Exforge

INSTRUKCJA stosowania leku Exforge H

Skład:

Substancje czynne: amlodypiny bazyliatan, walzartan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka 5 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: amlodypiny bazyliatanu 6,94 mg, co odpowiada amlodypinie w postaci podstawowej 5 mg, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

1 tabletka 10 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: amlodypiny bazyliatanu 13,87 mg, co odpowiada amlodypinie w postaci podstawowej 10 mg, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

1 tabletka 5 mg/160 mg/25 mg zawiera: amlodypiny bazyliatanu 6,94 mg, co odpowiada amlodypinie w postaci podstawowej 5 mg, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 25 mg;

1 tabletka 10 mg/160 mg/25 mg zawiera: amlodypiny bazyliatanu 13,87 mg, co odpowiada amlodypinie w postaci podstawowej 10 mg, walzartanu 160 mg oraz hydrochlorotiazydu 25 mg;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon typ A, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hydroksypropyloceluloza, typ substytucji 2910 (3 mPa·s), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk, tlenek żelaza żółty (E 172) – wyłącznie dla tabletek 5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/12,5 mg, 10 mg/160 mg/25 mg; tlenek żelaza czerwony (E 172) – wyłącznie dla tabletek 10 mg/160 mg/12,5 mg.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane o powłoce błonowej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg/160 mg/12,5 mg – owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o powłoce błonowej, białe, z zaokrąglonymi brzegami, bez podziału, z odciskiem „NVR” z jednej strony i „VCL” z drugiej;

tabletki 10 mg/160 mg/12,5 mg – owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o powłoce błonowej, jasnożółte, z zaokrąglonymi brzegami, bez podziału, z odciskiem „NVR” z jednej strony i „VDL” z drugiej;

tabletki 5 mg/160 mg/25 mg – owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o powłoce błonowej, żółte, z zaokrąglonymi brzegami, bez podziału, z odciskiem „NVR” z jednej strony i „VEL” z drugiej;

tabletki 10 mg/160 mg/25 mg – owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o powłoce błonowej, brązowozłote, z zaokrąglonymi brzegami, bez podziału, z odciskiem „NVR” z jednej strony i „VHL” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje. Walzartan, amlodypina i hydrochlorotiazyd. Kod ATC C09DX01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Do składu Exforge wchodzą trzy leki przeciw nadciśnieniu tętniczemu o uzupełniających się mechanizmach działania kontrolującym ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów kanałów wapniowych, walzapryl do klasy antagonistów angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd do klasy diuretyków tiazydowych. Kombinacja tych trzech składników charakteryzuje się wzajemnie uzupełniającym się działaniem przeciw nadciśnieniowym.

Amlodypina

Amlodypina, składnik Exforge, hamuje przepływ jonów wapnia przez błony komórkowe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm działania przeciw nadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.

W dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina wywołuje rozszerzenie naczyń, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest związane z wyraźnymi zmianami częstości skurczów serca ani stężeniem katecholamin we krwi przez dłuższy okres stosowania.

Stężenia w osoczu są powiązane z efektem zarówno u młodych pacjentów, jak i u pacjentów starszych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń nerkowych i zwiększenia szybkości filtracji kłębuszkowej oraz efektywnego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji lub proteinurii.

Walzapryl

Walzapryl jest skutecznym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II, aktywnym po doustnym podaniu. Walzapryl działa selektywnie na podtyp receptora AT1, za który odpowiadają znane efekty angiotensyny II.

Stosowanie walzaprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu doustnej dawki pojedynczej początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie przeciw nadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (we wszystkich schematach dawkowania) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni.

