 0,2 % de los pacientes que recibieron hidroclorotiazida/amlodipino (25 mg/10 mg), en un estudio controlado con pacientes con hipertensión moderada o grave no complicada.

En pacientes con déficit de sales y/o deshidratación que reciben diuréticos en dosis altas, puede desarrollarse hipotensión arterial sintomática tras el inicio del tratamiento con Exforge H. Se recomienda corregir esta situación antes de iniciar el tratamiento con Exforge H o supervisar cuidadosamente al paciente al comienzo del tratamiento.

Si se produce hipotensión arterial marcada durante el tratamiento con Exforge H, el paciente debe colocarse en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas y, si es necesario, se debe administrar solución fisiológica por infusión intravenosa. El tratamiento puede continuarse tras la estabilización de la presión arterial.

Cambios en los niveles séricos de electrolitos

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

En un estudio controlado con Exforge H, el efecto antagonista del valsartán 320 mg y de la hidroclorotiazida 25 mg sobre el nivel de potasio en suero se equilibra aproximadamente en muchos pacientes. En otros pacientes, puede predominar uno u otro efecto.

Debe realizarse una evaluación periódica de los niveles séricos de electrolitos para detectar posibles desequilibrios electrolíticos.

La determinación periódica de los niveles séricos de electrolitos y potasio debe realizarse a intervalos adecuados para prevenir posibles desequilibrios electrolíticos, especialmente en pacientes con factores de riesgo como disfunción renal, tratamiento con otros medicamentos y antecedentes de desequilibrio electrolítico.

Valsartán

No se recomienda la administración concomitante de suplementos que contengan potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina). Si es necesario, se debe controlar el nivel de potasio.

Hidroclorotiazida

Se han notificado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida.

El tratamiento con Exforge H debe iniciarse solo tras la corrección de la hipopotasemia y cualquier hipomagnesemia concomitante. Los diuréticos tiazídicos pueden provocar hipopotasemia o empeorar una hipopotasemia preexistente. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse con precaución a pacientes con condiciones que incluyan pérdida de potasio, como nefropatía por pérdida de sal y disfunción renal prerrenal (cardiogénica). Si se desarrolla hipopotasemia durante la terapia con hidroclorotiazida, el tratamiento con Exforge H debe suspenderse hasta que se corrija establemente el equilibrio del potasio.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, se asocia con el desarrollo de hiponatremia e hipocloremia alcalosis o con el empeoramiento de una hiponatremia preexistente. Se observa hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía). El tratamiento con hidroclorotiazida debe iniciarse solo tras la corrección de la hiponatremia existente. En caso de hiponatremia grave o rápida durante el tratamiento con Exforge H, el uso del medicamento debe suspenderse hasta la normalización de la natremia. Los tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia. La administración de diuréticos tiazídicos reduce la excreción de calcio, lo que puede provocar hipercalcemia.

Todos los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos deben someterse a un monitoreo periódico de los niveles de electrolitos, especialmente potasio, sodio y magnesio.

Alteraciones de la función renal

Los diuréticos tiazídicos pueden acelerar la azotemia en pacientes con enfermedad renal crónica.

Durante el tratamiento con Exforge H se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico en pacientes con alteración de la función renal.
Exforge H está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o en pacientes sometidos a diálisis.

No es necesario ajustar la dosis de Exforge H en pacientes con alteración de la función renal de leve a moderada (TFG ≥30 ml/min/1,73 m²).

Estenosis de la arteria renal

Exforge H debe usarse con precaución para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de un riñón único, ya que los niveles séricos de urea y creatinina pueden aumentar.

Trasplante renal

Actualmente no hay información sobre la seguridad del uso de Exforge H en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal.

Alteraciones de la función hepática

El valsartán se elimina principalmente sin cambios por la bilis. El periodo de semivida del amlodipino se prolonga y el valor AUC (concentración plasmática-tiempo) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática; no existen recomendaciones de dosificación. Para pacientes con alteraciones de la función hepática leve a moderada que no presenten colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es de 80 mg. Por esta razón, Exforge H no está indicado para este grupo de pacientes.

Angioedema.

Se ha observado angioedema de Quincke, incluyendo edema de la laringe y de la glotis, que pueden provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de la cara, labios, garganta y/o lengua en pacientes que recibieron valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). El uso de Exforge H debe suspenderse inmediatamente si ocurre angioedema de Quincke; no se recomienda su reutilización.

