Эфлоран

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Эфлоран (Efloran®)

Состав:

действующее вещество: метронидазол;

100 мл раствора (1 флакон) содержит 500 мг метронидазола;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия эдетат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, почти бесцветный или слегка желтоватый раствор, практически без видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Производные имидазола. Метронидазол. Код АТХ J01X D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метронидазол – синтетическое антимикробное средство, производное нитроимидазола, действующее против анаэробных микроорганизмов – грамотрицательных и грамположительных бактерий. Лечит некоторые паразитарные инфекции; оказывает выраженное действие против лямблий и трихомонад.

Метронидазол действует в несколько этапов: проникает в бактериальную клетку, его 5-нитрогруппа превращается в гидроксиламин, что сопровождается подавлением ДНК микроорганизмов вплоть до летального эффекта, после чего цитотоксические метаболиты метронидазола распадаются до нетоксичных неактивных метаболитов.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация в сыворотке крови почти одинакова после внутривенного или перорального введения; биодоступность составляет от 90 % до 100 %. Период полувыведения активного вещества составляет 8 часов.

Распределение

Активное вещество хорошо проникает во все ткани, органы и жидкости организма, объём распределения достигает 80 % массы тела.

Через 4–6 часов концентрация метронидазола в тканях и ликворе достигает 80–90 % концентрации в сыворотке крови. С белками плазмы связывается лишь незначительное количество – не более 20 %.

Метаболизм

Метронидазол превращается главным образом в печени. В основном образуются окисные метаболиты, которые преимущественно выводятся с мочой в виде глюкуронидов.

Пресистемный метаболизм активного вещества незначителен. Метаболизм замедляется у пациентов с заболеваниями печени. У пациентов с почечной недостаточностью метаболиты могут накапливаться.

Выведение

Неметаболизированный метронидазол выводится главным образом с мочой. С калом выводится от 6 % до 15 % введённой дозы.

Метронидазол и его метаболиты быстро выводятся при гемодиализе.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (в основном анаэробными бактериями).

Лечение следует назначать при:

• инфекциях центральной нервной системы (включая абсцесс мозга, менингит);
• инфекциях лёгких и плевры (включая некротизирующую пневмонию, аспирационную пневмонию, абсцесс лёгкого);
• эндокардите;
• инфекциях желудочно-кишечного тракта и брюшной полости, включая перитонит, абсцесс печени, инфекции после операций на толстой или прямой кишке, гнойные поражения брюшной или тазовой полости;
• гинекологических инфекциях (включая эндометрит после гистерэктомии или кесарева сечения, родовую лихорадку, септический аборт);
• инфекциях ЛОР-органов и полости рта (включая ангину Симановского-Плаута-Винсента);
• инфекциях костей и суставов (включая остеомиелит);
• газовой гангрене;
• септицемии с тромбофлебитом.

При смешанных аэробных и анаэробных инфекциях дополнительно к метронидазолу следует применять соответствующие антибиотики для лечения аэробных инфекций.

Профилактическое применение метронидазола показано перед операциями с высоким риском анаэробных инфекций (перед гинекологическими и интраабдоминальными операциями).

При применении метронидазола следует учитывать национальные и международные рекомендации по надлежащему использованию антимикробных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к метронидазолу, другим препаратам с подобной химической структурой (нитроимидазолы) или к любому другому компоненту препарата.

Не рекомендуется применять препарат в комбинации с дисульфирамом или алкоголем.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эфоран, раствор для инфузий, ни в коем случае не следует вводить одновременно с какими-либо другими веществами, кроме амикацина сульфата, ампициллина натрия, карбенициллина натрия, цефазолина натрия, цефотаксима натрия, цефуроксима натрия, цефалотина натрия, хлорамфеникола натрия сукцината, клиндамицина фосфата, гентамицина сульфата, гидрокортизона натрия сукцината, латамоксефа динатрия, нетилмицина сульфата и тобрамицина сульфата.

Алкоголь

Во время терапии метронидазолом и в течение как минимум 48 часов следует избегать употребления алкогольных напитков из-за возможного развития побочных реакций, таких как приливы, тахикардия, головокружение и тошнота (дисульфирамоподобный эффект).