Hydrochlorotiazyd

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie dystalne kanaliki nerkowe. Potwierdzono, że w korze nerek występują wysokowinylne receptory, które są głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl do dystalnych kanalików nerkowych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu przenośników Na+Cl–, prawdopodobnie poprzez konkurencję o centra Cl–, co z kolei wpływa na mechanizmy resorpcji elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chloru w stopniu mniej więcej równoważnym i pośrednio, dzięki efektowi moczopędnemu, zmniejsza objętość osocza, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny we krwi, sekrecji aldosteronu i wydalania potasu z moczem oraz obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Naczerniakowy rak skóry

Dane epidemiologiczne wskazują na kumulacyjną zależność dawka–odpowiedź między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a rozwojem naczerniakowego raka skóry. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki raka komórek podstawnych (w tym 1 430 833 osoby z grupy kontrolnej) i 8 629 przypadków raka komórek płaskich (w tym 172 462 osoby z grupy kontrolnej). Wysokie dawkowanie hydrochlorotiazydu (≥50000 mg kumulacyjnie) było związane z poprawionym stosunkiem szans (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) dla raka komórek podstawnych i 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) dla raka komórek płaskich. Zależność kumulacyjna dawka–odpowiedź była obserwowana zarówno w przypadku raka komórek podstawnych, jak i raka komórek płaskich. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg a stosowaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka warg porównano z 63 067 grupami kontrolnymi populacji przy użyciu strategii wyboru ryzyka. Zależność kumulacyjna „dawka–odpowiedź” została wykazana z poprawionym OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), wzrastającym do OR 3,9 (3,0–4,9) przy wysokiej dawce (~25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej dawce (~100000 mg).

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kontrolowane ONTARGET (badanie trwające do osiągnięcia punktu końcowego, badające działanie telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprilem) oraz VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów), w których badano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono wśród pacjentów z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego lub mózgowo-naczyniowego lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnych korzystnych efektów na funkcje nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz poziom śmiertelności; jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne te wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Z tego powodu jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z nefropatią cukrzycową (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ponadto przeprowadzono badanie ALTITUDE (badanie działania aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu 2, w którym punktami końcowymi były zmiany funkcji układu sercowo-naczyniowego i nerek), w którym oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii (inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami obu typów. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i udar mózgu występowała znacznie częściej w grupie terapii z dodatkiem aliskirenu niż w grupie placebo; ponadto niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Liniowość

Amlodypina, walzapryl i hydrochlorotiazyd wykazują liniową farmakokinetykę.

Amlodypina/walzapryl/hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu leku Exforge zdrowym dorosłym ochotnikom maksymalne stężenia amlodypiny, walzaprylu i hydrochlorotiazydu w osoczu osiągane były odpowiednio w ciągu 6–8 godzin, 3 godzin i 2 godzin. Szybkość i objętość absorpcji amlodypiny, walzaprylu i hydrochlorotiazydu po podaniu Exforge są podobne do wartości obserwowanych po podaniu jego składników jako oddzielnych leków.

Amlodypina

Absorpcja. Po doustnym podaniu amlodypiny w dawkach terapeutycznych maksymalne stężenie w osoczu osiągane było po 6–12 godzinach. Bezpośrednia biodostępność wynosiła od 64 do 80%. Spożycie posiłku nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro amlodypiny wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krążącym krwięgu wiąże się z białkami osocza krwi.

Biodegradacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90%) metabolizowana w wątrobie do metabolitów nieaktywnych.

Eliminacja. Amlodypina jest usuwana z osocza krwi w dwóch etapach, okres półtrwania wynosi około 30–50 godzin. Stan równowagi w osoczu osiągany jest po stałym stosowaniu przez 7–8 dni. 10% pierwotnej amlodypiny i 60% metabolitów amlodypiny wydalane jest z moczem.

Walzapryl

Absorpcja. Po doustnym podaniu walzaprylu jego maksymalne stężenia osiągane są po 2–4 godzinach. Średnia bezpośrednia biodostępność wynosi 23%. Spożycie posiłku zmniejsza ekspozycję (określoną jako AUC) walzaprylu o około 40% i maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) o około 50%, mimo że około 8 godzin po podaniu stężenie walzaprylu jest podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże takie zmniejszenie parametru AUC nie jest związane z klinicznie istotnym zmniejszeniem efektu terapeutycznego, dlatego walzapryl można stosować niezależnie od spożycia posiłku.

