Эфавиренц, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Эфавиренц, Ламивудин и Тенофовир Дизопроксил Фумарат (Efavirenz, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil Fumarate)

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эфавиренца 600 мг, ламивудина 300 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг, что эквивалентно тенофовиру дизопроксилу 245 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, полоксамер, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный;

покрытие: гипромеллоза, лактозы моногидрат, диоксид титана (Е 171), триацетин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05AR11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Эфавиренц является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) вируса ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентным образом ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не оказывает существенного ингибирующего действия на обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека 2 или на клеточные ДНК-полимеразы – α, β, γ и δ.

Ламивудин представляет собой негативный энантиомер 2’-дезокси-3’-тиацидитина, аналог дидезоксинуклеозида.

Тенофововира дизопроксил фумарат превращается in vivo в тенофовир — аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) монофосфата аденозина.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются с помощью клеточных ферментов с образованием ламивудина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно.

Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, вызывая обрыв цепи ДНК. Оба соединения активны в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также вируса гепатита В.

Резистентность

У значительной части пациентов, у которых отмечалась неэффективность применения эфавиренца, может развиваться устойчивость к эфавиренцу. Основные мутации, возникающие при применении эфавиренца, — K103N, G190S/A/E и Y188L; наличие одной из этих мутаций достаточно для развития высокого уровня резистентности. Существует перекрёстная резистентность между эфавиренцем и невирапином или делавирдином, поэтому у пациентов, у которых ранее наблюдалась неэффективность противовирусной терапии одним из этих препаратов, вероятно развитие резистентности к эфавиренцу и наоборот. По мере накопления мутаций НИОТ чувствительность к этравирину также может снижаться.

Эфавиренц обладает длительным периодом полувыведения. После отмены эффективной антиретровирусной терапии, включающей эфавиренц, возможно продолжение функциональной монотерапии эфавиренцем. В таком случае высока вероятность развития выраженной резистентности, и последующее применение эфавиренца, невирапина или делавирдина может оказаться неэффективным.

При неэффективности схем лечения с ламивудином у многих пациентов на ранних стадиях может возникнуть мутация M184V. Мутация M184V вызывает высокий уровень резистентности к ламивудину (>300-кратное снижение чувствительности). Вирус с мутацией M184V реплицируется хуже, чем неизменённый вирус.

Данные in vitro, как правило, свидетельствуют о том, что продолжение применения ламивудина в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие мутации M184V, может обеспечивать остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счёт нарушения репликативной способности). Клиническая значимость этих данных не установлена.

Перекрёстная резистентность, обусловленная мутацией M184V, ограничивается нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрёстную резистентность к эмтрицитабину.

Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентной инфекции ВИЧ-1.

Абакавир проявляет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, но только при наличии мутации M184V. Вирус с мутацией M184V демонстрирует <4-кратное снижение чувствительности к диданозину; клиническое значение этого явления неизвестно.

Мутация K65R была выявлена in vitro при культивировании ВИЧ-1 в условиях повышающихся концентраций тенофовира. Она может также возникать в естественных условиях при неэффективности противовирусной терапии, включающей тенофовир. Мутация K65R снижает чувствительность к тенофовиру in vitro примерно в 2 раза и связана с отсутствием ответа на препараты, содержащие тенофовир. Мутация K65R может также быть вызвана приёмом абакавира или диданозина и приводит к снижению чувствительности к этим лекарственным средствам в комбинации с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Вирус с мутацией K65R остаётся полностью чувствительным к эфавиренцу. Кроме того, при применении тенофовира наблюдалась мутация K70E вируса ВИЧ-1, которая может привести к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

У пациентов, имеющих по меньшей мере 3 мутации ВИЧ, включающие либо M41L, либо L210W, наблюдается снижение эффективности тенофовира.

Клинические результаты

При применении тенофовира и ламивудина в комбинации с эфавиренцем у ранее не леченных пациентов с ВИЧ-1 доля пациентов с ВИЧ-РНК <50 копий/мл составила 76,3 % на 48-й неделе лечения и 67,8 % на 144-й неделе.

Отдельных исследований комбинации тенофовира, ламивудина и эфавиренца с участием детей не проводилось.

Фармакокинетика.

Эфавиренц.

Всасывание и биодоступность.

Биодоступность при приёме натощак составляет от 40 до 45 %. Приём пищи значительно увеличивает всасывание. Время достижения пиковой концентрации в плазме (3–5 часов) не изменяется после многократного применения, а стабильный уровень концентрации в плазме достигается через 6–7 дней.

После однократного приёма таблеток эфавиренц/ламивудин/тенофововир дизопроксил фумарат в дозе 600 мг/300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение максимальной концентрации (Cmax) эфавиренца составило 2,81 мкг/мл (0,69 мкг/мл), а значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) — 59,89 мкг×ч/мл (15,75 мкг×ч/мл). Среднее значение времени достижения максимальной концентрации (tmax) эфавиренца составило 3,88 часа (1,23 часа).

