INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Efawirenz, lamiwudyna i tenofoviru disoproxil fumarian (Efavirenz, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil Fumarate)

Skład:

substancje czynne: 1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera efawirenzu 600 mg, lamiwudyny 300 mg, tenofoviru disoproxilu fumarianu 300 mg, co odpowiada tenofoviru disoproxielowi 245 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, poloksymer, hydroksypropyloceluloza, sodowy laurylosiarczan, stearyna magnezu, celuloza mikrokryształowa, skrobia żelatynizowana;

powłoka: hipromeloza, laktoza jednowodna, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki, powlecane powłoką filmową, od białego do prawie białego koloru, gładkie po obu stronach.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje.

Kod ATC J05AR11.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNIT) wirusa HIV-1. Efawirenz niekonkurencyjnie hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i nie hamuje w istotnym stopniu odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2 ani polimeraz DNA komórkowego – α, β, γ oraz δ.

Lamiwudyna jest negatywnym enantyomerem 2’-deoksy-3’-tiacytydyny, analogiem dideoksynukleozydu.

Tenofoviru disoproxil fumaran przekształca się in vivo w tenofowir, analog nukleotydu monofosforanu adenozyny.

Lamiwudyna i tenofowir fosforylują się przy udziale enzymów komórkowych, tworząc odpowiednio trifosforan lamiwudyny i difosforan tenofowiru.

Trifosforan lamiwudyny i difosforan tenofowiru konkurencyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, powodując przerwanie łańcucha DNA. Oba związki są aktywne wobec HIV-1 i HIV-2, a także wobec wirusa zapalenia wątroby typu B.

Odporność

U większości pacjentów, u których stwierdzono niewydolność działania efawirenzu, może rozwijać się oporność na efawirenz. Główne typy mutacji pojawiające się podczas stosowania efawirenzu to K103N, G190S/A/E oraz Y188L; wystarczy jedna z tych mutacji, aby spowodować wysoki poziom oporności. Istnieje oporność krzyżowa między efawirenzem a nevirapinem lub delawirdyną, dlatego u pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności leczenia przeciwwirusowego któregokolwiek z tych leków, prawdopodobnie wystąpi oporność na efawirenz i odwrotnie. Wraz z gromadzeniem się mutacji NNIT, wrażliwość na etravin może również być zmniejszona.

Efawirenz ma długi okres półwyladowania. Po odstawieniu skutecznego leczenia przeciwwirusowego zawierającego efawirenz, możliwe jest kontynuowanie funkcjonalnej monoterapii efawirenzem. W takim przypadku istnieje duże prawdopodobieństwo rozwoju istotnej oporności, a dalsze stosowanie efawirenzu, nevirapinu lub delawirdyny może być nieskuteczne.

W wielu przypadkach przy nieskuteczności schematów leczenia zawierających lamiwudynę, może wystąpić mutacja M184V we wczesnym stadium. M184V powoduje oporność wysokiego stopnia na lamiwudynę (>300-krotne zmniejszenie wrażliwości). Wirus z mutacją M184V rozmnaża się gorzej niż niezmieniony wirus.

Dane in vitro wskazują zazwyczaj, że kontynuowanie stosowania lamiwudyny w ramach terapii przeciwwirusowej pomimo rozwoju mutacji M184V może zapewnić pozostałą aktywność przeciwwirusową (prawdopodobnie poprzez zaburzenie zdolności replikacyjnych). Kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone.

Oporność krzyżowa spowodowana mutacją M184V ogranicza się do nukleozydów/nukleotydowych inhibitorów z klasy środków przeciwwirusowych. M184V wykazuje pełną oporność krzyżową wobec emtrycytabiny.

Zidowudyna i stavudyna zachowują swoją aktywność przeciwwirusową wobec infekcji HIV-1 opornej na lamiwudynę.

Abakawir wykazuje aktywność przeciwwirusową wobec HIV-1 opornego na lamiwudynę, ale tylko z mutacją M184V. Wirus z M184V wykazuje <4-krotne zmniejszenie wrażliwości na didanozynę; kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

Mutacja K65R została zaobserwowana in vitro podczas hodowli HIV-1 w warunkach wzrastających stężeń tenofowiru. Może również wystąpić w warunkach naturalnych przy nieskuteczności schematu leczenia przeciwwirusowego zawierającego tenofowir. Mutacja K65R zmniejsza wrażliwość na tenofowir in vitro o około 2 razy i wiąże się z brakiem odpowiedzi na leki zawierające tenofowir. Mutacja K65R może również być spowodowana przyjmowaniem abakawiru lub didanozyny i prowadzi do zmniejszenia wrażliwości na te leki w połączeniu z lamiwudyną, emtrycytabinem i tenofowirem. Wirus z mutacją K65R pozostaje w pełni wrażliwy na efawirenz. Ponadto, w wyniku stosowania tenofowiru zaobserwowano mutację K70E wirusa HIV-1, która może prowadzić do nieznacznego zmniejszenia wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir.

U pacjentów, którzy mają co najmniej 3 mutacje HIV, w tym M41L lub L210W, obserwuje się zmniejszenie skuteczności tenofowiru.

Wyniki kliniczne

Przy stosowaniu tenofowiru i lamiwudyny w połączeniu z efawirenzem u chorych na HIV-1, którzy wcześniej nie byli leczeni, odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml wyniósł 76,3% w 48. tygodniu leczenia oraz 67,8% w 144. tygodniu.

Nie przeprowadzono oddzielnych badań dotyczących kombinacji tenofowiru, lamiwudyny i efawirenzu z udziałem dzieci.

Farmakokinetyka.

Efawirenz.

Wchłanianie i biodostępność.

Biodostępność na czczo mieści się w granicach od 40 do 45%. Spożycie pokarmu istotnie zwiększa wchłanianie. Czas osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu (3–5 godziny) nie zmienia się po wielokrotnym stosowaniu, a stężenie stacjonarne osiągane jest po 6–7 dniach.

Po jednorazowym podaniu tabletek efawirenz/lamiwudyna/tenofowiru disoproxil fumaran w dawce 600 mg/300 mg/300 mg u zdrowych ochotników, średnia wartość maksymalnego stężenia (Cmax) efawirenzu wyniosła 2,81 μg/ml (0,69 μg/ml), a wartość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) – 59,89 μg×h/ml (15,75 μg×h/ml). Średnia wartość okresu półwylęgania (tmax) efawirenzu wyniosła 3,88 godziny (1,23 godziny).

