Efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato
UcraniaContenido
- INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Efavirenz, Lamivudina y Tenofovir Disoproxilo Fumarato (Efavirenz, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil Fumarate)
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Efavirenz, Lamivudina y Tenofovir Disoproxilo Fumarato (Efavirenz, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil Fumarate)
Composición:
Principios activos: 1 comprimido recubierto con película contiene efavirenz 600 mg, lamivudina 300 mg, tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg equivalente a tenofovir disoproxilo 245 mg;
Excipientes: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, poloxámero, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado;
Recubrimiento: hipromelosa, lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), triacetina.
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Principales propiedades físico-químicas: comprimidos bicóncavos de forma ovalada, recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, lisos en ambas caras.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones.
Código ATC J05A R11.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción.
Efavirenz es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNRT) del virus del VIH-1. Efavirenz inhibe de forma no competitiva la transcriptasa inversa del VIH-1 y no inhibe significativamente la transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 2 ni las ADN polimerasas celulares – α, β, γ y δ.
Lamivudina es el enantiómero negativo de la 2’-desoxi-3’-tiacitidina, un análogo de nucleósido didesoxi.
El tenofovir disoproxilo fumarato se convierte in vivo en tenofovir, un análogo de nucleótido del monofosfato de adenosina.
Lamivudina y tenofovir se fosforilan mediante enzimas celulares, formando lamivudina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente.
La lamivudina trifosfato y el tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, provocando la terminación de la cadena de ADN. Ambas sustancias son activas frente al VIH-1 y VIH-2, así como frente al virus de la hepatitis B.
Resistencia.
En una gran proporción de pacientes con falta de eficacia al efavirenz, puede desarrollarse resistencia al mismo. Las principales mutaciones que surgen con el uso de efavirenz son: K103N, G190S/A/E e Y188L; una sola de estas mutaciones es suficiente para provocar un alto nivel de resistencia. Existe resistencia cruzada entre efavirenz y nevirapina o delavirdina, por lo que en pacientes con falta de eficacia al tratamiento antiviral con cualquiera de estos fármacos, es probable que se desarrolle resistencia a efavirenz y viceversa. Con la acumulación de mutaciones en la INNRT, la sensibilidad al etravirina también puede reducirse.
Efavirenz tiene un período de semivida prolongado. Tras la suspensión de una terapia antirretroviral eficaz que incluya efavirenz, puede producirse una monoterapia funcional prolongada con efavirenz. En tal caso, es probable el desarrollo de resistencia significativa, y el uso posterior de efavirenz, nevirapina o delavirdina puede ser ineficaz.
En muchos casos, con la falta de eficacia de regímenes que incluyen lamivudina, puede surgir la mutación M184V en una etapa temprana. M184V provoca resistencia de alto nivel a lamivudina (> 300 veces la reducción de sensibilidad). El virus con la mutación M184V replica peor que el virus no modificado.
Los datos in vitro generalmente indican que continuar el uso de lamivudina como parte de la terapia antirretroviral, a pesar del desarrollo de M184V, puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a la alteración de la capacidad replicativa). La relevancia clínica de estos datos no está establecida.
La resistencia cruzada debida a la mutación M184V se limita a los inhibidores nucleósidos/nucleotídicos de la clase de agentes antirretrovirales. M184V presenta resistencia cruzada completa frente a emtricitabina.
La zidovudina y la estavudina conservan su acción antirretroviral frente a la infección por VIH-1 resistente a lamivudina.
Abacavir mantiene su actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina, pero solo con la mutación M184V. El virus con M184V presenta una reducción < 4 veces en la sensibilidad a la didanosina; el significado clínico de este fenómeno es desconocido.