Эфавиренц более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренц в дозе 200–600 мг не менее месяца, средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 0,69 % от соответствующей концентрации в плазме крови. Это соотношение примерно в 3 раза превышает долю несвязанной (свободной) фракции эфавиренца в плазме крови.

Метаболизм. Эфавиренц в основном метаболизируется системой цитохромов Р450 с образованием гидроксилированных метаболитов. Эти метаболиты, как правило, неактивны в отношении вируса ВИЧ-1. Исследования in vitro, подтверждённые данными in vivo, указывают на то, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоформами, ответственными за метаболизм эфавиренца.

Эфавиренц является индуктором ферментов Р450, что приводит к индукции собственного метаболизма.

Выведение. Эфавиренц имеет относительно длительный период полувыведения — от 17 до 154 часов после однократного приёма и от 40 до 55 часов после многократного приёма.

У пациентов с известной мутацией CYP2B6 генотипа (например, генотип T/T при наличии G516T) может удлиняться конечный период полувыведения и наблюдаться усиление действия эфавиренца.

Такие генотипы часто встречаются у африканцев и афроамериканцев. У пациентов с нарушением функции печени наблюдалось снижение клиренса эфавиренца и усиление его действия.

Приблизительно 14–34 % эфавиренца с радиоактивной меткой обнаруживалось в моче, менее 1 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Ламивудин.

Всасывание и биодоступность.

Ламивудин быстро всасывается после перорального применения. Биодоступность составляет от 80 до 85 %. После однократного приёма таблеток эфавиренц/ламивудин/тенофововир дизопроксил фумарат в дозе 600 мг/300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение Cmax ламивудина составило 3,10 мкг/мл (709 мкг/мл), а значение AUC — 15,27 мкг×ч/мл (3,38 мкг×ч/мл). Среднее значение tmax ламивудина составило 1,6 часа (0,70 часа).

Одновременный приём ламивудина с пищей приводит к удлинению tmax и снижению Cmax (снижение на 47 %). Однако одновременный приём с пищей не влияет на степень всасывания ламивудина (по значению AUC).

Распределение.

Исследования показали, что при внутривенном введении ламивудина средний объём его распределения составил 1,3 л/кг. Ламивудин обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне терапевтических доз и демонстрирует ограниченное связывание с основным белком плазмы — альбумином (< 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Метаболизм.

Активный внутриклеточный метаболит ламивудина трифосфат имеет длительный конечный период полувыведения в клетке (от 16 до 19 часов) по сравнению с периодом полувыведения ламивудина в плазме крови (от 5 до 7 часов). У 60 здоровых взрослых добровольцев, принимавших ламивудин по 300 мг один раз в сутки, фармакокинетические показатели внутриклеточного трифосфата (AUC и Cmax) были эквивалентны таковым после приёма ламивудина по 150 мг два раза в сутки.

Ламивудин преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий препарата с ламивудином низка из-за низкого уровня печеночного метаболизма (5–10 %) и низкого уровня связывания с белками плазмы крови.

Выведение.

Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно почечный клиренс (> 70 %), включая канальцевую секрецию через систему органического катионного транспорта.

Почечная недостаточность.

Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью показали, что выведение ламивудина зависит от степени почечной дисфункции. Снижение дозы рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.

Тенофововир дизопроксил фумарат.

Тенофововир дизопроксил фумарат — это пролекарство, водорастворимый эфир, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид. Внутриклеточно тенофовир превращается в тенофовира монофосфат и активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание.

После перорального приёма тенофововир дизопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир у ВИЧ-инфицированных пациентов. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофововира дизопроксила фумарата у пациентов, принимавших препарат натощак, составляла приблизительно 25 %.

Одновременный пероральный приём тенофововира дизопроксила фумарата с жирной пищей увеличивает биодоступность, повышая AUC тенофовира примерно на 40 % и Cmax — примерно на 14 %.

После однократного приёма таблеток эфавиренц/ламивудин/тенофововир дизопроксил фумарат 600 мг/300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение Cmax тенофовира составило 0,32 мкг/мл (0,09 мкг/мл), а соответствующее значение AUC — 2,70 мкг×ч/мл (0,63 мкг×ч/мл). Среднее значение tmax тенофовира составило 1,38 часа (0,55 часа).

Распределение.

После внутривенного введения стационарный объём распределения тенофовира составлял приблизительно 800 мл/кг. Связывание тенофовира с белками сыворотки или плазмы крови в исследованиях in vitro в диапазоне концентраций тенофовира 0,01–25,0 мкг/мл составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно.

Выведение.

Тенофовир в основном выводится почками — как за счёт фильтрации, так и за счёт активной тубулярной транспортной системы, причём около 70–80 % дозы, введённой внутривенно, в моче присутствует в неизменённом виде. Общий клиренс составляет приблизительно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин).