Rozkład. Objętość rozkładu walzaprylu w stanie równowagi po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak intensywnego rozkładu walzaprylu. Walzapryl aktywnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97%), głównie z albuminami surowicy krwi.

Biodegradacja. Walzapryl nie jest znacząco przekształcany, ponieważ tylko około 20% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został zidentyfikowany w osoczu krwi w niskich stężeniach (mniej niż 10% AUC walzaprylu). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Walzapryl jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) i moczem (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walzaprylu wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy – 0,62 l/godz. (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walzaprylu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Absorpcja. Absorpcja hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu zachodzi szybko (Tmax około 2 godziny). Zwiększenie średniego AUC jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie terapeutycznym dawek. Nie obserwuje się zmian kinetyki hydrochlorotiazydu przy powtarzalnym stosowaniu, a kumulacja była minimalna przy dawkowaniu raz dziennie. Jednoczesne spożycie z posiłkiem prowadziło zarówno do zwiększenia, jak i zmniejszenia dostępności systemowej hydrochlorotiazydu w porównaniu z podaniem na czczo. Wyraźność tych efektów jest niewielka i ma małą istotność kliniczną. Bezpośrednia biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi 60–80% po doustnym podaniu.

Rozkład. Widoczna objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd w krążącym krwięgu wiąże się z białkami osocza krwi (40–70%), głównie z albuminami surowicy krwi. Hydrochlorotiazyd gromadzi się również w erytrocytach w stężeniach 1,8 razy wyższych niż w osoczu krwi.

Biodegradacja. Hydrochlorotiazyd wydala się w postaci niezmienionej.

Eliminacja. Ponad 95% zaabsorbowanej dawki wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy obejmuje filtrację pasywną i sekrecję aktywną w kanalikach nerkowych. Okres półtrwania wynosi 6–15 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci starsi (65 lat i więcej)

Czas do osiągnięcia Cmax amlodypiny jest podobny u młodych i starszych pacjentów. U pacjentów starszych klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do zwiększenia wskaźnika pola pod krzywą (AUC) i okresu półtrwania. Średni systemowy wskaźnik AUC walzaprylu jest wyższy o 70% u pacjentów starszych niż u młodszych pacjentów, dlatego dawkę należy zwiększać ostrożnie u tych pacjentów.

Ekspozycja systemowa na walzapryl jest nieco wyższa u pacjentów starszych w porównaniu z młodszy pacjentami, ale nie ma to istotności klinicznej.

Ograniczone dane wskazują, że klirens systemowy hydrochlorotiazydu jest obniżony zarówno u zdrowych ochotników starszych, jak i u pacjentów starszych z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszy zdrowymi ochotnikami.

Ponieważ trzy składniki leku są jednakowo dobrze tolerowane przez młodych pacjentów i pacjentów starszych, zaleca się standardowy schemat dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano, dla leku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano związku między funkcją nerek a ekspozycją systemową walzaprylu.

Dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości mogą stosować lek w standardowej dawce początkowej.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60%. Średnio u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości ekspozycja (określona jako AUC) walzaprylu jest dwa razy wyższa niż u dorosłych ochotników (zgrupowanych według wieku, płci i masy ciała). Lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom z chorobami wątroby.

Kombinacja amlodypina/walzapryl/hydrochlorotiazyd nie była badana pod kątem genotoksyczności i rakotwórczości, ponieważ nie zaobserwowano oznak interakcji między tymi lekami, które są dostępne na rynku przez długi czas. Jednak amlodypina, walzapryl i hydrochlorotiazyd były badane indywidualnie pod kątem genotoksyczności i rakotwórczości; uzyskano wyniki negatywne.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą kombinacji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu stosowanych oddzielnie jako trzy pojedyncze leki lub jako dwa leki, z których jeden jest lekiem kombinowanym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

• Upośledzenie funkcji wątroby, marskość wątroby z torem wyczułkowym lub cholestaza.