Амиодарон

При одновременном применении метронидазола и амиодарона сообщалось о удлинении интервала QT и развитии torsade de pointes. При применении амиодарона в комбинации с метронидазолом может быть целесообразным мониторинг интервала QT на ЭКГ. Пациентам, получающим лечение амбулаторно, следует рекомендовать обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на torsade de pointes, такие как головокружение, учащённое сердцебиение или потеря сознания.

Фенилтоин и фенобарбитал

Усиливают печеночный метаболизм метронидазола, снижая период его полувыведения из плазмы крови до 3 часов. Подобный эффект наблюдается с другими лекарственными средствами, которые включают микросомальные ферменты печени.

Бусульфан

Одновременное применение метронидазола может значительно повышать плазменную концентрацию бусульфана. Механизм их взаимодействия не описан. Из-за потенциального риска тяжёлой токсичности и летального исхода, связанного с повышением плазменных уровней бусульфана, следует избегать одновременного применения с метронидазолом.

Карбамазепин

Метронидазол может подавлять метаболизм карбамазепина и, как следствие, повышать его плазменные концентрации.

Циметидин

Одновременное применение циметидина в отдельных случаях может снижать выведение метронидазола и, соответственно, приводить к росту его концентраций в сыворотке крови.

Контрацептивы

Некоторые антибиотики в отдельных случаях могут снижать эффективность пероральных контрацептивов, влияя на бактериальный гидролиз стероидных конъюгатов в кишечнике и, таким образом, снижая повторное всасывание неконъюгированных стероидов, в результате чего плазменные уровни активных стероидов снижаются. Данная необычная взаимодействие может наблюдаться у женщин с высоким уровнем выделения стероидных конъюгатов с желчью. Известны случаи неэффективности пероральных контрацептивов, связанные с применением различных антибиотиков, включая ампициллин, амоксициллин, тетрациклины, а также метронидазол.

Производные кумарина

Одновременное применение метронидазола может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина и повышать риск кровотечений вследствие снижения их деградации в печени. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.

Пероральная терапия антикоагулянтами: усиление эффектов пероральных антикоагулянтов и повышение риска геморрагических осложнений из-за замедления их метаболизма в печени. Необходимо чаще проводить мониторинг уровней международного нормализованного отношения (МНО). Рекомендуется коррекция дозы перорального антикоагулянта во время приёма метронидазола и в течение 8 дней после его отмены. Взаимодействие с гепарином не выявлено.

Особые проблемы в отношении МНО

Многие случаи повышения активности пероральных антикоагулянтов наблюдались у пациентов, получавших антибиотики. Факторами риска могут быть инфекционные, воспалительные заболевания и общее состояние здоровья. Трудно определить роль инфекционной патологии и её лечения в частоте МНО. Однако некоторые виды антибактериальных средств требуют особого внимания. Это касается фторхинолонов, макролидов, циклинов, клотримазола и некоторых цефалоспоринов.

Циклоспорин

При одновременном лечении циклоспорином и метронидазолом существует риск повышения сывороточных концентраций циклоспорина. Необходим частый мониторинг уровней циклоспорина и креатинина.

Дисульфирам

Одновременное применение дисульфирама может вызвать спутанность сознания или даже психотические реакции. Комбинации этих препаратов следует избегать; метронидазол можно назначать не ранее чем через 2 недели после завершения терапии дисульфирамом.

Фторурацил

Метронидазол подавляет метаболизм фторурацила при их одновременном применении, то есть плазменные концентрации фторурацила повышаются.

Литий

При одновременном применении метронидазола с солями лития следует соблюдать осторожность, поскольку во время терапии метронидазолом наблюдались повышенные сывороточные концентрации лития, что сопровождалось признаками возможного повреждения почек. Перед введением метронидазола лечение литием следует ограничить или отменить. Пациентам, получающим литий, необходимо проводить мониторинг плазменных концентраций лития, креатинина и электролитов в период лечения метронидазолом.

Микофенолат мофетил

Вещества, изменяющие микрофлору желудочно-кишечного тракта (например, антибиотики), могут снижать оральную биодоступность препаратов микофеноловой кислоты. Во время терапии противомикробными средствами рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для выявления снижения иммуносупрессивного эффекта микофеноловой кислоты.

Такролимус

Одновременное применение метронидазола может приводить к повышению концентрации такролимуса в крови. Вероятный механизм — подавление печеночного метаболизма такролимуса посредством CYP3A4. Следует часто проверять уровни такролимуса в крови и функцию почек и соответствующим образом корректировать дозировку, особенно после начала отмены терапии метронидазолом у пациентов, стабилизированных на режиме приёма такролимуса.