Почечный клиренс составляет приблизительно 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин), что превышает уровень клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира.

При пероральном применении период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12–18 часов.

Исследования установили, что тенофовир проходит активную канальцевую секрецию через проксимальные канальцевые клетки человека с помощью органических анионных переносчиков (hOAT) 1 и 3 и поступает в мочу с помощью белка 4 множественной лекарственной резистентности (MRP 4). По данным in vitro исследований, тенофововир дизопроксил фумарат и тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.

Отдельные группы пациентов.

Возраст, пол, раса. Ограниченные данные фармакокинетических исследований не выявили существенных различий у мужчин и женщин.

Действие тенофовира было схожим у взрослых и подростков после перорального приёма тенофовира в дозе 300 мг ежедневно.

Фармакокинетические исследования эфавиренца, ламивудина или тенофовира у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Специальные фармакокинетические исследования с участием различных этнических групп не проводились.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетические параметры тенофовира после однократной дозы тенофововира дизопроксила фумарата 300 мг были определены у 40 ВИЧ-негативных пациентов без гепатита B с различными формами почечной недостаточности в зависимости от исходного уровня клиренса креатинина (КК): (нормальная функция почек, КК > 80 мл/мин; лёгкая почечная недостаточность, КК = 50–79 мл/мин; умеренная почечная недостаточность, КК = 30–49 мл/мин; тяжёлая почечная недостаточность, КК = 10–29 мл/мин).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2,19 (12 %) мкг×ч/мл у пациентов с КК > 80 мл/мин до 3,06 (30 %) мкг×ч/мл, 6,01 (42 %) мкг×ч/мл и 15,99 (45 %) мкг×ч/мл у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью соответственно.

Увеличение интервала между приёмами препарата у пациентов с почечной недостаточностью может привести к повышению пиковых концентраций в плазме крови и снижению уровней минимальной концентрации (Cmin) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого явления неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 10 мл/мин), требующих гемодиализа, концентрация тенофовира между сеансами диализа значительно увеличивалась в течение 48 часов, достигая среднего Cmax 1,03 мкг/мл и среднего AUC 42,86 мкг×ч/мл. Рекомендуется коррекция интервала приёма тенофововира дизопроксила фумарата 300 мг у пациентов с КК < 50 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующих диализа.

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, не находящихся на гемодиализе, с КК < 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих перитонеальный диализ или другие формы диализа, не изучена.

Печёночная недостаточность.

Тенофововир дизопроксил фумарат в дозе 300 мг однократно назначали ВИЧ-негативным пациентам, не страдающим гепатитом В (ГВВ), с различными стадиями печеночной недостаточности по классификации Child-Pugh. Фармакокинетические параметры тенофовира практически не изменяются у пациентов с поражением печени, поэтому коррекция дозы не требуется. Средние значения AUC и Cmax тенофовира составили 0,22 (34,8 %) мкг/мл и 2,05 (50,8 %) мкг×ч/мл соответственно у здоровых добровольцев по сравнению с 0,29 (46,0 %) мкг/мл и 2,31 (43,5 %) мкг×ч/мл у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью; 0,31 (24,8 %) мкг/мл и 2,74 (44,0 %) мкг×ч/мл у добровольцев с тяжёлой печеночной недостаточностью.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых и детей в возрасте от 10 лет с массой тела более 35 кг.

При выборе препарата следует учитывать результаты исследования индивидуальной вирусной резистентности и/или опыт предыдущей терапии пациента.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам с клинически значимой повышенной чувствительностью к эфавиренцу, ламивудину, тенофовиру дизопроксила фумарату или к вспомогательным веществам препарата.

Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилем, алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), вориконазолом, а также с комбинацией дасабувира и омбитасвира/паритапревира/ритонавира противопоказано.

Одновременное применение препарата и растительных средств, содержащих зверобой, противопоказано из-за риска снижения концентрации эфавиренца в плазме крови и уменьшения его клинического эффекта.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводились. Данный лекарственный препарат содержит эфавиренц, ламивудин, тенофовир дизопроксила фумарат, поэтому при его применении могут возникать взаимодействия, связанные отдельно с каждым компонентом. Исследования взаимодействия для отдельных действующих веществ проводились только с участием взрослых.

Одновременное применение противопоказано

С терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилем, алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), поскольку конкуренция эфавиренца за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к угнетению метаболизма этих препаратов и появлению предпосылок для развития серьёзных осложнений и/или угрожающих жизни явлений (например, сердечных аритмий, продолжительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

Вориконазол

Вориконазол противопоказан к применению вместе с данным препаратом, поскольку эфавиренц значительно снижает уровень вориконазола, тогда как вориконазол значительно увеличивает концентрации эфавиренца в плазме крови. Коррекция дозы эфавиренца невозможна в составе комбинированного препарата.