• Ciężkie upośledzenie funkcji nerek (filtracja kłębuszkowa (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²), anuria, a także dializa.

• Jednoczesne stosowanie leku Exforge z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów
  z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Utrwalona hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia, przewlekła hiperurykemia.

• Ciężka hipotensja.

• Szok (w tym szok kardiogenny).

• Przeszkoda odpływu z lewej komory (np. przerostowa kardiomiopatia z przeszkodą odpływu, ciężki zwężenie aorty).

• Niestabilność hemodynamiczna w niewydolności serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leku Exforge z innymi lekami nie były prowadzone. W tabeli 1 przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach z innymi lekami, znane dla każdej pojedynczej substancji czynnej.

Należy jednak pamiętać, że lek Exforge może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Tabela 1

Podwójna blokada RAAS za pomocą antagonistów receptorów angiotensyny II, inhibitorów ACE lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do monoterapii substancją oddziałującą na RAAS.

Właściwości stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie zostały zbadane.

Pacjenci z niedoborem sodu i odwodnieniem

Hipotensja, w tym hipotensja ortostatyczna, wystąpiła u 1,7% pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę Exforge H (10 mg/320 mg/25 mg), w porównaniu do 1,8% pacjentów przyjmujących walzartan/hydrochlorotiazyd (320 mg/25 mg), 0,4% pacjentów przyjmujących amlodypinę/walzartan (10 mg/320 mg) oraz 0,2% pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd/amlodypinę (25 mg/10 mg) w badaniu kontrolowanym z udziałem pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim, niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów z niedoborem soli i/lub odwodnieniem, którzy przyjmują diuretyki w wysokich dawkach, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza po rozpoczęciu leczenia lekiem Exforge H. Zaleca się skorygować ten stan przed rozpoczęciem leczenia Exforge H lub dokładnie monitorować pacjenta na początku terapii.

W przypadku wystąpienia nasilonej hipotensji tętniczej podczas stosowania leku Exforge H, pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z uniesionymi kończynami dolnymi, a w razie potrzeby podać wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

W badaniu kontrolowanym leku Exforge H efekt przeciwstawny walzartanu 320 mg i hydrochlorotiazydu 25 mg na poziom potasu w surowicy krwi u wielu chorych wzajemnie się równoważy. U innych pacjentów jeden lub drugi efekt może dominować.

Należy okresowo sprawdzać poziom elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia możliwego zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Okresowe oznaczanie poziomu elektrolitów i potasu w surowicy krwi należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu w celu zapobiegania możliwemu zaburzeniu równowagi elektrolitowej, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, leczenie innymi lekami oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.

Walzartan

Jednoczesne stosowanie z suplementami zawierającymi potas, diuretykami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić poziom potasu (np. heparyną), nie jest zalecane. W razie potrzeby należy monitorować poziom potasu.

Hydrochlorotiazyd

Opisywano wystąpienie hipokaliemii podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem.

Leczenie lekiem Exforge H należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hipokaliemii i współistniejącej hipomagnezemii. Diuretyki tiazydowe mogą prowadzić do hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Diuretyki tiazydowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami powodującymi utratę potasu, np. nefropatią solową lub przednerkową (kardiogenną) niewydolnością nerek. Jeśli hipokaliemia rozwija się podczas terapii hydrochlorotiazydem, stosowanie Exforge H należy przerwać do trwałej korekty bilansu potasu.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, wiąże się z rozwojem hiponatremii i alkalozą hipochlorymijną lub nasileniem istniejącej hiponatremii. Obserwuje się hiponatremię towarzyszącą objawom neurologicznym (nudności, nasilająca się dezorientacja, apatia). Leczenie hydrochlorotiazydem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu istniejącej hiponatremii. W przypadku ciężkiej lub szybko postępującej hiponatremii podczas leczenia Exforge H, stosowanie leku należy przerwać do normalizacji stężenia sodu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Stosowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.