La mutación K65R se ha detectado in vitro al cultivar el VIH-1 en condiciones de concentración creciente de tenofovir. También puede ocurrir naturalmente con la falta de eficacia de un régimen de tratamiento antiviral que incluya tenofovir. La mutación K65R reduce la sensibilidad a tenofovir in vitro aproximadamente 2 veces y se asocia con falta de respuesta a fármacos que contienen tenofovir. La mutación K65R también puede inducirse con el uso de abacavir o didanosina y conduce a una reducción de la sensibilidad a estos fármacos en combinación con lamivudina, emtricitabina y tenofovir. El virus con la mutación K65R permanece completamente sensible a efavirenz. Además, con el uso de tenofovir se ha observado la mutación K70E del VIH-1, que puede provocar una reducción leve en la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.
En pacientes con al menos 3 mutaciones del VIH que incluyan M41L o L210W, se observa una reducción en la eficacia de tenofovir.
Resultados clínicos.
Con el uso combinado de tenofovir, lamivudina y efavirenz en pacientes con VIH-1 previamente no tratados, el porcentaje de pacientes con ARN del VIH < 50 copias/ml fue del 76,3 % en la semana 48 y del 67,8 % en la semana 144.
No se han realizado estudios específicos sobre la combinación de tenofovir, lamivudina y efavirenz en niños.
Farmacocinética.
Efavirenz.
Absorción y biodisponibilidad.
La biodisponibilidad en ayunas se encuentra entre el 40 y el 45 %. La ingestión de alimentos aumenta significativamente la absorción. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (3-5 horas) no cambia tras la administración repetida, y se alcanza un estado de equilibrio en la concentración plasmática en 6-7 días.
Tras la administración única de tabletas de efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato 600 mg/300 mg/300 mg en voluntarios sanos, el valor medio de la concentración máxima (Cmax) de efavirenz fue de 2,81 µg/ml (0,69 µg/ml) y el valor del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fue de 59,89 µg×h/ml (15,75 µg×h/ml). El valor medio del período de semivida (tmax) de efavirenz fue de 3,88 horas (1,23 horas).
Efavirenz se une en gran medida (> 99 %) a las proteínas del plasma sanguíneo humano, principalmente a la albúmina. En pacientes infectados por el VIH que recibieron efavirenz en dosis de 200-600 mg durante al menos un mes, la concentración media en el líquido cefalorraquídeo fue del 0,69 % de la concentración correspondiente en plasma. Esta relación es aproximadamente 3 veces mayor que la fracción no unida (libre) de efavirenz en plasma.
Metabolismo. Efavirenz se transforma principalmente mediante el sistema de citocromos P450 en metabolitos hidroxilados. Estos metabolitos son generalmente inactivos frente al VIH-1. Estudios in vitro, confirmados por datos in vivo, sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son los isoenzimas principales responsables del metabolismo de efavirenz.
Efavirenz es un inductor de las enzimas P450, lo que conduce a la inducción de su propio metabolismo.
Eliminación. Efavirenz tiene un período de semivida relativamente largo, de 17 a 154 horas tras una dosis única y de 40 a 55 horas tras dosis múltiples.
En pacientes con mutación conocida del genotipo CYP2B6 (por ejemplo, genotipo T/T con presencia de G516T), puede prolongarse el período final de semivida y observarse un aumento del efecto de efavirenz.
Estos genotipos son frecuentes en africanos y afroamericanos. En pacientes con alteraciones de la función hepática se ha observado una reducción del aclaramiento de efavirenz y un aumento de su efecto.
Aproximadamente del 14 al 34 % de efavirenz marcado con radioactividad se detecta en la orina, y menos del 1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina.
Lamivudina.
Absorción y biodisponibilidad.
Lamivudina se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad se encuentra entre el 80 y el 85 %. Tras la administración única de tabletas de efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato en dosis de 600 mg/300 mg/300 mg en voluntarios sanos, el valor medio de Cmax de lamivudina fue de 3,10 µg/ml (709 µg/ml) y el valor de AUC fue de 15,27 µg×h/ml (3,38 µg×h/ml). El valor medio de tmax de lamivudina fue de 1,6 horas (0,70 horas).
La administración concomitante de lamivudina con alimentos prolonga el tmax y reduce el Cmax (reducción del 47 %). Sin embargo, la ingesta simultánea con alimentos no afecta al nivel de absorción de lamivudina (basado en el valor de AUC).