Efawirenz wiąże się w większym stopniu (>99%) z białkami osocza krwi człowieka, głównie z albuminą. U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 200–600 mg przez co najmniej miesiąc, średnie stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wyniosło 0,69% odpowiedniego stężenia w osoczu krwi. Stosunek ten jest około 3 razy wyższy niż dla niezwiązanego z białkami (wolnego) frakcji efawirenzu w osoczu krwi.

Metabolizm. Efawirenz jest głównie przekształcany przez układ cytochromów P450 do metabolitów hydroksylowanych. Ogólnie metabolity te są nieaktywne wobec wirusa HIV-1. Badania in vitro, potwierdzone danymi badań in vivo, sugerują, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu.

Efawirenz jest induktorem enzymów P450, co prowadzi do indukcji własnego metabolizmu.

Wydalanie. Efawirenz ma stosunkowo długi okres półrozpadu wynoszący od 17 do 154 godzin po jednorazowym podaniu i od 40 do 55 godzin po wielokrotnym podawaniu.

U pacjentów z znanym genotypem CYP2B6 (np. genotyp T/T przy obecności G516T) może dochodzić do wydłużenia końcowego okresu półwylęgania i nasilenia działania efawirenzu.

Takie genotypy często występują u Afrykanów i Afroamerykanów. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu efawirenzu i nasilenie jego działania.

Około 14–34% efawirenzu znacznikowanego radioaktywnie wykrywano w moczu, mniej niż 1% dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Lamiwudyna.

Wchłanianie i biodostępność.

Lamiwudyna jest szybko wchłaniana po doustnym podaniu. Biodostępność mieści się w granicach od 80 do 85%. Po jednorazowym podaniu tabletek efawirenz/lamiwudyna/tenofowiru disoproxil fumaran w dawce 600 mg/300 mg/300 mg u zdrowych ochotników średnia wartość Cmax lamiwudyny wyniosła 3,10 μg/ml (709 μg/ml), a wartość AUC – 15,27 μg×h/ml (3,38 μg×h/ml). Średnia wartość tmax lamiwudyny wyniosła 1,6 godziny (0,70 godziny).

Jednoczesne stosowanie lamiwudyny z posiłkiem wykazało wydłużenie tmax i zmniejszenie Cmax (zmniejszenie o 47%). Jednak jednoczesne przyjmowanie z posiłkiem nie wpływa na poziom wchłaniania lamiwudyny (na podstawie wartości AUC).

Rozkład.

Badania wykazały, że przy wstrzyknięciu dożylnej lamiwudyny średni objętość rozkładu wynosił 1,3 l/kg. Lamiwudyna ma kinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych i wykazuje ograniczone wiązanie z głównym białkiem osocza – albuminą (<36% albumin surowicy in vitro).

Metabolizm.

Aktywny metabolit wewnątrzkomórkowy trifosforan lamiwudyny ma przedłużony końcowy okres półrozpadu w komórce (od 16 do 19 godzin) w porównaniu z półrozpadem lamiwudyny w osoczu krwi (od 5 do 7 godzin). U 60 zdrowych dorosłych ochotników przyjmujących lamiwudynę w dawce 300 mg raz dziennie parametry farmakokinetyczne wewnątrzkomórkowego trifosforanu AUC i Cmax były równoważne tym po przyjęciu lamiwudyny w dawce 150 mg dwa razy dziennie.

Lamiwudyna jest głównie wydalana w niezmienionej formie przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych leku z lamiwudyną jest niskie ze względu na niski poziom metabolizmu wątrobowego (5–10%) i niski poziom wiązania z białkami osocza krwi.

Wydalanie.

Średni klirens systemowy lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg z przeważającym udziałem klirensu nerkowego (>70%), w tym sekrecji kanalikowej poprzez system organicznego transportu kationowego.

Niewydolność nerek.

Badania z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazały, że wydalanie lamiwudyny zależy od dysfunkcji nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z klirens kreatyniny ≤50 ml/min.

Tenofoviru disoproxil fumaran.

Tenofoviru disoproxil fumaran to prolek, rozpuszczalny w wodzie ester, który szybko przekształca się w warunkach naturalnych w tenofowir i formaldehyd. Tenofovir w środowisku wewnątrzkomórkowym przekształca się w monofosforan tenofowiru i aktywny składnik – difosforan tenofowiru.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu przez pacjentów zakażonych HIV tenofowiru disoproxil szybko wchłania się i przekształca w tenofowir. Biodostępność doustna tenofowiru z tenofowiru disoproxilu fumaranu u pacjentów przyjmujących lek na czczo wynosiła około 25%.

Jednoczesne doustne przyjmowanie tenofowiru disoproxilu fumaranu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zwiększa biodostępność, zwiększając stężenie AUC tenofowiru o około 40% i Cmax o około 14%.

Po jednorazowym podaniu tabletek efawirenz/lamiwudyna/tenofowiru disoproxil fumaran w dawce 600 mg/300 mg/300 mg u zdrowych ochotników średnia wartość Cmax tenofowiru wyniosła 0,32 μg/ml (0,09 μg/ml), a odpowiadająca wartość AUC – 2,70 μg×h/ml (0,63 μg×h/ml). Średnia wartość tmax tenofowiru wyniosła 1,38 godziny (0,55 godziny).

Rozkład.

Po wstrzyknięciu dożylnej stacjonarny objętość rozkładu tenofowiru wynosił około 800 ml/kg. Wiązanie tenofowiru z białkami surowicy lub osocza krwi w badaniach in vitro w zakresie stężeń tenofowiru 0,01–25,0 μg/ml wynosiło mniej niż 0,7% i 7,2% odpowiednio.

Wydalanie.

Tenofovir jest głównie wydalany przez nerki, zarówno poprzez filtrację, jak i aktywny transport kanalikowy, przy czym około 70–80% dawki podanej dożylnej występuje w moczu w niezmienionej formie. Klirens całkowity wynosił około 230 ml/h/kg (około 300 ml/min).