Wszystkim pacjentom przyjmującym diuretyki tiazydowe należy okresowo monitorować poziom elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia funkcji nerek

Diuretyki tiazydowe mogą nasilić azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Podczas stosowania leku Exforge H zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.
Exforge H jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, anurią lub u pacjentów poddawanych dializie.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Exforge H u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (GFR ≥30 ml/min/1,73m²).

Stenoza tętnicy nerkowej

Exforge H należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronną lub obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy nerkowej jedynego nerki, ponieważ może dojść do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak jest informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Exforge H u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Walzartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) jest wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego, nie towarzyszącymi cholestazie, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg. Z tego powodu lek Exforge H nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów.

Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk Quinckego, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, które mogą prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka, obserwowano u pacjentów przyjmujących walzartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego po stosowaniu innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK). Stosowanie Exforge H należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Obrzęk naczynioruchowy jelita

Opisywano obrzęk naczynioruchowy jelita u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora angiotensyny II, w tym walzartan (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępują po odstawieniu antagonistów receptora angiotensyny II. Jeśli rozpoznano obrzęk naczynioruchowy jelita, należy przerwać stosowanie walzartanu i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Niewydolność serca oraz choroby tętnic wieńcowych/stan po przebytym zawale mięśnia sercowego

Ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) u pacjentów z podatnością na działanie leku mogą wystąpić zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu RAA, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i antagonistami receptora angiotensyny prowadzi do oligurii i/lub nasilającej się azotemii (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i/lub skutkiem śmiertelnym. O takich wynikach informowano w przypadku walzartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałach mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę funkcji nerek.

W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca nieiszemicznego pochodzenia klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość wystąpień obrzęku płuc była wyższa, pomimo niewielkiej różnicy w pojawianiu się lub nasilaniu się niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Pacjentom z niewydolnością serca blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i skutku śmiertelnego.

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w maksymalnej dawce Exforge H – 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, lek należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z niewielką stenozą zastawek aortalnej i mitralnej.

Ciąża

Leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (ARA II) nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii ARA II jest konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przejść na leczenie alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć terapię alternatywną.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć antagonistem angiotensyny II walzartanem, ponieważ u nich nie jest aktywny układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Exforge H nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Systemowy toczeń rumieniowaty

Opisywano nasilenie lub aktywację przebiegu systemowego toczenia rumieniowatego pod wpływem diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję na glukozę oraz zwiększać stężenie cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących u pacjentów z cukrzycą.

Ponieważ Exforge H zawiera hydrochlorotiazyd, jest przeciwwskazany w przypadku ogólnoustrojowej hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi w wyniku obniżenia klirensu kwasu moczowego i może powodować nasilenie hiperurykemii oraz nagłą podagrę u wrażliwych pacjentów.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Stosowanie Exforge H należy przerwać, jeśli podczas leczenia rozwija się hiperkalcemia. Podczas leczenia tiazydami należy okresowo kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi. Nasilona hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Należy przerwać stosowanie tiazydów przed wykonaniem testów oceniających funkcję gruczołów przytarczyc.

Wrażliwość na światło

Opisywano przypadki reakcji fotouczulenia podczas stosowania diuretyków tiazydowych. Jeśli podczas przyjmowania leku Exforge H wystąpią reakcje fotouczulenia, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne wprowadzenie diuretyku jest konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed promieniowaniem słonecznym lub sztucznym UV.

Wypływ w warstwie naczyniowej, ostre krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Stosowanie hydrochlorotiazydu, sulfonamidu, wiązano z reakcją alergiczną, która doprowadziła do wypływu w warstwie naczyniowej z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmowały nagłe zmniejszenie ostrości wzroku lub ból oczu i zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszych godzin lub pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku.