Distribución.
Los estudios mostraron que tras la administración intravenosa de lamivudina, el volumen medio de distribución fue de 1,3 l/kg. Lamivudina tiene una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéuticas y muestra unión limitada a la albúmina sérica principal (< 36 % albúmina sérica in vitro).
Metabolismo.
El metabolito activo intracelular lamivudina trifosfato tiene un período de semivida final prolongado en la célula (16-19 horas) en comparación con el semivida de lamivudina en plasma (5-7 horas). En 60 voluntarios adultos sanos que tomaron lamivudina 300 mg una vez al día, los parámetros farmacocinéticos intracelulares de AUC y Cmax del trifosfato fueron equivalentes a los obtenidos tras la administración de lamivudina 150 mg dos veces al día.
Lamivudina se elimina principalmente sin cambios por vía renal. La probabilidad de interacciones metabólicas con fármacos que contienen lamivudina es baja debido al bajo nivel de metabolismo hepático (5-10 %) y al bajo grado de unión a proteínas plasmáticas.
Eliminación.
El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con aclaramiento predominantemente renal (> 70 %), incluyendo la secreción tubular a través del sistema de transporte de catión orgánico.
Insuficiencia renal.
Los estudios en pacientes con insuficiencia renal mostraron que la eliminación de lamivudina depende de la disfunción renal. Se recomienda la reducción de la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min.
Tenofovir disoproxilo fumarato.
Tenofovir disoproxilo fumarato es un profármaco, un éster hidrosoluble que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído. Tenofovir en el medio intracelular se convierte en tenofovir monofosfato y en el componente activo tenofovir difosfato.
Absorción.
Tras la administración oral en pacientes infectados por el VIH, tenofovir disoproxilo fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes que lo tomaron en ayunas fue aproximadamente del 25 %.
La administración concomitante oral de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ricos en grasas aumenta la biodisponibilidad, incrementando el AUC de tenofovir aproximadamente un 40 % y el Cmax aproximadamente un 14 %.
Tras la administración única de tabletas de efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato 600 mg/300 mg/300 mg en voluntarios sanos, el valor medio de Cmax de tenofovir fue de 0,32 µg/ml (0,09 µg/ml) y el valor correspondiente de AUC fue de 2,70 µg×h/ml (0,63 µg×h/ml). El valor medio de tmax de tenofovir fue de 1,38 horas (0,55 horas).
Distribución.
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado de equilibrio de tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. La unión de tenofovir a proteínas del suero o plasma sanguíneo en estudios in vitro, en el rango de concentraciones de tenofovir de 0,01-25,0 µg/ml, fue inferior al 0,7 % y 7,2 %, respectivamente.
Eliminación.
Tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por el sistema activo de transporte tubular, y aproximadamente del 70-80 % de la dosis administrada por vía intravenosa se excreta sin cambios en la orina. El aclaramiento total fue aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min).
El aclaramiento renal fue aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min), lo que supera la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa es una parte importante en la eliminación de tenofovir.
Tras la administración oral, el período de semivida de tenofovir es aproximadamente de 12-18 horas.
Los estudios han demostrado que tenofovir atraviesa la secreción tubular activa a través de las células tubulares proximales humanas mediante los transportadores de aniones orgánicos (hOAT) 1 y 3 y entra en la orina mediante la proteína 4 de resistencia múltiple a fármacos (MRP 4). Los estudios in vitro han demostrado que tenofovir disoproxilo fumarato y tenofovir no son sustratos de las enzimas CYP450.
Grupos especiales de pacientes.
Edad, sexo, raza. Los datos limitados de estudios farmacocinéticos no mostraron diferencias significativas entre hombres y mujeres.
La acción de tenofovir fue similar en adultos y adolescentes tras la administración oral de tenofovir en dosis de 300 mg diarios.
No se han realizado estudios farmacocinéticos de efavirenz, lamivudina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).
No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos con participación de diferentes grupos étnicos.
Insuficiencia renal.
Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir tras la administración de una dosis única de tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg se determinaron en 40 pacientes VIH-negativos sin hepatitis B con diferentes grados de insuficiencia renal según el aclaramiento basal de creatinina (ACr): (función renal normal, ACr > 80 ml/min; insuficiencia renal leve, ACr=50-79 ml/min; insuficiencia renal moderada, ACr=30-49 ml/min; insuficiencia renal grave, ACr=10-29 ml/min).
En comparación con pacientes con función renal normal, la exposición media (% CV) a tenofovir aumentó de 2,19 (12 %) µg×h/ml en pacientes con ACr > 80 ml/min a 3,06 (30 %) µg×h/ml, 6,01 (42 %) µg×h/ml y 15,99 (45 %) µg×h/ml en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.
El aumento del intervalo entre dosis en pacientes con insuficiencia renal puede provocar un aumento de las concentraciones máximas en plasma y una reducción de los niveles de concentración mínima (Cmin) en comparación con pacientes con función renal normal. Las consecuencias clínicas de este fenómeno son desconocidas.
En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (ACr < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, la concentración de tenofovir entre sesiones de diálisis aumentó significativamente durante 48 horas, alcanzando un valor medio de Cmax de 1,03 µg/ml y un valor medio de AUC de 42,86 µg×h/ml. Se recomienda ajustar el intervalo de dosificación de tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg en pacientes con ACr < 50 ml/min y en aquellos con insuficiencia renal en estadio terminal que requieren diálisis.
La farmacocinética de tenofovir en pacientes que no están en hemodiálisis con ACr < 10 ml/min y en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal que reciben diálisis peritoneal u otras formas de diálisis no ha sido estudiada.
Insuficiencia hepática.
Tenofovir disoproxilo fumarato en dosis de 300 mg se administró una vez a pacientes VIH-negativos sin hepatitis B (VHB) con diferentes grados de insuficiencia hepática según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte. Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir prácticamente no cambian en pacientes con afectación hepática, por lo que no se requiere ajuste de dosis. Los valores medios de AUC y Cmax de tenofovir fueron 0,22 (34,8 %) µg/ml y 2,05 (50,8 %) µg×h/ml, respectivamente, en voluntarios sanos, frente a 0,29 (46,0 %) µg/ml y 2,31 (43,5 %) µg×h/ml en voluntarios con insuficiencia hepática moderada; 0,31 (24,8 %) µg/ml y 2,74 (44,0 %) µg×h/ml en voluntarios con insuficiencia hepática grave.
Farmacocinética intracelular.
El tenofovir difosfato tiene un período de semivida intracelular de 10 horas en estado activado y de 50 horas en estado de reposo en células mononucleares de sangre periférica.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en adultos y niños a partir de 10 años de edad con un peso corporal superior a 35 kg.
Al seleccionar este medicamento, se debe tener en cuenta el estudio de la resistencia viral individual y/o la experiencia previa de tratamiento del paciente.
Contraindicaciones.
El medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa al efavirenz, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o a los excipientes del medicamento.
La administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo, alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), voriconazol o con la combinación de dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir está contraindicada.
La administración concomitante con productos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum) está contraindicada debido al riesgo de reducción de la concentración plasmática del efavirenz y disminución de su efecto clínico.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios de interacción del medicamento con otros fármacos. Este medicamento contiene efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato, por lo que durante su uso pueden producirse interacciones relacionadas con cada uno de estos componentes por separado. Los estudios de interacción con las sustancias activas individuales se han realizado únicamente en adultos.
La administración concomitante está contraindicada
Con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo y alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), ya que la competencia del efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede provocar la inhibición del metabolismo de estos medicamentos y crear condiciones propicias para complicaciones graves y/o fenómenos potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardíacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).
Voriconazol
El voriconazol está contraindicado en combinación con este medicamento, ya que el efavirenz reduce significativamente los niveles de voriconazol, mientras que el voriconazol aumenta considerablemente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. El ajuste de la dosis de efavirenz no es posible cuando se administra en forma de medicamento combinado.
Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
La administración concomitante con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir está contraindicada, ya que puede provocar un aumento de los niveles de ALT. Además, se espera una disminución de la concentración plasmática de dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y una reducción de su efecto terapéutico cuando se administra simultáneamente.
Hipérico (Hypericum perforatum)
Los medicamentos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) están contraindicados en combinación con este medicamento debido al riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas y disminución de la eficacia clínica del efavirenz. Si un paciente ya está tomando hipérico, debe suspenderse su uso, verificar los niveles de hipérico y, si es posible, los niveles de efavirenz. Tras la suspensión del hipérico, los niveles de efavirenz pueden aumentar. El efecto inhibitorio del hipérico puede persistir hasta 2 semanas después de su suspensión.
La administración concomitante no se recomienda
No se debe administrar este medicamento simultáneamente con otros medicamentos que contengan efavirenz, salvo que se recomiende específicamente para ajuste de dosis (por ejemplo, en combinación con rifampicina).
No se debe administrar este medicamento simultáneamente con otros análogos de citidina, como emtricitabina, debido a su similitud con lamivudina.
No se debe administrar este medicamento simultáneamente con adefovir dipivoxilo.
El efavirenz es un inductor in vivo de las enzimas CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Puede producirse una disminución de la concentración plasmática de compuestos que son sustratos de estas enzimas cuando se administran conjuntamente con efavirenz.
El efavirenz puede actuar como inductor de las enzimas CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, in vitro también se ha observado inhibición de estas enzimas, por lo que el efecto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está completamente aclarado.
El efecto del efavirenz puede aumentar cuando se administra junto con otros medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o con ciertos alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de las enzimas CYP3A4 o CYP2B6. Los productos vegetales (por ejemplo, extractos de ginkgo biloba e hipérico) que inducen estas enzimas pueden provocar una disminución de la concentración plasmática de efavirenz. La administración concomitante con productos a base de hipérico está contraindicada. No se recomienda la administración concomitante con extractos de ginkgo biloba.
Estudios in vitro y estudios clínicos de farmacocinética han demostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP entre lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato con otros medicamentos es bajo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
La administración conjunta de trimetoprim/sulfametoxazol en dosis de 160 mg/800 mg aumenta la exposición a lamivudina en un 40 % debido al trimetoprim; el sulfametoxazol no interacciona con los componentes del medicamento. Sin embargo, si el paciente no tiene insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina. La lamivudina no afecta la farmacocinética del trimetoprim ni del sulfametoxazol. Durante la administración concomitante, se debe realizar un seguimiento clínico del paciente. Se debe evitar el uso de lamivudina con dosis altas de co-trimoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) y toxoplasmosis.
Atazanavir/ritonavir
No hay suficientes datos para recomendar una pauta de dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con este medicamento. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir con este medicamento.
Didanosina
No se recomienda la administración concomitante de este medicamento con didanosina.
Posaconazol
Debe evitarse la administración concomitante con posaconazol debido a la disminución de la concentración plasmática de posaconazol.
Medicamentos eliminados por los riñones
Dado que lamivudina y tenofovir se eliminan principalmente por los riñones, la administración concomitante de este medicamento con fármacos que inhiben la función renal o compiten por la secreción tubular activa (por ejemplo, cidofovir) puede provocar un aumento de la concentración sérica de lamivudina, tenofovir y/o del medicamento concomitante.
Debe evitarse la administración concomitante de este medicamento con fármacos nefrotóxicos o con aquellos que se hayan administrado recientemente. Entre estos medicamentos se incluyen, entre otros, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2.
Interacción con las pruebas de detección de cannabinoides
El efavirenz no se une a los receptores de cannabinoides.
En voluntarios sanos no infectados por el VIH que recibieron efavirenz, se obtuvieron resultados falsos positivos en las pruebas de detección de cannabinoides en orina. Se recomienda utilizar métodos más específicos, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.
Estudios realizados con otros medicamentos
No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar efavirenz junto con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, nelfinavir, antiácidos de hidróxido de magnesio/aluminio, famotidina o fluconazol. No se ha estudiado la posibilidad de interacción entre efavirenz u otros medicamentos antifúngicos, como el ketoconazol.