Klirens nerkowy wynosił około 160 ml/h/kg (około 210 ml/min), co przekracza poziom filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że aktywna sekrecja kanalikowa jest ważnym elementem wydalania tenofowiru.

Przy doustnym stosowaniu okres półrozpadu tenofowiru wynosi około 12–18 godzin.

Badania wykazały, że tenofowir przechodzi aktywną sekrecję kanalikową przez komórki kanalików bliższych człowieka za pomocą organicznych przenośników anionowych (hOAT) 1 i 3 i dostaje się do moczu za pomocą białka 4 z wielolekową opornością (MRP 4). Dane badań in vitro wykazały, że tenofowiru disoproxil fumaran i tenofowir nie są substratami enzymów CYP450.

Osobne grupy pacjentów.

Wiek, płeć, przynależność rasowa. Ograniczone dane badań farmakokinetycznych nie wykazały istotnych różnic u mężczyzn i kobiet.

Działanie tenofowiru było podobne u dorosłych i u nastolatków po doustnym przyjęciu tenofowiru w dawce 300 mg dziennie.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych efawirenzu, lamiwudyny ani tenofowiru z udziałem pacjentów starszych (powyżej 65 roku życia).

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem różnych grup etnicznych.

Niewydolność nerek.

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru po podaniu jednorazowej dawki tenofowiru disoproxilu fumaranu 300 mg określono u 40 pacjentów HIV-negatywnych bez zapalenia wątroby typu B z różnymi stopniami niewydolności nerek w zależności od wyjściowego poziomu klirensu kreatyniny (KK): (prawidłowa funkcja nerek, KK > 80 ml/min; łagodna niewydolność nerek, KK=50–79 ml/min; umiarkowana niewydolność nerek, KK=30–49 ml/min; ciężka niewydolność nerek, KK=10–29 ml/min).

W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek, średnie narażenie (% CV) na tenofowir wzrosło z 2,19 (12%) μg×h/ml u pacjentów z KK > 80 ml/min do odpowiednio 3,06 (30%) μg×h/ml, 6,01 (42%) μg×h/ml i 15,99 (45%) μg×h/ml u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

Zwiększenie odstępu między dawkami u pacjentów z niewydolnością nerek może prowadzić do podwyższenia szczytowych stężeń we krwi i obniżenia poziomów minimalnych stężeń (Cmin) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Kliniczne konsekwencje tego zjawiska są nieznane.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym (KK < 10 ml/min), wymagających hemodializy, stężenie tenofowiru między dializami istotnie wzrastało w ciągu 48 godzin, osiągając średnie Cmax 1,03 μg/ml i średnie AUC 42,86 μg×h/ml. Zaleca się dostosowanie odstępu między dawkami tenofowiru disoproxilu fumaranu 300 mg u pacjentów z KK < 50 ml/min oraz u pacjentów z nerek w stadium końcowym wymagających dializy.

Farmakokinetyka tenofowiru u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie, z KK < 10 ml/min oraz u pacjentów z nerek w stadium końcowym, którym stosuje się dializę otrzewnową lub inne formy dializy, nie była badana.

Niewydolność wątroby.

Tenofoviru disoproxil fumaran w dawce 300 mg podawano jednorazowo pacjentom HIV-negatywnym, niechorym na zapalenie wątroby typu B (HBW), z różnymi stopniami niewydolności wątroby zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugh. Parametry farmakokinetyczne tenofowiru praktycznie nie zmieniają się u pacjentów z uszkodzeniem wątroby, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Średnie wartości AUC i Cmax tenofowiru wynosiły odpowiednio 0,22 (34,8%) μg/ml i 2,05 (50,8%) μg×h/ml u zdrowych ochotników w porównaniu z 0,29 (46,0%) μg/ml i 2,31 (43,5%) μg×h/ml u ochotników z umiarkowaną niewydolnością wątroby; 0,31 (24,8%) μg/ml i 2,74 (44,0%) μg×h/ml u ochotników z ciężką niewydolnością wątroby.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa.

Difosforan tenofowiru ma wewnątrzkomórkowy okres półwylęgania 10 godzin w stanie aktywowanym i 50 godzin w stanie spoczynku w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek jest wskazany w leczeniu zakażenia wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV-1) u dorosłych i dzieci od 10. roku życia o masie ciała powyżej 35 kg.

W wyborze leku należy wziąć pod uwagę badania indywidualnej oporności wirusa oraz/lub doświadczenie wcześniejszej terapii pacjenta.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością na efawirenz, lamiwudynę, tenofowiru disoproxil fumarian lub substancje pomocnicze leku.

Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydyłem, alkaloidami kąkolnic (ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metylergonowina), worykonazolem, kombinacją dasabuwiru i ombitaswiru/paritaprewiru/rytonawiru jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie leku z preparatami roślinnymi zawierającymi ziele św. Jana ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu we krwi i obniżenia jego skuteczności klinicznej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania dotyczące interakcji leku z innymi lekami nie były prowadzone. Lek zawiera efawirenz, lamiwudynę i tenofowiru disoproxil fumarian, dlatego w trakcie jego stosowania mogą występować interakcje związane z każdym składnikiem oddzielnie. Badania dotyczące interakcji poszczególnych substancji czynnych prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydyłem, alkaloidami kąkolnic (ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metylergonowina), ponieważ konkurencja efawirenzu o cytochrom P450 (CYP) 3A4 może prowadzić do hamowania metabolizmu tych leków i powstawania warunków sprzyjających wystąpieniu poważnych powikłań i/lub zagrażających życiu zjawisk (np. zaburzeń rytmu serca, długotrwałego działania uspokajającego lub hamowania oddychania).

Worykonazol

Worykonazol jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z tym lekiem, ponieważ efawirenz znacząco obniża poziom worykonazolu, natomiast worykonazol znacząco zwiększa stężenie efawirenzu we krwi. Korekta dawki efawirenzu jest niemożliwa w składzie leku kombinowanego.

Dasabuwir + ombitaswir/paritaprewir/rytonawir

Jednoczesne stosowanie z dasabuwirem + ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do zwiększenia poziomu ALT. Ponadto przy jednoczesnym stosowaniu oczekuje się obniżenia stężenia plazmatycznego dasabuwiru + ombitaswiru/paritaprewiru/rytonawiru i zmniejszenia ich efektu terapeutycznego.