W pierwszej kolejności należy jak najszybciej przerwać stosowanie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć konieczność natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju jaskry z zamkniętym kątem mogą być reakcje alergiczne na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ogólne

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których wcześniej obserwowano nadwrażliwość na inne antagonisty receptora angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom w wieku podeszłym, szczególnie przy maksymalnych dawkach Exforge H 10 mg/320 mg/25 mg, z częstym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko hipotensji, może prowadzić do częstszych przypadków hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

Z tego powodu jednoczesne blokowanie układu RAA przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecane.

Jeśli jednoczesna blokada jest konieczna, powinna być przeprowadzana pod ścisłą kontrolą specjalisty i przy stałym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z nerką cukrzycową.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NMRK) (rak podstawnokomórkowy i rak płytkokomórkowy) wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na duńskim rejestrze nowotworów. Działanie fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu może być potencjalnym mechanizmem rozwoju NMRK.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorotiazyd powinni być poinformowani o ryzyku NMRK. Takim pacjentom zaleca się regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian. Możliwe są działania zapobiegawcze mające na celu minimalizację ryzyka rozwoju raka skóry, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i promieni UV oraz stosowanie odpowiedniej ochrony podczas ekspozycji na światło słoneczne. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorotiazydu powinno być również ponownie rozważone u pacjentów z wywiadem NMRK.

Ostra toksyczność oddechowa

Opisywano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać stosowanie leku Exforge H i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy przepisywać pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Amlodypina

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w czasie ciąży nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego środka alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Walzartan

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie stosowania hydrochlorotiazydu w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu pozwala stwierdzić, że stosowanie tego leku w II i III trymestrze ciąży może zaburzać perfuzję łożyskową i powodować reakcje płodowe i noworodkowe, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia, a także może być związane z innymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych.

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Exforge H u kobiet w ciąży. Dostępne dane dotyczące składników leku pozwalają stwierdzić, że stosowanie Exforge H jest przeciwwskazane.

Okres karmienia piersią

Amlodypina wydzielana jest z mlekiem matki. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacowano na 3–7% (z zakresem międzykwartylowym), maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlę jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania walzartanu w okresie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd wykrywany jest w niewielkich ilościach w mleku matki. Diuretyki tiazydowe w wysokich dawkach, powodujące silny efekt moczopędny, mogą zakłócać produkcję mleka.

Stosowanie Exforge H jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Plodność

Nie ma badań klinicznych dotyczących stosowania Exforge H i ich wpływu na płodność.

Walzartan

Walzartan nie wywierał szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów przy dawkach doustnych do 200 mg/kg/dzień. Dawkę tę przekracza 6-krotnie maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona w mg/m² (obliczenia zakładają dawkę doustną 320 mg/dzień dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych obserwowano odwracalne biochemiczne zmiany główki plemników. Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić potencjalny wpływ amlodypiny na płodność. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na męską płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

U pacjentów przyjmujących Exforge H może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni wziąć to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Exforge można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą, o tym samym czasie dnia, najlepiej rano.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Exforge – 1 tabletka dziennie, najlepiej rano.

Przed przejściem na stosowanie leku Exforge stan pacjenta powinien być kontrolowany bez zmiany dawek leków stosowanych oddzielnie, które przyjmuje się jednocześnie. Dawka Exforge powinna zależeć od dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Maksymalna zalecana dawka leku Exforge – 10 mg/320 mg/25 mg.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorothiazidu lek Exforge jest przeciwwskazany u pacjentów z anurią oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (GFR) <30 ml/min/1,73 m²).

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od łagodnych do umiarkowanych.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ze względu na zawartość walzartanu lek Exforge jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od łagodnych do umiarkowanych, które nie towarzyszy cholestaza, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg, dlatego Exforge nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów. Rekomendacje dotyczące dawkowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od łagodnych do umiarkowanych nie zostały ustalone. Przy przejściu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami funkcji wątroby na Exforge należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych

Doświadczenie stosowania leku Exforge, szczególnie w dawkach maksymalnych, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych jest ograniczone. Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie dawki maksymalnej Exforge 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne, w tym częste kontrolowanie ciśnienia tętniczego, przepisywanie leku pacjentom w wieku podeszłym, szczególnie dawki maksymalnej Exforge 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone. Przy przejściu pacjentów w wieku podeszłym na Exforge należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Populacja pediatryczna

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania Exforge u pacjentów pediatrycznych (pacjentów poniżej 18 roku życia) wskazanych z powodu nadciśnienia tętniczego.