Дасабувир+омбитасвир/паритапревир/ритонавир

Одновременное применение с дасабувиром+омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром противопоказано, так как это может привести к повышению уровней АЛТ. Кроме того, при одновременном применении ожидается снижение плазменной концентрации дасабувира+омбитасвира/паритапревира/ритонавира и уменьшение их терапевтического эффекта.

Зверобой (Hypericum perforatum)

Растительные лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), противопоказаны к одновременному применению с препаратом из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренца. Если пациент уже принимает зверобой, необходимо прекратить его приём, проверить уровень зверобоя и, если возможно, эфавиренца. При прекращении приёма зверобоя могут повышаться уровни эфавиренца. Эффект угнетения со стороны зверобоя может сохраняться в течение 2 недель после прекращения его приёма.

Одновременное применение не рекомендуется

Препарат не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, содержащими эфавиренц, за исключением случаев, когда это рекомендовано для коррекции дозы (например, при применении с рифампицином).

Препарат не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, из-за сходства с ламивудином.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Эфавиренц является in vivo индуктором ферментов CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Возможное снижение концентрации в плазме крови соединений, являющихся субстратами этих ферментов, при совместном введении с эфавиренцем.

Эфавиренц может быть индуктором ферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако in vitro также наблюдалось угнетение этих ферментов, поэтому эффект от одновременного применения с субстратами этих ферментов окончательно не установлен.

Влияние эфавиренца может усиливаться при применении с другими лекарственными средствами (например, с ритонавиром) или при употреблении определённой пищи (например, грейпфрутового сока), которые угнетают активность ферментов CYP3A4 или CYP2B6. Растительные препараты (например, препараты гинкго билоба и зверобоя), индуцирующие эти ферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренца в плазме. Одновременное применение с препаратами зверобоя противопоказано. Одновременное применение с экстрактами гинкго билоба не рекомендуется.

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий показали, что потенциал CYP-опосредованных взаимодействий с участием ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами является низким.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина на 40 % за счёт триметоприма; сульфаметоксазол не взаимодействует с компонентами препарата. Однако, если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. При одновременном применении следует проводить клиническое наблюдение за пациентами. Следует избегать применения ламивудина в высоких дозах ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии jirovecii (PCP) и токсоплазмоза.

Атазанавир/ритонавир

Недостаточно данных для рекомендации дозирования атазанавира/ритонавира в сочетании с препаратом. Поэтому одновременное применение атазанавира/ритонавира и данного лекарственного средства не рекомендуется.

Диданозин

Одновременное применение препарата с диданозином не рекомендуется.

Посаконазол

Одновременное применение с посаконазолом следует избегать из-за снижения концентрации посаконазола в плазме крови.

Лекарственные средства, выделяющиеся почками

Поскольку ламивудин и тенофовир в основном выводятся почками, одновременное применение препарата с лекарственными средствами, которые угнетают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может привести к увеличению концентрации в сыворотке крови ламивудина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения препарата с нефротоксичными лекарственными средствами или если последние были применены недавно. К таким лекарственным средствам относятся, в частности, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды.

Эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами.

У здоровых добровольцев, не инфицированных ВИЧ, при приёме эфавиренца получены ложноположительные результаты определения каннабиноидов в моче при применении скринингового исследования. Рекомендуется применять более специфичные методы газовой хроматографии/масс-спектрометрии.

Исследования, проведённые с другими лекарственными средствами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении эфавиренца вместе с азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, зидовудином, нелфинавиром, антацидами гидроксида магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с эфавиренцем или другими противогрибковыми средствами, например с кетоконазолом, не изучалась.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия при совместном приёме тенофовира дизопроксила фумарата с адефовиром дипивоксилом, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Особенности применения.

Препарат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же активные компоненты: эфавиренц, ламивудин или тенофовир дисопроксил фумарат. Совместное применение с эфавиренцем может рассматриваться только в случае необходимости коррекции дозы, например, при применении с рифампицином у пациентов с массой тела ≥ 50 кг.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Одновременный прием с диданозином не рекомендуется, поскольку концентрация диданозина значительно повышается при одновременном применении с тенофовиром дисопроксил фумаратом. Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, в том числе со смертельным исходом.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности комбинации эфавиренца, ламивудина и тенофовира дисопроксил фумарата при применении с другими антиретровирусными препаратами.

Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется.

Переход с антиретровирусной терапии ингибиторами протеазы

Имеющиеся на сегодня данные указывают на тенденцию перехода антиретровирусной терапии ингибиторами протеазы на терапию комбинацией эфавиренца/ламивудина/тенофовира дисопроксил фумарата 600 мг/300 мг/300 мг, что может привести к снижению терапевтического эффекта. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления вирусной нагрузки, поскольку профиль безопасности эфавиренца отличается от такового у ингибиторов протеазы.