No se detectó interacción clínicamente significativa al administrar conjuntamente tenofovir disoproxil fumarato con adefovir dipivoxilo, emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.
Características de uso.
No se debe administrar el medicamento simultáneamente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos: efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxilo fumarato. La administración conjunta con efavirenz solo puede considerarse si es necesario ajustar la dosis, por ejemplo, cuando se administra junto con rifampicina a pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg.
No se debe administrar el medicamento simultáneamente con adefovir dipivoxilo.
No se recomienda la administración simultánea con didanosina, ya que la concentración de didanosina aumenta significativamente cuando se administra conjuntamente con tenofovir disoproxilo fumarato. Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, incluyendo resultados fatales.
No existen datos sobre la seguridad y eficacia de la combinación de efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato cuando se administra junto con otros medicamentos antirretrovirales.
No se recomienda la administración simultánea con extracto de ginkgo biloba.
Transición desde la terapia antirretroviral con inhibidores de proteasa
Los datos disponibles actualmente indican una tendencia a transicionar desde la terapia antirretroviral con inhibidores de proteasa hacia el tratamiento combinado con efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato 600 mg/300 mg/300 mg, lo que podría conducir a una reducción del efecto terapéutico. Dichos pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar un aumento de la carga viral, ya que el perfil de seguridad del efavirenz difiere del de los inhibidores de proteasa.
Función hepática
En pacientes con antecedentes conocidos o sospechosos de enfermedad hepática, infección por virus de la hepatitis B o C, y en pacientes que han recibido tratamiento con otros medicamentos que ejercen efectos tóxicos sobre el hígado, se recomienda el monitoreo de las enzimas hepáticas. En pacientes con aumento persistente de transaminasas en suero superior a 5 veces el límite superior normal, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente a los riesgos desconocidos de una hepatotoxicidad grave.
En pacientes con antecedentes previos de disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica, se ha observado un aumento en la frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada; por lo tanto, deben ser monitoreados de acuerdo con la práctica clínica estándar. Si hay signos de empeoramiento de la enfermedad hepática o un aumento persistente de las transaminasas en suero superior a 5-10 veces el límite normal, debe evaluarse el beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial de una hepatotoxicidad significativa. Se recomienda suspender el tratamiento si la hepatotoxicidad se manifiesta con síntomas o si los niveles de transaminasas superan más de 10 veces el límite superior normal.
Pacientes coinfectados con VIH y hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC).
Los médicos deben consultar las directrices normativas vigentes sobre el tratamiento de la infección por VIH para el manejo óptimo de pacientes coinfectados con VHB o VHC.
Los pacientes con hepatitis B o C crónicas que reciben terapia antirretroviral combinada tienen un riesgo aumentado de reacciones adversas graves y potencialmente fatales relacionadas con el hígado.
El aumento de las transaminasas puede ocurrir aproximadamente un mes después del inicio del tratamiento con efavirenz y se observa con mayor frecuencia en pacientes coinfectados con VHB y/o VHC.
La lamivudina y el tenofovir disoproxilo fumarato también son activos contra el VHB. Por lo tanto, la interrupción del tratamiento con este medicamento en pacientes coinfectados con VIH y VHB puede asociarse con empeoramientos graves de la hepatitis. En pacientes con coinfección VIH/VHB que interrumpen el tratamiento, se debe realizar un control clínico y de laboratorio riguroso, al menos durante los siguientes cuatro meses tras la suspensión del tratamiento. La reintroducción de una terapia antiviral específica puede estar justificada si es necesario. En pacientes con enfermedad hepática progresiva o cirrosis, la terapia antiviral específica debe reiniciarse sin interrupción.
Síntomas psiquiátricos.