Dzieci.

Nie ustanowiono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci, dlatego lek nie jest stosowany u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie.

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Exforge. Główne objawy przedawkowania – możliwa wyrażona hipotensja tętnicza z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do wyrażonego rozszerzenia naczyń obwodowych i, ewentualnie, odruchowej tachykardii. Opisywano wyrażone i potencjalnie przedłużone hipotensję ogólnoustrojową, w tym wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnieniem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie

Amłodypina/walzartan/hydrochlorothiazid

Klinicznie wyrażona hipotensja tętnicza w przypadku przedawkowania leku Exforge wymaga aktywnego wspierania układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania funkcji serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn dolnych, kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. Leki zwężające naczynia mogą być stosowne do przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzyknięcie dożylne glukonianu wapnia może być skuteczne w odwróceniu efektów blokady kanałów wapniowych.

Amłodypina

Jeśli od przyjęcia leku minęło niewiele czasu, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Podawanie węgla aktywnego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub 2 godziny po przyjęciu amlodypiny znacząco zmniejszało jego wchłanianie.

Niewielkie prawdopodobieństwo, że amlodypina jest usuwana podczas hemodializy.

Walzartan

Niewielkie prawdopodobieństwo, że walzartan jest usuwany podczas hemodializy.

Hydrochlorothiazid

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu towarzyszy niedobór elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemia w wyniku nadmiernego działania moczopędnego. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia zaburzeń rytmu serca związanego z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Poziom, do jakiego hydrochlorothiazid jest usuwany podczas hemodializy, nie został ustalony.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa stosowania leku Exforge opisany poniżej opiera się na badaniach klinicznych preparatu oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych jego składników: amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku Exforge oceniano przy maksymalnej dawce 10 mg/320 mg/25 mg w ramach kontrolowanego, krótkoterminowego (8 tygodni) badania klinicznego z udziałem 2271 pacjentów, z czego 582 otrzymywało walzartan w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorothiazidem. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne i przemijające, a jedynie rzadko prowadziły do przerwania terapii. W tym kontrolowanym badaniu klinicznym najczęściej występującymi powodami przerwania terapii przy stosowaniu Exforge były zawroty głowy i hipotensja (0,7%).

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym nie zaobserwowano żadnych istotnych nowych ani nieoczekiwanych efektów ubocznych przy stosowaniu terapii potrójnej w porównaniu z znanymi efektami monoterapii lub terapii podwójnej składnikami leku.

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane przy stosowaniu Exforge były nieznaczne i odpowiadały farmakologicznemu mechanizmowi działania środków stosowanych w monoterapii. Obecność walzartanu w kombinacji potrójnej osłabia efekt hipokaliemiczny hydrochlorothiazidu.

Efekty uboczne wymienione w tabeli 2 według klas układów narządów (MedDRA) i częstości występowania podano zarówno dla Exforge (amlodypina/walzartan/hydrochlorothiazid), jak i oddzielnie dla amlodypiny, walzartanu i hydrochlorothiazidu.

Bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; nieczęsto: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

*Silniejsze powiązanie z cholestazą.

Rak skóry niemelanotyczny: na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych obserwuje się zależność skumulowaną „dawka-odpowiedź” między stosowaniem hydrochlorotiazydu a rozwojem NMSC.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C, w miejscu chronionym przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze; po 1 lub 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria nabycia.

Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma S.p.A.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Via Provinciale Scafa 131, 80058 Torre Annunziata (Neapol), Włochy