Функция печени

У пациентов с известным или подозреваемым анамнезом заболеваний печени, инфекции вирусом гепатита В или С и у пациентов, которые получали лечение другими препаратами, оказывающими токсическое воздействие на печень, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печени. У пациентов с устойчивым повышением уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, необходимо сопоставить пользу от продолжения лечения с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.

У пациентов, у которых ранее регистрировалась дисфункция печени, включая хронические активные гепатиты, наблюдалось увеличение частоты аномалий функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому им следует проводить мониторинг в соответствии со стандартной практикой. Если имеются признаки ухудшения течения заболевания печени или постоянное повышение уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 5–10 раз по сравнению с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения препаратом с потенциальным риском значительной интоксикации печени. Рекомендуется прекращение лечения, если гепатотоксичность проявляется симптоматически или если уровень трансаминаз превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Пациенты, инфицированные ВИЧ и гепатитом В (ВГВ) или гепатитом С (ВГС).

Врачи обязаны обращаться к действующим нормативным документам по лечению ВИЧ-инфекции для оптимального лечения пациентов, одновременно инфицированных ВГВ или ВГС.

Пациенты с хроническими гепатитами В или С, проходившие лечение и получавшие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Повышение уровня трансаминаз возможно через месяц после начала лечения эфавиренцем и чаще наблюдается у пациентов, одновременно инфицированных ВГВ и/или ВГС.

Ламивудин и тенофовир дисопроксил фумарат также активны против ВГВ. Таким образом, прекращение лечения препаратом у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, которые прекратили терапию, необходимо тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели, по крайней мере, в течение следующих четырех месяцев после прекращения лечения. Возобновление, при необходимости, специфической антигепатитной терапии может быть оправдано. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени специфическую антигепатитную терапию необходимо возобновить без перерыва.

Психические расстройства.
Психоневрологические побочные реакции наблюдались у пациентов, проходивших лечение эфавиренцем. Пациенты, у которых ранее наблюдались психоневрологические расстройства, имели повышенный риск таких побочных реакций. В частности, у лиц с предшествующим психоневрологическим анамнезом чаще возникали тяжелые депрессии. Сообщалось о случаях смерти в результате суицида, маниакального состояния и психозов, хотя причинная связь с применением эфавиренца по этим сообщениям не может быть установлена. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренца, и если это подтвердится, определить, превышает ли польза от продолжения лечения риск.

Симптомы со стороны нервной системы.

В ходе исследований у пациентов, ежедневно получавших эфавиренц 600 мг, часто сообщалось о нежелательных реакциях, симптомы которых включают, но не ограничиваются головокружением, бессонницей, сонливостью, нарушением концентрации внимания и аномальными сновидениями. Возникновение головокружения также отмечалось в исследованиях с ламивудином и тенофовиром дисопроксил фумаратом.

В ходе исследований с ламивудином сообщалось о головной боли.

Симптомы со стороны нервной системы, связанные с приемом эфавиренца, обычно начинаются в первые 1–2 дня и, как правило, проходят после первых 2–4 недель лечения. В случае возникновения таких проявлений пациентов следует предупредить, что после длительного лечения вероятно облегчение общих симптомов со стороны нервной системы. Дальнейшее возникновение любого менее распространенного симптома со стороны психики маловероятно.

Судороги.

Судороги наблюдались у пациентов, получавших эфавиренц. Как правило, такие пациенты имели судороги в анамнезе. Пациенты, получающие антиконвульсанты — препараты, которые метаболизируются преимущественно в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал — могут нуждаться в периодическом мониторинге их уровня в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных средств концентрация карбамазепина в плазме повышалась при совместном приеме карбамазепина с эфавиренцем. Меры предосторожности необходимо соблюдать для всех пациентов с приступами судорог в анамнезе.

Реакции на кожу.

Высыпания от средней до умеренной степени тяжести выявлены как реакция на отдельные компоненты препарата. Высыпания, вызванные эфавиренцем, как правило, проходят при продолжении лечения. Соответствующие антигистаминные препараты и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпаний. Высыпания в тяжелой форме в виде пузырей, язв, влажного шелушения возникали менее чем у

1 % пациентов, принимавших эфавиренц. Частота возникновения мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляла приблизительно 0,1 %. Лечение препаратом необходимо прекратить, если у пациентов наблюдаются высыпания тяжелой степени в виде пузырей, язв, влажного шелушения или лихорадочного состояния. Опыт применения эфавиренца пациентам, прекратившим лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы из-за высыпаний, ограничен. Поэтому препарат не рекомендуется применять пациентам, которые в результате приема ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы имели в анамнезе тяжелые кожные реакции (такие как синдром Стивенса-Джонсона).

Пациенты, прекратившие лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы из-за высыпаний, имеют повышенный риск появления высыпаний при лечении препаратом.

Почечная недостаточность.