Пероральная терапия антикоагулянтами: усиление эффектов пероральных антикоагулянтов и повышение риска геморрагических осложнений из-за замедления их метаболизма в печени. Необходимо чаще проводить мониторинг уровней МНО. Рекомендуется коррекция дозы перорального антикоагулянта во время приёма метронидазола и в течение 8 дней после его отмены.

Влияние на параклинические тесты

Следует помнить, что метронидазол способен иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложно-положительному тесту Нельсона.

Особенности применения.

Пациентам с тяжелыми поражениями печени, нарушением гемопоэза (включая гранулоцитопению) метронидазол следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Поскольку метронидазол в основном метаболизируется в печени, клиренс метронидазола может снижаться у пациентов с нарушением функции печени. Следует тщательно оценить соотношение «польза/риск» от применения метронидазола для лечения трихомониаза у таких пациентов. У пациентов с печеночной энцефалопатией может наблюдаться значительное накопление метронидазола. Вследствие повышения концентрации метронидазола в плазме крови могут усугубляться симптомы энцефалопатии. При необходимости суточную дозу можно снизить до ⅓ и принимать 1 раз в сутки.

При почечной недостаточности период полувыведения метронидазола остается неизменным, поэтому коррекция дозы не требуется. Однако метаболиты метронидазола у таких пациентов задерживаются. Клиническое значение этого неизвестно.

Метронидазол следует применять с осторожностью пациентам с заболеваниями костного мозга или центральной нервной системы, а также пожилым пациентам.

Сообщалось о случаях развития судорожных припадков, миоклонуса и периферической нейропатии, характеризующейся преимущественно онемением или парестезией конечностей у пациентов, получавших метронидазол. При появлении аномальных неврологических симптомов необходимо немедленно оценить соотношение «польза/риск» продолжения терапии.

Интенсивную или продолжительную терапию метронидазолом следует проводить только при тщательном наблюдении за клиническими и биологическими эффектами и под руководством специалиста.

Пациентам с порфирией применение метронидазола не рекомендуется.

При наличии в анамнезе гематологических расстройств при лечении высокими дозами метронидазола и/или длительном применении рекомендуется регулярно проводить мониторинг количества лейкоцитов.

При развитии лейкопении важно тщательно оценить ожидаемую пользу от продолжения лечения и возможный риск. При длительном лечении следует наблюдать за появлением побочных эффектов, таких как центральная и периферическая нейропатии (парестезия, атаксия, головокружение или судорожный криз). Периферическая нейропатия и лейкопения, как правило, обратимы. Метронидазол следует применять с осторожностью пациентам с активным заболеванием центральной нервной системы, за исключением абсцесса мозга.

Необходимо прекратить лечение препаратом, если возникают атаксия, головокружение или спутанность сознания.

Метронидазол следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми активными или хроническими заболеваниями периферической и центральной нервной системы из-за риска неврологического обострения.

Если у пациентов на фоне приема метронидазола развивается асептический менингит, повторное назначение препарата не рекомендуется, либо решение о повторном назначении препарата следует принимать с учетом результатов оценки соотношения «польза/риск» у пациентов с тяжелыми инфекциями.

При появлении симптомов, характерных для энцефалопатии или мозжечкового синдрома, лечение пациента необходимо немедленно пересмотреть, а применение метронидазола прекратить.

В рамках пострегистрационного наблюдения за препаратом сообщалось о случаях развития энцефалопатии с соответствующими изменениями на МРТ (см. раздел «Побочные реакции»). Очаги поражения чаще всего локализуются в мозжечке (особенно в зубчатом ядре) и в теле мозолистого валика. В большинстве случаев энцефалопатия и изменения на МРТ исчезали после прекращения лечения препаратом. Очень редко сообщалось о летальных исходах.

Необходимо проводить мониторинг состояния пациентов на предмет возможных признаков энцефалопатии или обострения симптомов у пациентов с нарушениями со стороны центральной нервной системы.

Длительное применение метронидазола может привести к избыточному росту нечувствительных бактерий и простейших.