Ziele św. Jana (Hypericum perforatum)

Leki roślinne zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum) są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z lekiem ze względu na możliwość obniżenia stężenia we krwi i zmniejszenia skuteczności klinicznej efawirenzu. Jeżeli pacjent już przyjmuje ziele św. Jana, należy przerwać jego stosowanie, sprawdzić poziom zioła św. Jana i, jeśli to możliwe, efawirenzu. Po przerwaniu przyjmowania zioła św. Jana stężenia efawirenzu mogą wzrastać. Działanie hamujące ze strony zioła św. Jana może występować przez 2 tygodnie po przerwaniu jego przyjmowania.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Nie należy przepisywać leku jednoczesnego z lekami zawierającymi efawirenz, chyba że nie jest to zalecane w celu korekty dawki (np. przy stosowaniu z ryfampycyną).

Nie należy stosować leku jednoczesnego z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina, ze względu na podobieństwo do lamiwudyny.

Nie należy stosować leku jednoczesnego z adewowiru dipiwoksyłem.

Efawirenz jest in vivo induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Może dojść do obniżenia stężenia we krwi związków, które są substratami tych enzymów, przy współpodawaniu z efawirenzem.

Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednakże in vitro obserwowano również hamowanie tych enzymów, dlatego efekt jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest w pełni znany.

Działanie efawirenzu może być wzmocnione przy stosowaniu z innymi lekami (np. z rytonawirem) lub przy spożyciu określonych pokarmów (np. soku grejpfrutowego), które hamują aktywność enzymów CYP3A4 lub CYP2B6. Preparaty roślinne (np. ginkgo biloba i ziele św. Jana), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do obniżenia stężenia efawirenzu we krwi. Jednoczesne stosowanie z preparatami zioła św. Jana jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie z ekstraktami ginkgo biloba nie jest zalecane.

Badania in vitro oraz badania kliniczne dotyczące farmakokinetycznych interakcji wykazały, że potencjał CYP-związanych interakcji związanych z lamiwudyną i tenofowiru disoproxil fumarian z innymi lekami jest niski.

Trimetoprym/sulfametoksazol

Stosowanie trimetoprymu/sulfametoksazolu w dawce 160 mg/800 mg prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lamiwudynę o 40% ze względu na trimetoprym; sulfametoksazol nie oddziałuje z składnikami leku. Jednakże, jeżeli pacjent nie ma niewydolności nerek, nie jest wymagana korekta dawki lamiwudyny. Lamivudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu należy prowadzić obserwację kliniczną pacjentów. Należy unikać stosowania lamiwudyny w wysokich dawkach z ko-trimoksazolem w leczeniu zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy.

Atazanawir/rytonawir

Brak wystarczających danych do zalecenia dawkowania atazanawiru/rytonawiru w połączeniu z lekiem. Dlatego jednoczesne stosowanie atazanawiru/rytonawiru i tego leku nie jest zalecane.

Didanozyna

Jednoczesne stosowanie leku z didanozyną nie jest zalecane.

Posakonazol

Należy unikać jednoczesnego stosowania z posakonazolem ze względu na obniżenie stężenia posakonazolu we krwi.

Leki wydalane przez nerki

Ponieważ lamiwudyna i tenofowir są głównie wydalane przez nerki, jednoczesne stosowanie leku z lekami, które hamują funkcję nerek lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową (np. cydofowir), może prowadzić do zwiększenia stężenia w surowicy lamiwudyny, tenofowiru i/lub jednoczesnie stosowanych leków.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z lekami nefrotoksycznymi lub jeśli ostatnie były stosowane niedawno. Do takich leków należą m.in. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir lub interleukina-2.

Interakcja z testem na kanabinoidy.

Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi.

U ochotników niezainfekowanych HIV, którzy przyjmowali efawirenz, uzyskano fałszywie pozytywne wyniki oznaczania kanabinoidów w moczu przy stosowaniu badań przesiewowych. Zaleca się stosowanie bardziej specyficznych metod chromatografii gazowej/spektrometrii masowej.

Badania przeprowadzone z innymi lekami

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych przy stosowaniu efawirenzu razem z azitromycyną, cytryzyną, fosamprynawirem/rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, nelfinawirem, antyacydami wodorotlenku magnezu/gliny, famotydyną lub flukenazolem. Możliwość interakcji z efawirenzem lub innymi lekami przeciwgrzybiczymi, np. z ketokonazolem, nie była badana.

Nie wykryto klinicznie istotnej interakcji przy jednoczesnym przyjmowaniu tenofowiru disoproxil fumarian z adebowiru dipiwoksyłem, emtrycytabiną, nelfinawirem lub rybawiryną.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Nie należy stosować leku jednocześnie z innymi lekami zawierającymi te same substancje czynne: efawirenz, lamiwudyna lub tenofoviru disoproxil fumarian. Stosowanie łącznie z efawirenzem może być rozważane wyłącznie w przypadku potrzeby dostosowania dawki, np. przy stosowaniu z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg.

Nie należy stosować leku jednocześnie z adfoviru dipiwoksyłem.

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania z didanozyną, ponieważ stężenie didanozyny znacząco wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z tenofoviru disoproxil fumarian. Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasycę mlecznicową, w tym przypadki zakończone śmiercią.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności kombinacji efawirenzu, lamiwudyny i tenofoviru disoproxil fumarian w terapii z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z ekstraktem z Ginkgo biloba.

Przejście z terapii inhibitorami proteazy

Dostępne dane wskazują na tendencję do zmiany terapii inhibitorami proteazy na terapię kombinacją efawirenzu/lamiwudyny/tenofoviru disoproxil fumarian 600 mg/300 mg/300 mg, co może prowadzić do obniżenia skuteczności terapii. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wzrostu obciążenia wirusowego, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy.

Funkcja wątroby

U pacjentów z znaną lub podejrzaną historią chorób wątroby, zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C oraz u pacjentów leczonych wcześniej innymi lekami o działaniu toksycznym na wątrobę zaleca się monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych. U pacjentów z trwałym wzrostem poziomu transaminaz w surowicy powyżej 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy, korzyści płynące z kontynuacji leczenia należy porównać z nieznanym ryzykiem wyraźnej hepatotoksyczności.