Ламивудин и тенофовир дисопроксил фумарат выводятся преимущественно почками благодаря клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Препарат не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК < 50 мл/мин). Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести нуждаются в коррекции дозировки ламивудина и тенофовира дисопроксил фумарата, чего невозможно достичь при назначении комбинированного препарата.

Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) возникали при приеме тенофовира дисопроксил фумарата в клинической практике.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина/гломерулярную функцию у всех пациентов перед началом лечения препаратом. Если контроль уровня креатинина постоянно доступен, используют расчетную скорость клубочковой фильтрации на исходном уровне до начала лечения тенофовиром дисопроксил фумаратом. Если тест на креатинин недоступен постоянно, можно использовать тест-полоски мочи для выявления глюкозурии или тяжелой нефротоксичности в результате применения тенофовира дисопроксил фумарата у лиц без факторов риска. Контроль уровня креатинина рекомендуется пациентам из группы повышенного риска (пожилой возраст, наличие заболеваний почек, сахарный диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия, постоянный прием ингибиторов протонной помпы и нефротоксических лекарственных средств) с целью выявления и ограничения дальнейшего прогрессирования поражения почек. Следует тщательно оценить соотношение пользы и риска от применения препарата. Если уровень фосфатов в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, принимающего препарат, необходимо проводить оценку функции почек еженедельно, включая измерение глюкозы в крови, калия в крови и концентрации сахара в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку препарат является комбинированным и нельзя изменять дозировку отдельных его компонентов, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или со снижением уровня фосфатов в сыворотке до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л) лечение препаратом следует прекратить. При прекращении лечения одним из компонентов, входящих в состав препарата, или при необходимости изменения дозировки возможно отдельное применение эфавиренца, тенофовира дисопроксил фумарата или ламивудина.

Следует избегать применения препарата при одновременном приеме нефротоксических лекарственных средств. Если одновременное назначение с нефротоксическими препаратами неизбежно (высокие дозы или многократное применение нестероидных противовоспалительных средств, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскамета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Пациенты пожилого возраста.
Препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста в связи с большей частотой нарушения функции почек в результате применения тенофовира дисопроксил фумарата.

Костная система.

В исследовании на 144 неделе у взрослых пациентов наблюдалось снижение минеральной плотности костной ткани позвоночника и изменения костных биомаркеров по сравнению с исходными показателями в группах лечения. При этом исходные показатели были значительно выше в группе, принимавшей тенофовир дисопроксил фумарат, по сравнению с группой сравнения, получавшей зидовудин (каждый в комбинации с ламивудином и эфавиренцем). Снижение минеральной плотности костной ткани бедра было значительно выше в этой группе до 96 недели. Однако не наблюдалось повышенного риска переломов или доказательств клинически значимых костных нарушений в течение 144 недель.

Поражения костей (редко приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Пациенту следует получить соответствующую консультацию в случае подозрения на поражение костей.

Поражения почек и костной системы у детей.

Тенофовир изучался у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 12 лет. В нормальных условиях плотность костного минерала быстро растет в данной возрастной группе. В этом исследовании средняя скорость прироста костной массы была ниже в группе, принимавшей тенофовир, по сравнению с группой плацебо. Рост скелета (по высоте) не изменился. Маркеры метаболизма костной ткани у детей в возрасте от 12 лет, принимавших тенофовир, показали увеличение обмена костной ткани, что соответствует результатам наблюдений у взрослых.

Последствия, связанные с длительной костной и почечной токсичностью, недостаточно изучены. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется тщательно оценивать соотношение пользы/риска от лечения для каждого пациента отдельно, определить соответствующий мониторинг, необходимый во время лечения (включая решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения дополнительных препаратов.

Если есть подозрение или выявлены нарушения работы почек во время лечения тенофовиром дисопроксил фумаратом, необходима консультация нефролога относительно прерывания лечения. Прерывание лечения следует рассмотреть в случае, если прогрессирующее снижение функции почек не вызвано каким-либо другим фактором.

На данный момент неизвестно, могут ли изменения минеральной плотности костей после применения тенофовира дисопроксил фумарата повлиять на здоровье костей и риск возникновения переломов в будущем.

Если костные аномалии выявлены или подозреваются у педиатрических пациентов, следует получить консультацию эндокринолога и/или нефролога.

Сообщалось о случаях остеонекроза, в том числе у пациентов с последней стадией ВИЧ-заболевания и/или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Их этиология считается многофакторной (включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела). Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль в суставах, затруднения подвижности суставов или затруднения при ходьбе.