Тяжелая стойкая диарея, возникающая во время лечения или в течение последующих недель, может быть обусловлена псевдомембранозным колитом (в большинстве случаев вызванным Clostridium difficile). Это заболевание кишечника, вызванное лечением антибиотиками, может угрожать жизни и требует немедленного соответствующего лечения. Не следует назначать лекарственные средства, подавляющие перистальтику.

Длительность лечения метронидазолом или препаратами, содержащими другие нитроимидазолы, не должна превышать 10 дней. Только в особых случаях при острой необходимости период лечения может быть продлен, обязательно с проведением соответствующего клинического и лабораторного мониторинга (особенно количества лейкоцитов). Возможность повторного курса инфузионной терапии метронидазолом следует рассматривать только в отдельных клинических ситуациях. Необходимо строго соблюдать эти ограничения, поскольку нельзя исключить возможную мутагенную активность метронидазола, а также в связи с увеличением частоты развития определенных опухолей, зафиксированных в исследованиях на животных. Особое внимание следует уделить наличию таких нежелательных реакций, как периферическая или центральная нейропатия (симптомами которой являются парестезия, атаксия, головокружение, судорожные припадки).

При длительном лечении (более 10 дней) следует провести анализ крови и печеночные пробы.

После лечения Trichomonas vaginalis сохраняется возможность гонококковой инфекции.

Метронидазол и его метаболиты выводятся при гемодиализе в течение 8 часов. Поэтому пациентам после гемодиализа следует немедленно повторно применить метронидазол.

Коррекция дозы Эфлорана не требуется пациентам с почечной недостаточностью при интермиттирующем перитонеальном диализе (ИПД) или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (НАПД). Метронидазол неэффективен против аэробных и факультативных анаэробных микроорганизмов.

Метронидазол может приводить к ложноотрицательным результатам определения уровня аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови.

В течение курса лечения метронидазолом и не менее 2 дней после его окончания пациентам не следует употреблять алкогольные напитки из-за возможного возникновения реакций, подобных синдрому при применении дисульфирама (головокружение, рвота).

Поскольку сообщалось о канцерогенности метронидазола, длительное применение препарата не рекомендуется.

Метронидазол и его метаболиты проявляли мутагенность в некоторых тестах с клетками не млекопитающих.

У пациентов с синдромом Коккейна наблюдались случаи быстрого развития тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, при приеме препаратов, содержащих метронидазол, предназначенных для системного применения. Пациентам этой группы метронидазол следует применять после тщательной оценки соотношения «польза/риск» и только при отсутствии какой-либо альтернативной терапии.

Контроль функции печени следует проводить непосредственно перед началом применения препарата, во время его применения и после завершения лечения препаратом до возвращения показателей функции печени к норме или к исходным значениям. Если во время применения препарата анализы функции печени демонстрируют заметно повышенные показатели, применение препарата следует прекратить.

Пациентам с синдромом Коккейна следует рекомендовать в случае появления любых симптомов возможного нарушения функции печени немедленно сообщить об этом своему врачу и прекратить прием метронидазола.

Сообщалось о случаях тяжелых буллезных кожных реакций, иногда летальных, таких как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) при применении метронидазола (см. раздел «Побочные реакции»). О большинстве случаев ССД сообщалось в первые 7 недель после начала лечения метронидазолом. Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за кожными реакциями. При наличии симптомов ССД, ТЕН и ОГЭП (например, гриппоподобные симптомы, прогрессирующие высыпания на коже, часто с пузырями или поражениями слизистых оболочек) лечение необходимо немедленно прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые предостережения относительно некоторых компонентов Эфлорана.

Пациентам, соблюдающим диету с контролируемым потреблением натрия, следует учитывать, что в одной дозе препарата содержится 276,61 мг натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение препарата противопоказано в период беременности.

Следует прекратить грудное вскармливание на время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эфлоран может оказывать незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, особенно при употреблении алкоголя в период лечения. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении сонливости, головокружения, спутанности сознания, галлюцинаций, судорог и нарушений зрения, которые проходят. Врач должен обратить на это внимание пациента и посоветовать не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозу метронидазола корректировать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента на лечение, его возрастом и массой тела, а также типом и тяжестью заболевания.