U pacjentów, u których wcześniej odnotowano zaburzenia funkcji wątroby, w tym przewlekłe zapalenie wątroby, obserwuje się zwiększoną częstość występowania zaburzeń funkcji wątroby podczas terapii kombinowanej przeciwwirusowej, dlatego powinni oni być monitorowani zgodnie z praktyką kliniczną. W przypadku oznak pogorszenia przebiegu choroby wątrobowej lub trwałego wzrostu poziomu transaminaz w surowicy powyżej 5–10-krotnie w stosunku do normy, należy porównać korzyści płynące z leczenia lekiem z potencjalnym ryzykiem znacznej toksyczności wątrobowej. Zaleca się przerwanie leczenia, jeśli hepatotoksyczność przejawia się objawami klinicznymi lub jeśli poziom transaminaz przekracza górną granicę normy powyżej 10-krotnie.

Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i zapaleniem wątroby typu B (HBV) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV).

Lekarze powinni kierować się obowiązującymi przepisami dotyczącymi leczenia zakażenia HIV w celu optymalnego leczenia pacjentów zakażonych jednocześnie HBV lub HCV.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy byli leczeni i otrzymywali kombinowaną terapię przeciwwirusową, mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby.

Wzrost poziomu transaminaz może wystąpić miesiąc po rozpoczęciu leczenia efawirenzem i obserwuje się go częściej u pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i/lub HCV.

Lamiwudyna i tenofovir disoproxil fumarian są również aktywne przeciw HBV. W związku z tym przerwanie leczenia lekiem u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkimi nawrotami zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy przerwali terapię, należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych, przynajmniej przez cztery miesiące po przerwaniu leczenia. W razie potrzeby może być uzasadnione wznowienie specyficznej terapii antyzapalnej wątroby. U pacjentów z postępującą chorobą wątrobową lub marskością wątroby specyficzną terapię antyzapalną należy wznowić bez przerwy.

Objawy ze strony psychiki. Obserwowano działania niepożądane neurologiczne u pacjentów leczonych efawirenzem. Pacjenci, u których wcześniej stwierdzano zaburzenia neurologiczne, mieli zwiększone ryzyko takich działań niepożądanych. W szczególności u osób z wcześniejszą historią zaburzeń psychicznych częściej występowały ciężkie depresje. Były doniesienia o przypadkach śmiertelnych w wyniku samobójstw, stanów maniakalnych i psychóz, choć związek przyczynowy z zastosowaniem efawirenzu nie może być ustalony na podstawie tych doniesień. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej depresji, psychózy lub myśli samobójczych powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, aby ustalić, czy te objawy są związane z przyjmowaniem efawirenzu, i jeśli tak, czy korzyści płynące z kontynuacji leczenia przeważają nad ryzykiem.

Objawy ze strony układu nerwowego.

W trakcie badań u pacjentów przyjmujących codziennie efawirenz w dawce 600 mg często zgłaszano działania niepożądane, których objawy obejmują, ale nie są do nich ograniczone: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji uwagi i nietypowe sny. Zawroty głowy występowały również w badaniach z lamiwudyną i tenofoviru disoproxil fumarian.

W trakcie badań z lamiwudyną zgłaszano bóle głowy.

Objawy ze strony układu nerwowego związane z przyjmowaniem efawirenzu zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych 1–2 dni i zazwyczaj ustępują po pierwszych 2–4 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjentów należy poinformować, że po dłuższym leczeniu prawdopodobne jest złagodzenie ogólnych objawów ze strony układu nerwowego. Dalsze pojawienie się rzadszych objawów ze strony psychicznej jest mało prawdopodobne.

Drżenie mięśniowe.

Drżenie mięśniowe obserwowano u pacjentów przyjmujących efawirenz. Zazwyczaj tacy pacjenci mieli w wywiadzie drżenie mięśniowe. Pacjenci przyjmujący leki przeciwdrgawkowe, które są metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, mogą wymagać okresowego monitorowania ich stężenia we krwi. W badaniu interakcji leków stężenie karbamazepiny we krwi wzrastało przy jednoczesnym przyjmowaniu karbamazepiny z efawirenzem. Należy zachować ostrożność u wszystkich pacjentów z wywiadem napadów drgawkowych.

Reakcje skórne.

Wystąpienie wysypki od umiarkowanego do średniego stopnia stwierdzono jako reakcję na poszczególne składniki leku. Wysypka spowodowana efawirenzem zazwyczaj ustępuje przy kontynuacji leczenia. Odpowiednie leki przeciwhistaminowe i/lub kortykosteroidy mogą poprawić tolerancję i przyspieszyć leczenie wysypki. Ciężka wysypka w postaci pęcherzy, owrzodzeń, moknącego złuszczania wystąpiła u mniej niż

1% pacjentów przyjmujących efawirenz. Częstość występowania erytemu wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Leczenie lekiem należy przerwać, jeśli u pacjentów występuje ciężka wysypka w postaci pęcherzy, owrzodzeń, moknącego złuszczania lub gorączki. Doświadczenie w stosowaniu efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali leczenie innymi nie-nukleozydowymi inhibitorami transkryptazy odwrotnej z powodu wysypki, jest ograniczone. Dlatego nie zaleca się stosowania leku u pacjentów, którzy w wyniku przyjmowania nie-nukleozydowych inhibitorów transkryptazy odwrotnej mieli w wywiadzie ciężkie reakcje skórne (takie jak zespół Stevensa-Johnsona).

Pacjenci, którzy przerwali leczenie innymi nie-nukleozydowymi inhibitorami transkryptazy odwrotnej z powodu wysypki, mają większe ryzyko wystąpienia wysypki podczas leczenia lekiem.

Niewydolność nerek.

Lamiwudyna i tenofovir disoproxil fumarian są wydalane głównie przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Leku nie zaleca się stosować pacjentom z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). Pacjenci z niewydolnością nerek umiarkowanego lub średniego stopnia nasilenia wymagają dostosowania dawki lamiwudyny i tenofoviru disoproxil fumarian, czego nie można osiągnąć przy przepisywaniu leku kombinowanego.

Niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, wzrost stężenia kreatyniny, hipofosfatemia i blizna kanalikowa proksymalna (w tym objaw Fankoniego) występowały podczas stosowania tenofoviru disoproxil fumarian w praktyce klinicznej.

Zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny/funkcji kłębuszkowej u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia lekiem. Jeśli kontrola stężenia kreatyniny jest stale dostępna, stosuje się obliczoną szybkość filtracji kłębuszkowej na poziomie wyjściowym przed rozpoczęciem leczenia tenofoviru disoproxil fumarian. Jeśli test kreatyniny nie jest stale dostępny, można stosować paski testowe do moczu w celu wykrycia glukozurii lub ciężkiej nefrotoksyczności w wyniku stosowania tenofoviru disoproxil fumarian u osób bez czynników ryzyka. Kontrola stężenia kreatyniny jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka (starszy wiek, istniejące choroby nerek, cukrzyca, niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, stałe przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej i leków nefrotoksycznych) w celu wykrycia i ograniczenia dalszego postępu uszkodzenia nerek. Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka stosowania leku. Jeśli poziom fosforanów w surowicy < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spada do < 50 ml/min u dowolnego pacjenta przyjmującego lek, należy przeprowadzać ocenę funkcji nerek co tydzień, w tym pomiar glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenia cukru w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, blizna kanalikowa proksymalna). Ponieważ lek jest kombinowany i nie można zmieniać dawki poszczególnych jego składników, leczenie lekiem należy przerwać u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min lub ze spadkiem poziomu fosforanów w surowicy do < 1 mg/dl (0,32 mmol/l). W przypadku przerwania leczenia jednym ze składników leku lub konieczności zmiany dawki możliwe jest oddzielne stosowanie efawirenzu, tenofoviru disoproxil fumarian lub lamiwudyny.

Należy unikać stosowania leku przy jednoczesnym przyjmowaniu leków nefrotoksycznych. Jeśli jednoczesne przepisanie leków nefrotoksycznych jest nieuniknione (wysokie dawki lub wielokrotne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, aminoglikozydów, amfoterycyny B, fosfametu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy prowadzić cotygodniowy monitoring funkcji nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom w wieku podeszłym ze względu na większą częstość zaburzeń funkcji nerek w wyniku stosowania tenofoviru disoproxil fumarian.

Układ kostny.

W badaniu trwającym 144 tygodnie u dorosłych pacjentów obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej tkanki kostnej kręgosłupa i zmiany bioznaczników kości w porównaniu z wartościami wyjściowymi w grupach leczonych. Wartości wyjściowe były znacznie wyższe w grupie przyjmującej tenofovir disoproxil fumarian niż w grupie porównawczej przyjmującej zidowudynę (każda w kombinacji z lamiwudyną i efawirenzem). Zmniejszenie gęstości mineralnej kości udowej było znacznie większe w tej grupie do 96 tygodnia. Jednak nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów klinicznie istotnych zaburzeń kości w ciągu 144 tygodni.

Uszkodzenia kości (rzadko powodujące złamania) mogą być związane z proksymalną nerkową blizną kanalikową. Pacjent powinien otrzymać odpowiednią konsultację w przypadku podejrzenia uszkodzenia kości.

Zaburzenia ze strony nerek i układu kostnego u dzieci.

Tenofovir był badany u dzieci zakażonych HIV-1 w wieku od 12 lat. W normalnych warunkach gęstość mineralna kości szybko wzrasta w tej grupie wiekowej. W tym badaniu średnia szybkość przyrostu masy kostnej była mniejsza w grupie przyjmującej tenofovir w porównaniu z grupą placebo. Wzrost szkieletu (wzrost) nie uległ zmianie. Markery metabolizmu kości u dzieci w wieku od 12 lat przyjmujących tenofovir wykazały zwiększenie metabolizmu kości, co odpowiada obserwacjom u dorosłych.

Skutki związane z długotrwałą toksycznością kości i nerek nie są wystarczająco poznane. Ponadto odwracalność nefrotoksyczności nie może być w pełni ustalona. Dlatego zaleca się dokładne ocenienie stosunku korzyści do ryzyka leczenia dla każdego pacjenta indywidualnie, ustalenie odpowiedniego monitorowania niezbędnego podczas leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia), a także rozważenie potrzeby stosowania dodatkowych leków.

Jeśli podejrzewa się lub wykryto zaburzenia funkcji nerek podczas leczenia tenofoviru disoproxil fumarian, konieczna jest konsultacja nefrologa w celu przerwania leczenia. Przerwanie leczenia należy rozważyć w przypadku postępującego obniżania się funkcji nerek nie spowodowanego żadnym innym czynnikiem.

Obecnie nie wiadomo, czy zmiany gęstości mineralnej kości po stosowaniu tenofoviru disoproxil fumarian mogą wpływać na zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości.

Jeśli u pacjentów pediatrycznych wykryto lub podejrzewa się anomalie kości, należy uzyskać konsultację endokrynologa i/lub nefrologa.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, w tym u pacjentów w ostatnim etapie choroby HIV i/lub z długotrwałym wpływem kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Ich etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała). Pacjenci powinni skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, trudności w poruszaniu się stawów lub trudności w chodzeniu.

Waga ciała i parametry metaboliczne.

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do zwiększenia masy ciała oraz poziomów lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. Wpływ terapii przeciwwirusowej na przegrupowanie lipidów jest prawdopodobny, podczas gdy wpływ na zwiększenie masy ciała nie został w pełni udowodniony. Kontrola poziomu lipidów we krwi i glukozy przeprowadzana jest zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia metabolizmu tłuszczów należy leczyć zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Dysfunkcja mitochondrialna.

Analogi nukleozydów i nukleotydów wykazały się jako czynniki różnorodnych uszkodzeń mitochondrialnych zarówno in vitro, jak i in vivo. Napływają doniesienia o zaburzeniach funkcji mitochondriów u dzieci zakażonych HIV negatywnie, na które wpływały analogi nukleozydów in utero i w okresie poporodowym. Doniesienia o głównych działaniach niepożądanych dotyczyły zaburzeń hematologicznych (anemia, neutropenia) i zaburzeń metabolizmu (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska często mają charakter tymczasowy. Zgłaszano niektóre późne zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie tętnicze, drgawki, nieadekwatne zachowanie). Do chwili obecnej nie wiadomo dokładnie, czy zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy stałe. Pacjenci pediatryczni, którzy byli narażeni in utero na analogi nukleotydów i nukleozydów, wymagają badań laboratoryjnych i pełnego badania medycznego w celu wykrycia możliwych zaburzeń mitochondrialnych w przypadku pojawienia się odpowiednich objawów. Te dane nie wpływają na obowiązujące zalecenia krajowe dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas wprowadzania kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART) zapalne reakcje na bezobjawowe i pozostałe patogeny oportunisticzne (np. retinitis cytomegalovirusowa, ogólnoustrojowe i/lub lokalne infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) mogą nasilać się i być przyczyną powstawania ciężkich stanów klinicznych lub nasilenia objawów.

Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa), które pojawiały się w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednak początek występowania takich zaburzeń znacznie się różni i może objawiać się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. W razie potrzeby należy rozpocząć leczenie.

Wpływ przyjmowania pokarmu.

Przyjmowanie leku razem z posiłkiem może spowodować wzrost stężenia efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości reakcji niepożądanych. W celu poprawy tolerancji efawirenzu i zapobiegania niepożądanym zjawiskom ze strony układu nerwowego zaleca się przyjmowanie leku na czczo przed snem.

Ogólne cechy.

Przekazywanie HIV. Pacjentom należy poinformować, że terapia przeciwwirusowa, w tym leczenie lekiem, nie wyklucza ryzyka przekazania HIV innym osobom poprzez stosunki seksualne lub krew. Należy kontynuować stosowanie tych samych środków zapobiegających, które były stosowane przed rozpoczęciem leczenia.

Infekcje oportunistyczne. Terapia przeciwwirusowa może być towarzyszone rozwojem infekcji oportunistycznych i innymi powikłaniami zakażenia HIV. W związku z tym konieczne jest ciągłe kliniczne obserwowanie przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

Ważne informacje dotyczące innych składników leku.

Lek zawiera monohydrat laktozy, dlatego pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi stanami nietolerancji galaktozy, takimi jak galaktozemia, niedostateczność laktazy Lapp, malabsorpcja glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

1 tabletka zawiera 9,1 mmol (43 mg) sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Efawirenz

Zgłaszano przypadki wad rurki nerwowej u dzieci, których matki przyjmowały efawirenz w I trymestrze ciąży.

Systematyczne przeglądy i metaanaliza badań wykazały wyniki porodów u kobiet przyjmujących efawirenz w I trymestrze ciąży. Analiza nie wykazała zwiększonego ryzyka ogólnych wad wrodzonych u noworodków u dużej liczby kobiet (ponad 2000 przypadków ciąży), które przyjmowały efawirenz, w porównaniu z wpływem innych leków przeciwwirusowych. Jednak ryzyko dla płodu nie może być wykluczone.

Badania efawirenzu na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, w tym efekty teratogenne.

Tenofovir disoproxil fumarian i lamiwudyna

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ tenofoviru disoproxil fumarian lub lamiwudyny na toksyczność rozrodczą.

Obserwowano wystarczającą liczbę pacjentek w I trymestrze ciąży w celu wykrycia podwojenia ryzyka jakichkolwiek wad wrodzonych. Nie zaobserwowano zwiększenia wad wrodzonych.

Stosowanie leku można rozważyć w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Efawirenz, lamiwudyna i tenofovir przenikają do mleka matki. Brakuje informacji dotyczących wpływu efawirenzu, lamiwudyny i tenofoviru na noworodki/niemowlęta. Nie można wykluczyć negatywnego wpływu stosowania leku na dziecko.

Należy kierować się obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi HIV i karmienia piersią (np. WHO) w celu konsultacji pacjentów w tej kwestii. Optymalna opcja może się różnić w zależności od lokalnych warunków.

Plodność

Brakuje dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu leku na płodność. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ efawirenzu, lamiwudyny lub tenofoviru na płodność.

Sposobność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Badania wpływu leku na szybkość reakcji przy kierowaniu samochodem i pracy z innymi mechanizmami nie były przeprowadzane. Jednak napływają doniesienia o przypadkach zawrotów głowy po przyjęciu efawirenzu i tenofoviru disoproxil fumarian.

Efawirenz może również być przyczyną niedostatecznej koncentracji i/lub senności. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych zajęć, takich jak kierowanie pojazdami lub praca z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie ustala lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV-1.

Dorośli i dzieci

Zalecana dawka leku to doustnie 1 tabletka 1 raz na dobę.

Sposób stosowania

Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Lek należy przyjmować na czczo.

Należy przyjmować lek przed snem ze względu na niepożądane działanie efawirenzu na układ nerwowy.

Pominięta dawka i wymioty po podaniu

Istotne jest, aby pacjent stosował lek regularnie zgodnie z zaleceniem lekarza. Pominięcie dawki może zwiększyć ryzyko wystąpienia oporności na lek i zmniejszyć jego skuteczność.

Pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę, jeśli minęło mniej niż 12 godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin od czasu, w którym należało przyjąć lek, pacjent powinien pominąć poprzednią dawkę i przyjąć następną zaplanowaną dawkę w ustalonym czasie. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki.

Należy ponownie przyjąć lek, jeśli u pacjenta wystąpiły wymioty w ciągu 1 godziny po przyjęciu dawki. Jeśli wymioty wystąpiły ponad godzinę po przyjęciu dawki, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki i może przyjąć następną dawkę zgodnie z zaleceniami.

Korekta dawki i przerwanie terapii

W razie konieczności przerwania terapii jednym z składników leku lub korekty dawki należy stosować oddzielne leki zawierające efawirenz, lamiwudynę i tenofoviru disoproxil fumarian zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego tych środków.

Jeśli terapię lekiem przerwano, należy wziąć pod uwagę okres półtrwania efawirenzu oraz długie wewnątrzkomórkowe okresy półtrwania tenofoviru i lamiwudyny.

Z uwagi na zmienność tych parametrów u pacjentów, w kwestiach związanych z rozwojem oporności należy kierować się zaleceniami dotyczącymi leczenia zakażenia HIV, a także brać pod uwagę przyczynę przerwania leczenia.

Jeśli lek stosowany jest jednocześnie z ryfampycyną u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg, można rozważyć dodatkową dawkę efawirenzu 200 mg na dobę (łącznie 800 mg).