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que recibieron antagonistas del receptor de angiotensina II, incluido el valsartán (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecen tras la suspensión de los antagonistas del receptor de angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, debe suspenderse el uso de valsartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Insuficiencia cardíaca y enfermedades de las arterias coronarias/estado post infarto de miocardio

Debido a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en pacientes con mayor sensibilidad se pueden esperar alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en quienes la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina puede provocar oliguria y/o azotemia progresiva (rara vez) con insuficiencia renal aguda y/o resultado letal. Se han notificado resultados similares con valsartán. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca o post infarto de miocardio debe incluir siempre la evaluación de la función renal.

En un estudio a largo plazo controlado con placebo con amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico clase III y IV según la clasificación NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), la frecuencia de episodios de edema pulmonar fue mayor con amlodipino, a pesar de una diferencia insignificante en la aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo.

Los bloqueadores de los canales de calcio, incluido el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

Se recomienda prescribir el medicamento con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedades de las arterias coronarias, especialmente en la dosis máxima de Exforge H – 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos sobre su uso en este grupo de pacientes son limitados.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral

Como con otros vasodilatadores, el medicamento debe administrarse con especial precaución a pacientes con estenosis leve de la válvula aórtica y mitral.

Embarazo

No debe iniciarse el tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) durante el embarazo. Si es necesario continuar la terapia con ARA-II, los pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a un tratamiento alternativo con antihipertensivos cuyo perfil de seguridad en embarazadas esté establecido. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con ARA-II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben tratarse con el antagonista de angiotensina II valsartán, ya que en ellos no está activado el sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, Exforge H no se recomienda para este grupo de pacientes.

Lupus eritematoso sistémico

Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden exacerbar o activar el curso del lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas

Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes mellitus.

Dado que Exforge H contiene hidroclorotiazida, está contraindicado en pacientes con hiperuricemia sistémica. La hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico debido a la reducción del aclaramiento del ácido úrico y puede provocar exacerbaciones de hiperuricemia, así como gota aguda en pacientes sensibles.

Los tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento periódico y leve del nivel sérico de calcio en ausencia de alteraciones metabólicas conocidas del calcio. El uso de Exforge H debe suspenderse si se desarrolla hipercalcemia durante el tratamiento. Durante el tratamiento con tiazidas, se debe controlar periódicamente el nivel sérico de calcio. Una hipercalcemia marcada puede indicar hipoparatiroidismo oculto. Debe suspenderse el uso de tiazidas antes de realizar pruebas de función de la glándula paratiroidea.

Fotosensibilidad

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos. Si ocurren reacciones de fotosensibilidad durante el tratamiento con Exforge H, se recomienda suspender el tratamiento. Si se considera necesario reanudar el uso del diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas del cuerpo de la luz solar o de la luz ultravioleta artificial.

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

El uso de hidroclorotiazida, un sulfonamida, se ha asociado con una reacción alérgica que condujo a exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen en las primeras horas o la primera semana tras el inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida irreversible de la visión.

Primero, debe suspenderse inmediatamente el uso de hidroclorotiazida. Si la presión intraocular no se controla, debe considerarse la necesidad de tratamiento médico o quirúrgico inmediato. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de reacciones alérgicas a sulfonamidas o penicilina.

Generales

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a otros antagonistas del receptor de angiotensina II. Es más probable que ocurran reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con alergia o asma.

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

Se recomienda administrar el medicamento con precaución, especialmente con control frecuente de la presión arterial, a pacientes de edad avanzada, particularmente con las dosis máximas de Exforge H 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos sobre su uso en este grupo son limitados.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión y puede provocar mayor incidencia de hipotensión, hiperpotasemia y alteraciones de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda).

Por ello, el bloqueo dual del SRAA mediante el uso concomit游戏副本

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

Exforge H puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras, con agua, a la misma hora cada día, preferiblemente por la mañana.

Dosificación

La dosis recomendada de Exforge H es de 1 tableta al día, preferiblemente por la mañana.

Antes de pasar al tratamiento con Exforge H, el estado del paciente debe estar controlado con dosis estables de los componentes individuales que se toman simultáneamente. La dosis de Exforge H debe ajustarse según las dosis de los componentes individuales de la combinación que se estén utilizando en el momento del cambio de tratamiento.

La dosis máxima recomendada de Exforge H es de 10 mg/320 mg/25 mg.

Grupos de pacientes particulares

Alteraciones de la función renal

Dado que el hidroclorotiazida forma parte de la composición del medicamento, Exforge H está contraindicado en pacientes con anuria y alteraciones graves de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] <30 ml/min/1,73 m²).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones renales de leve a moderada.