Следует соблюдать нижеследующие рекомендации по дозировке.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Обычная доза составляет 500 мг каждые 8 часов. При наличии медицинских показаний в начале лечения можно назначить нагрузочную дозу 15 мг/кг массы тела.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

Каждые 8 часов по 7–10 мг метронидазола/кг массы тела, что соответствует суточной дозе 20–30 мг метронидазола/кг массы тела.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет необходимости в снижении дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку при тяжелой печеночной недостаточности период полувыведения метронидазола из сыворотки крови удлиняется, а плазменный клиренс замедляется, таким пациентам необходимы более низкие дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от его эффективности. В большинстве случаев 7 дней лечения достаточно для большинства пациентов. При наличии клинических показаний лечение можно продлить (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика инфекций в пред- и послеоперационном периоде

Взрослые и дети в возрасте от 11 лет

Введение дозы 500 мг завершать за 1 час до операции. Дозу вводить повторно через 8 и 16 часов.

Дети в возрасте от 2 до 11 лет

15 мг/кг массы тела, введение завершать примерно за 1 час до операции, затем по 7,5 мг/кг массы тела через 8 и 16 часов.

Способ введения

Применять в виде внутривенной инфузии.

Следует вводить содержимое 1 флакона внутривенно медленно, т.е. максимум 100 мл не менее чем за 20 минут, но обычно в течение 1 часа.

Не следует разводить Эфлоран, раствор для инфузий, никакими другими растворами для разведения, не следует добавлять никаких других препаратов.

Антибиотики, назначаемые врачом для одновременной терапии, следует вводить отдельно.

Дети.

Применять детям в возрасте от 2 лет по показаниям.

Передозировка.

Симптомы: тошнота, рвота и головокружение, в более тяжелых случаях — атаксия, парестезии и судороги.

Лечение симптоматическое. Специфического антидота нет. Метронидазол и его метаболиты быстро выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции.

Нежелательные эффекты в основном связаны с длительным применением высоких доз. Наиболее часто наблюдаются тошнота, изменение вкуса. Серьезные побочные реакции возникают редко при применении препарата по рекомендованным схемам дозирования.

Врачам, рассматривающим возможность применения метронидазола для лечения хронических заболеваний более рекомендованного срока применения, следует учитывать риск развития периферической нейропатии.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, продолжительная гиперемия, лихорадочные проявления, единичные случаи анафилактического шока, реакции повышенной чувствительности, реакция Герксгеймера.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны психики: психические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: подавленное настроение, обратимая энцефалопатия (спутанность сознания, лихорадка, головная боль, галлюцинации, паралич, светочувствительность, нарушения зрения и подвижности, ригидность затылочных мышц) и подострый мозжечковый синдром (атаксия, дизартрия, нарушение походки, нистагм, тремор), которые исчезают после отмены препарата; головокружение, сонливость или бессонница, судороги, головная боль.

Во время интенсивной и/или поддерживающей терапии метронидазолом может развиваться периферическая сенсорная нейропатия или транзиторные эпилептические приступы. В большинстве случаев нейропатия исчезает после прекращения лечения или снижения дозы. Очень редко сообщалось о летальных исходах (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: временные нарушения зрения, такие как диплопия, миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, изменения восприятия цвета, нейропатия зрительного нерва/неврит.

Со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго, нарушение слуха/глухота (включая нейросенсорную), шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нарушение вкусовых ощущений, мукозит слизистой оболочки полости рта, налет на языке, стоматит, обесцвечивание языка, «волосатый язык» (например, вследствие избыточного развития грибковой флоры), ощущение сухости во рту, тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные расстройства, боль в эпигастральной области.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: обратимый панкреатит, нарушения функциональных проб печени, холестатический гепатит, желтуха, смешанный гепатит и поражение клеток печени, случаи печеночной недостаточности, требовавшие трансплантации печени, у пациентов, получавших метронидазол в комбинации с другими антибиотиками.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, пустулезная сыпь, зуд, приливы, ГГЭП, мультиформная эритема, крапивница, фиксированная токсидермия, СДС, ТЭН.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: темный или красно-коричневый цвет мочи (из-за метаболитов метронидазола).

Со стороны сердца: изменения ЭКГ.

Со стороны сосудов: тромбофлебит.

Со стороны половых органов и молочных желез: гинекомастия, ощущение жжения в уретре или влагалище.

Общие нарушения: повышение температуры тела.

Инфекции и инвазии: кандидоз полости рта и вагинальный кандидоз, асептический менингит.

При возникновении тяжелых побочных эффектов лечение следует прекратить.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.