Osobliwe grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby; lek nie jest stosowany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Niewydolność nerek. Leku nie zaleca się stosować pacjentom z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 50 ml/min).

Badania przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek wskazują, że przyjmowanie lamiwudyny może sprzyjać dysfunkcji nerek.

Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wymagają dostosowania dawki i częstotliwości przyjmowania lamiwudyny i tenofoviru disoproxil fumarian, czego nie można osiągnąć przyjmując tabletkę o stałej dawce.

Dzieci

Leku nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 10 roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 35 kg, ponieważ nie można skorygować dawki tej kombinowanej formy leku.

Przedawkowanie

Efawirenz

Objawy

Po przypadkowym przyjęciu efawirenzu w dawce 600 mg 2 razy na dobę u niektórych pacjentów obserwowano nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. Zanotowano jeden przypadek mimowolnych skurczów mięśni u pacjenta.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia toksyczności; w razie potrzeby należy zastosować standardową terapię wspierającą. Należy zastosować węgiel aktywowany w celu usunięcia niezaabsorbowanego efawirenzu. W przypadku przedawkowania efawirenzu nie istnieje specyficzny antydotum.

Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami osocza, dializa raczej nie będzie skuteczna.

Lamiwudyna

Objawy

Dane dotyczące skutków ostrego przedawkowania lamiwudyny u ludzi są ograniczone. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli po takim przedawkowaniu. Nie zaobserwowano żadnych konkretnych objawów.

Leczenie

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania lamiwudyny. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta; w razie potrzeby należy zastosować standardową terapię wspierającą. Ponieważ jedynie niewielka ilość lamiwudyny została usunięta w wyniku 4-godzinnego hemodializy, ciągłego ambulatoryjnego dializy otrzewnowej (CAPD) oraz automatycznej dializy otrzewnowej (APD), nie wiadomo, czy ciągły hemodializa zapewni pozytywne wyniki kliniczne w przypadku przedawkowania lamiwudyny.

Tenofovir

Około 10 % dawki tenofoviru jest wydalanej w wyniku hemodializy. Nie wiadomo, czy dializa otrzewnowa może być skuteczną w usuwaniu tenofoviru.

Działania niepożądane.

Dane dotyczące działań niepożądanych dla leku kombinowanego o stałym dawkowaniu są ograniczone. Ponieważ lek zawiera efawirenz, lamiwudynę i tenofoviru disoproxil fumarian, możliwe są wystąpienia negatywnych reakcji związanych z tymi pojedynczymi substancjami przeciwwirusowymi.

Częstotliwość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), ekstremalnie rzadko (< 1/10 000).

Ponadto wymieniono działania niepożądane wykryte w okresie pogwarancyjnym (kategoria częstotliwości – nieznana). Ponieważ informacje o takich zdarzeniach niepożądanych pochodzą od pacjentów, niemożliwe jest oszacowanie ich częstotliwości. Te niepożądane zdarzenia są wymienione zgodnie z potencjalnym związkami przyczynowymi z zastosowaniem substancji czynnych leku, jak również z uwzględnieniem ich powagi i liczby zgłoszeń.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – hipofosfatemia; często – podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo, cholesterolu ogólnego, lipoprotein o wysokiej i niskiej gęstości, hiperglikemia; rzadko – hipokaliemia, hipercholesterolemia; bardzo rzadko – kwasica mleczna.

Zaburzenia układu krwiotwórczego: rzadko – neutropenia, anemia, trombocytopenia; ekstremalnie rzadko – prawdziwa aplazja czerwonej szpary, zaburzenia naczyniowe.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: rzadko – obrzęk.

Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – nadwrażliwość.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy; często – zaburzenia snu, bezsenność, zaburzenia uwagi, senność, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, ból głowy; rzadko – niepokój, amnezja, ataksja, zaburzenia koordynacji, dezorientacja, drgawki, zaburzenia myślenia, drżenie; ekstremalnie rzadko – neuropatia obwodowa (lub parestezja).

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój, depresja; rzadko – zaburzenia lability, agresja, stan euforii, halucynacje, mania, paranoja, próby samobójcze, myśli samobójcze, psychóza; bardzo rzadko – nevroza*, majaczenie*, dokonane samobójstwo*.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; rzadko – ostry zapalenie wątroby; bardzo rzadko – niewydolność wątroby*, stłuszczenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: rzadko – rabdomioliza, osłabienie mięśni, ból mięśni, ból stawów, miopatia; bardzo rzadko – osteomalacja (objawiająca się bólem kości i często sprzyjająca powstawaniu złamań)*.

Zaburzenia układu rozrodczego: rzadko – ginekomastia.

Zaburzenia narządu wzroku: rzadko – zamazanie widzenia.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: rzadko – zawroty głowy, szum w uszach.

Zaburzenia układu oddechowego: często – kaszel, zatkany nos.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności, wymioty; często – podwyższenie poziomu lipazy i amylazy, w tym podwyższenie poziomu amylazy trzustkowej, ból brzucha, dyspepsja, wzdęcia, anoreksja; rzadko – zapalenie trzustki.

Zaburzenia układu moczowego: rzadko – podwyższenie poziomu kreatyniny, białkomocz; bardzo rzadko – niewydolność nerek (ostra i przewlekła), niedostateczność kanalików nerkowych włącznie z zespołem Fanconiego, ostry martwiczy nefron, zapalenie nerek (w tym ostre zapalenie nerek śródmiąższowe)*, niefogenny cukrzyca nerkowa.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie; często – swędzenie, wypadanie włosów, zwiększone zmęczenie, niedomaganie, gorączka; rzadko – czerwieniela wielopostaciowa, obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona; bardzo rzadko – fotoalergiczny zapalenie skóry; nieznana – zespół odbudowy układu immunologicznego.

*Działania niepożądane wykryte w okresie pogwarancyjnym po zastosowaniu efawirenzu, lamiwudyny lub tenofoviru disoproxil fumarian. Kategoria częstotliwości występowania działań niepożądanych została określona za pomocą obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów leczonych którąkolwiek z substancji czynnych tego leku.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek i 2 saszetki z żelem krzemionkowym w pojemniku plastikowym, 1 pojemnik w opakowaniu tekturowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.