Alteraciones de la función hepática

Dado que el valsartán forma parte de la composición del medicamento, Exforge H está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es de 80 mg, por lo tanto, Exforge H no está indicado en este grupo de pacientes. No se han establecido recomendaciones de dosificación del amlodipino en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada. Al cambiar a pacientes hipertensos con alteración hepática al tratamiento con Exforge H, debe utilizarse la dosis más baja disponible de amlodipino.

Insuficiencia cardíaca y enfermedad arterial coronaria

La experiencia con Exforge H, especialmente en dosis máximas, en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad arterial coronaria es limitada. Se recomienda tener precaución al administrar el medicamento a estos pacientes, especialmente la dosis máxima de Exforge H de 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

Se recomienda tener precaución, especialmente con un control frecuente de la presión arterial, al prescribir el medicamento a pacientes de edad avanzada, particularmente con la dosis máxima de Exforge H de 10 mg/320 mg/25 mg, ya que los datos sobre su uso en este grupo son limitados. Al cambiar a pacientes de edad avanzada al tratamiento con Exforge H, debe utilizarse la dosis más baja disponible de amlodipino.

Población pediátrica

No existen datos adecuados sobre el uso de Exforge H en pacientes pediátricos (menores de 18 años) para la indicación de hipertensión arterial.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas, por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a este grupo de edad.

Sobredosis.

Síntomas

No hay datos sobre sobredosis con Exforge H. El síntoma principal de sobredosis podría ser una hipotensión arterial marcada con mareos. La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica pronunciada y posiblemente taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica grave y potencialmente prolongada, incluyendo shock con resultado fatal.

Rara vez se ha notificado el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de la sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas después de la ingestión) y requerir ventilación mecánica. Los factores que pueden favorecer el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico incluyen medidas de reanimación tempranas (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco.

Tratamiento

Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida

La hipotensión arterial clínicamente significativa tras una sobredosis de Exforge H requiere un soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo monitoreo frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevar las extremidades inferiores, controlar el volumen sanguíneo circulante y el diuresis. Los fármacos vasoconstrictores pueden ser adecuados para restaurar el tono vascular y la presión arterial, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser eficaz para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

Amlodipino

Si ha transcurrido poco tiempo desde la ingestión del medicamento, debe considerarse la inducción de vómitos o el lavado gástrico. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado inmediatamente o 2 horas después de la ingestión de amlodipino redujo marcadamente su absorción.

Es poco probable que el amlodipino se elimine mediante hemodiálisis.

Valsartán

Es poco probable que el valsartán se elimine mediante hemodiálisis.

Hidroclorotiazida

La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con déficit de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia) e hipovolemia debido a un exceso de diuresis. Los síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o empeoramiento de arritmias, especialmente en combinación con glicósidos digitálicos o ciertos medicamentos antiarrítmicos.

No se ha determinado el grado en que la hidroclorotiazida se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de Exforge H, presentado a continuación, se basa en estudios clínicos del medicamento y en el perfil de seguridad conocido de sus componentes individuales: amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad del uso de Exforge H fue evaluada a la dosis máxima de 10 mg / 320 mg / 25 mg en un estudio clínico controlado de corta duración (8 semanas) con participación de 2271 pacientes, de los cuales 582 recibieron valsartán en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida. Las reacciones adversas fueron generalmente leves y transitorias, y rara vez requirieron la interrupción del tratamiento. En este estudio clínico controlado y activo, las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento con Exforge H fueron mareo e hipotensión (0,7 %).

En el estudio clínico controlado de 8 semanas no se observaron efectos adversos nuevos o inesperados significativos con la terapia triple en comparación con los efectos conocidos de la monoterapia o la terapia dual con los componentes del medicamento.

En el estudio clínico controlado de 8 semanas, los cambios en los parámetros de laboratorio observados con el uso de Exforge H fueron mínimos y correspondieron al mecanismo farmacológico de acción de los tratamientos monoterapéuticos. La presencia de valsartán en la combinación triple atenúa el efecto hipocalemizante de la hidroclorotiazida.

Las reacciones adversas, presentadas en la tabla 2 por clasificación por órganos y sistemas (MedDRA) y por frecuencia, se indican respecto a Exforge H (amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida) y por separado respecto a amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida.

Muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes: ≥1/1 000 a <1/100; raras: ≥1/10 000 a <1/1 000; muy raras: <1/10 000; desconocido (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2

*Más relacionado con el colestasis.

Cáncer de piel no melanoma: según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, existe una relación acumulativa dosis-respuesta entre la administración de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPMN.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar protegido de la humedad.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster; 1 o 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Novartis Farmacéutica S.p.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Vía Provinciale Scafa 131, 80058 Torre Annunziata (Nápoles), Italia