Se han observado reacciones adversas psiconeurológicas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con antecedentes previos de trastornos psiconeurológicos tienen un mayor riesgo de estas reacciones adversas. En particular, en personas con antecedentes psiconeurológicos previos se han observado con mayor frecuencia depresiones graves. Se han notificado casos fatales por suicidio, estados maníacos y psicosis, aunque no se puede establecer un vínculo causal directo con el uso de efavirenz según estos informes. Es necesario informar a los pacientes de que, si experimentan síntomas de depresión grave, psicosis o pensamientos suicidas, deben consultar inmediatamente a su médico para determinar si estos síntomas están relacionados con el uso de efavirenz y, en caso afirmativo, evaluar si el beneficio del tratamiento continúa superando el riesgo.
Síntomas del sistema nervioso.
Durante los estudios clínicos en pacientes que recibieron efavirenz 600 mg diariamente, se notificaron con frecuencia reacciones adversas cuyos síntomas incluyen, entre otros, mareo, insomnio, somnolencia, dificultad de concentración y sueños anormales. La aparición de mareo también se ha observado en estudios con lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato.
Durante los estudios con lamivudina se notificó cefalea.
Los síntomas del sistema nervioso relacionados con el uso de efavirenz generalmente comienzan durante los primeros 1-2 días y suelen remitir tras las primeras 2-4 semanas de tratamiento. En caso de presentarse estos síntomas, se debe informar a los pacientes de que es probable que mejoren tras un tratamiento prolongado. La aparición posterior de cualquier síntoma menos común relacionado con la salud mental es poco probable.
Convulsiones.
Se han observado convulsiones en pacientes que recibieron efavirenz. Por lo general, estos pacientes tenían antecedentes de convulsiones. Los pacientes que reciben anticonvulsivantes —medicamentos que se metabolizan principalmente por vía hepática, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital— pueden requerir monitoreo periódico de sus niveles plasmáticos. En un estudio de interacción medicamentosa, la concentración plasmática de carbamazepina aumentó cuando se administró conjuntamente con efavirenz. Se deben tomar precauciones para todos los pacientes con antecedentes de convulsiones.
Reacciones cutáneas.
Se ha observado erupción cutánea de grado moderado a leve como reacción a componentes individuales del medicamento. Las erupciones causadas por efavirenz generalmente desaparecen con la continuación del tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. La erupción grave, caracterizada por ampollas, úlceras y desprendimiento húmedo de la piel, ocurrió en menos del
1 % de los pacientes que tomaron efavirenz. La frecuencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0,1 %. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse si el paciente presenta erupciones graves con ampollas, úlceras, desprendimiento húmedo de la piel o fiebre. La experiencia con el uso de efavirenz en pacientes que interrumpieron el tratamiento con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa debido a erupciones es limitada. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves (como el síndrome de Stevens-Johnson) tras el uso de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
Los pacientes que interrumpieron el tratamiento con otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa debido a erupciones tienen un mayor riesgo de desarrollar erupciones durante el tratamiento con este medicamento.
Insuficiencia renal.
La lamivudina y el tenofovir disoproxilo fumarato se eliminan principalmente por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. No se recomienda el medicamento en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o de grado intermedio requieren ajuste de la dosis de lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato, lo cual no puede lograrse con un medicamento combinado.
La insuficiencia renal, alteraciones de la función renal, aumento de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) se han observado con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en la práctica clínica.
Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina/función glomerular en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con el medicamento. Si el control del nivel de creatinina está constantemente disponible, se debe utilizar la tasa de filtración glomerular estimada al inicio del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Si la prueba de creatinina no está constantemente disponible, se pueden utilizar tiras reactivas de orina para detectar glucosuria o nefrotoxicidad grave asociada al uso de tenofovir disoproxilo fumarato en personas sin factores de riesgo. Se recomienda el control del nivel de creatinina en pacientes con alto riesgo (edad avanzada, enfermedades renales preexistentes, diabetes mellitus, hipertensión arterial no controlada, uso crónico de inhibidores de la bomba de protones y medicamentos nefrotóxicos) con el fin de detectar y limitar el progreso de la lesión renal. Se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del uso del medicamento. Si el nivel de fosfatos en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que tome el medicamento, se debe evaluar la función renal semanalmente, incluyendo medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosuria (véase la sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). Dado que el medicamento es combinado y no permite modificar la dosis de sus componentes individuales, el tratamiento debe suspenderse en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o con niveles séricos de fosfato < 1 mg/dl (0,32 mmol/l). Si se requiere la suspensión de uno de los componentes del medicamento o un cambio en la dosis, puede considerarse el uso individual de efavirenz, tenofovir disoproxilo fumarato o lamivudina.