Масса тела и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Влияние антиретровирусной терапии на перераспределение липидов является вероятным, в то время как влияние на увеличение массы тела окончательно не доказано. Контроль уровня липидов в крови и глюкозы проводится в соответствии с утвержденными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения жирового обмена следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов показали себя как факторы различных митохондриальных повреждений как in vitro, так и in vivo. Поступали сообщения о нарушениях функции митохондрий у ВИЧ-негативных детей, на которых воздействовали нуклеозидные аналоги in utero и в постнатальный период. Сообщения о основных побочных реакциях поступали относительно гематологических нарушений (анемия, нейтропения) и нарушений метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят временный характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, неадекватное поведение). До настоящего времени точно неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Педиатрические пациенты, подвергшиеся воздействию in utero нуклеотидных и нуклеозидных аналогов, нуждаются в лабораторном обследовании и полном медицинском осмотре для выявления возможных митохондриальных нарушений в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены (например, цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) могут учащаться и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или усугубления симптомов.

Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса), возникающих в условиях иммунной реактивации; однако начало возникновения таких расстройств значительно варьируется и может проявляться через много месяцев после начала лечения. При необходимости следует начать лечение.

Влияние приема пищи.

Прием препарата одновременно с пищей может привести к увеличению концентрации эфавиренца и может привести к увеличению частоты негативных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренца и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат натощак перед сном.

Общие особенности.

Передача ВИЧ.
Пациентам следует сообщать о том, что антиретровирусная терапия, включая лечение препаратом, не исключает риск передачи ВИЧ другим людям через половые контакты или кровь. Необходимо продолжать использовать те же меры предосторожности, что и до начала лечения.

Оппортунистические инфекции.
Антиретровирусная терапия может сопровождаться развитием оппортунистических инфекций и другими осложнениями ВИЧ-инфекции. Таким образом, необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Важная информация о других компонентах препарата.

Препарат содержит моногидрат лактозы, поэтому пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, такими как галактоземия, недостаточность лактазы Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять этот лекарственный препарат.

1 таблетка содержит 9,1 ммоль (43 мг) натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Эфавиренц

Сообщалось о случаях дефектов нервной трубки у детей, матери которых принимали эфавиренц в I триместре беременности.

Систематический обзор и метаанализ исследований показали результаты родов у женщин, принимавших эфавиренц в течение I триместра. Анализ не выявил повышенного риска общих врожденных дефектов новорожденных у значительного числа женщин (более 2000 случаев беременности), принимавших эфавиренц, по сравнению с воздействием других антиретровирусных средств. Однако риски для плода не могут быть исключены.

Исследования эфавиренца на животных показали репродуктивную токсичность, включая тератогенные эффекты.

Тенофовир дисопроксил фумарат и ламивудин

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие тенофовира дисопроксил фумарата или ламивудина на репродуктивную токсичность.

Велось наблюдение за достаточным количеством пациенток в I триместре беременности с целью выявить повышение риска любых врожденных дефектов по крайней мере в два раза. Увеличения врожденных пороков не наблюдалось.

Применение препарата можно рассмотреть в период беременности.

Грудное вскармливание

Эфавиренц, ламивудин и тенофовир проникают в грудное молоко. Информация о влиянии эфавиренца, ламивудина и тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточна. Нельзя исключить негативное влияние применения препарата на ребенка.

Следует руководствоваться действующими рекомендациями по ВИЧ и грудному вскармливанию (например, ВОЗ) для консультирования пациентов по этому вопросу. Оптимальный вариант может отличаться в зависимости от местных условий.

Фертильность

Доступные клинические данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не указывают на вредное влияние эфавиренца, ламивудина или тенофовира на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и работе с другими механизмами не проводились. Однако поступали сообщения о случаях головокружения после приема эфавиренца и тенофовира дисопроксил фумарата.

Эфавиренц может также быть причиной недостаточной концентрации и/или сонливости. Пациентов необходимо информировать о том, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-1-инфекции.

Взрослые и дети

Рекомендуемая доза препарата — перорально 1 таблетка 1 раз в сутки.

Способ применения

Таблетки принимают целиком, запивая водой. Препарат принимают натощак.

Препарат следует принимать перед сном из-за нежелательного влияния эфавиренца на нервную систему.

Пропущенная доза и рвота после применения

Важно, чтобы пациент регулярно принимал препарат в соответствии с назначением. Пропущенная доза может увеличить риск развития резистентности к препарату и снизить его эффективность.

Пациент должен принять пропущенную дозу, если с момента её приёма прошло менее 12 часов. Если с момента, когда следовало принять препарат, прошло более 12 часов, пациент должен пропустить предыдущую дозу и принять следующую запланированную дозу в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу.

Следует повторно принять препарат, если у пациента была рвота в течение 1 часа после приёма. Если рвота произошла более чем через час после приёма дозы, пациент не должен принимать дополнительную дозу и может принять следующую дозу в соответствии с назначением.

Коррекция дозы и прекращение терапии

При необходимости прекращения терапии одним из компонентов препарата или коррекции дозы следует применять отдельные препараты эфавиренца, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата в соответствии с инструкцией по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Если терапия препаратом прекращена, следует учитывать период полувыведения эфавиренца и продолжительные внутриклеточные периоды полураспада тенофовира и ламивудина.

Из-за вариабельности этих параметров у пациентов вопросы, касающиеся развития резистентности, следует решать с учётом рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции, а также с учётом причины прекращения лечения.

Если препарат применяется одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥ 50 кг, можно рассмотреть возможность применения дополнительной дозы эфавиренца 200 мг/сут (всего 800 мг).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени; препарат не применяют при тяжёлой форме нарушения функции печени.

Почечная недостаточность. Препарат не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).

Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек указывают на то, что приём ламивудина может способствовать почечной дисфункции.

Пациенты со средней или тяжёлой формой почечной недостаточности нуждаются в коррекции дозы и частоты приёма ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата, чего невозможно достичь при приёме таблетки с фиксированной дозировкой.

Дети.

Препарат не рекомендуется для применения детям в возрасте до 10 лет или с массой тела менее 35 кг, поскольку невозможно провести коррекцию дозы данного комбинированного препарата.

Передозировка.

Эфавиренц

Симптомы

После случайного приёма эфавиренца в дозе 600 мг 2 раза в сутки у некоторых пациентов отмечалось усиление симптомов со стороны нервной системы. Имеется одно сообщение о непроизвольных сокращениях мышц у пациента.

Лечение

При передозировке следует контролировать состояние пациента для выявления токсичности; при необходимости следует назначить стандартную поддерживающую терапию. Следует применять активированный уголь для выведения неabsорбированного эфавиренца. При передозировке эфавиренца специфического антидота не существует.

Поскольку эфавиренц в значительной степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективным.

Ламивудин

Симптомы

Имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина у человека. Все пациенты выздоровели после такой передозировки. Конкретных симптомов выявлено не было.

Лечение

Специфического лечения передозировки ламивудина не существует. При передозировке необходимо контролировать состояние пациента; при необходимости следует назначить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку только незначительное количество ламивудина выводится при 4-часовом гемодиализе, непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе и автоматизированном перитонеальном диализе, неизвестно, обеспечит ли непрерывный гемодиализ положительные клинические результаты при передозировке ламивудина.

Тенофовир

Около 10 % дозы тенофовира выводится при гемодиализе. Неизвестно, может ли перитонеальный диализ быть эффективным для выведения тенофовира.

Побочные реакции.

Для комбинированного препарата с фиксированной дозировкой имеются только ограниченные данные о побочных реакциях. Поскольку препарат содержит эфавиренц, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат, возможно возникновение негативных реакций, связанных с этими отдельными антиретровирусными агентами.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Кроме того, перечислены побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период (категория частоты — неизвестно). Поскольку информация о таких нежелательных явлениях поступала от пациентов, оценить их частоту невозможно. Эти нежелательные явления приведены в соответствии с их потенциальной причинной связью с применением действующих веществ препарата, а также с учетом их серьезности и количества сообщений.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение уровня триглицеридов натощак, общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, гипергликемия; нечасто — гипокалиемия, гиперхолестеринемия; редко — лактоацидоз.

Со стороны крови: нечасто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — истинная эритроидная аплазия, сосудистые расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — отек.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — нарушения сна, бессонница, нарушение внимания, сонливость, нарушения мозжечковой координации и равновесия, головная боль; нечасто — возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации, спутанность сознания, судороги, нарушение мышления, тремор; очень редко — периферическая нейропатия (или парестезия).

Со стороны психики: часто — тревожность, депрессия; нечасто — нарушение лабильности, агрессия, эйфория, галлюцинации, мания, паранойя, попытки суицида, суицидальные идеи, психоз; редко — невроз*, бред*, совершенное самоубийство*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов; нечасто — острый гепатит; редко — печеночная недостаточность*, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — рабдомиолиз, мышечная слабость, боль в мышцах, боль в суставах, миопатия; редко — остеомаляция (проявляется как боль в костях и часто способствует возникновению переломов)*.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия.

Со стороны органов зрения: нечасто — помутнение зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто — головокружение, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — повышение уровня липазы и амилазы, включая повышение уровня амилазы поджелудочной железы, боль в животе, диспепсия, метеоризм, анорексия; нечасто — панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение уровня креатинина, протеинурия; редко — почечная недостаточность (острая и хроническая), проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони, острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)*, нефрогенный несахарный диабет.

Общие нарушения: очень часто — астения; часто — зуд, выпадение волос, повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка; нечасто — мультиформная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона; редко — фотодерматит; неизвестно — синдром восстановления иммунной системы.

*Побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период после применения эфавиренца, ламивудина или тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты возникновения побочных реакций была определена с помощью статистического расчета, основанного на общем количестве пациентов, получавших любое из действующих веществ данного препарата.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток и 2 саше с силикагелем в пластиковом контейнере, по 1 контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.