Debe evitarse el uso del medicamento con medicamentos nefrotóxicos administrados simultáneamente. Si la administración conjunta con medicamentos nefrotóxicos es inevitable (altas dosis o uso repetido de antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2), se debe realizar un monitoreo semanal de la función renal.
Pacientes de edad avanzada.
El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada debido a la mayor frecuencia de alteraciones de la función renal asociadas con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato.
Sistema óseo.
En un estudio de 144 semanas en adultos, se observó una disminución de la densidad mineral ósea de la columna vertebral y cambios en los biomarcadores óseos respecto a los valores basales en los grupos de tratamiento. Los valores basales fueron significativamente más altos en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato en comparación con el grupo de comparación que recibió stavudina (cada uno en combinación con lamivudina y efavirenz). La disminución de la densidad mineral ósea del fémur fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no se observó un riesgo aumentado de fracturas ni evidencia de alteraciones óseas clínicamente significativas durante las 144 semanas.
Las lesiones óseas (que rara vez causan fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal. El paciente debe recibir asesoramiento adecuado si se sospecha lesión ósea.
Alteraciones renales y del sistema óseo en niños.
El tenofovir se ha estudiado en niños infectados por VIH-1 de 12 años de edad. Bajo condiciones normales, la densidad mineral ósea aumenta rápidamente en este grupo de edad. En este estudio, la velocidad media de aumento de masa ósea fue menor en el grupo que recibió tenofovir en comparación con el grupo placebo. El crecimiento esquelético (altura) no se modificó. Los marcadores del metabolismo óseo en niños de 12 años que tomaron tenofovir mostraron un aumento del recambio óseo, lo que concuerda con las observaciones en adultos.
Las consecuencias relacionadas con la toxicidad ósea y renal a largo plazo no están suficientemente estudiadas. Además, la reversibilidad de la toxicidad renal no puede establecerse completamente. Por lo tanto, se recomienda evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento para cada paciente individualmente, determinar el monitoreo adecuado necesario durante el tratamiento (incluyendo decisiones sobre la suspensión del tratamiento) y considerar la necesidad de usar medicamentos adicionales.
Si se sospecha o se detecta alteración de la función renal durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, se requiere consulta con un nefrólogo sobre la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento debe considerarse si hay una disminución progresiva de la función renal no atribuible a otros factores.
Actualmente no se sabe si los cambios en la densidad mineral ósea tras el uso de tenofovir disoproxilo fumarato podrían afectar la salud ósea futura o el riesgo de fracturas.
Si se detectan o sospechan anomalías óseas en pacientes pediátricos, se debe obtener la consulta de un endocrinólogo y/o nefrólogo.
Se han notificado casos de osteonecrosis, incluso en pacientes con VIH en estadio avanzado y/o con exposición prolongada a terapia antirretroviral combinada. Su etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal elevado). Los pacientes deben consultar a su médico si experimentan dolor articular, dificultad para mover las articulaciones o dificultad para caminar.
Masa corporal y parámetros metabólicos.
Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. El efecto de la terapia antirretroviral sobre la redistribución de lípidos es probable, mientras que su efecto sobre el aumento de masa corporal no está completamente demostrado. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las directrices aprobadas para el tratamiento de la infección por VIH. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas.
Disfunción mitocondrial.
Los análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado causar diversos daños mitocondriales tanto in vitro como in vivo. Se han notificado alteraciones funcionales mitocondriales en niños VIH negativos expuestos a análogos de nucleósidos in utero y en el período posnatal. Los principales eventos adversos notificados incluyen alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos fenómenos suelen ser transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos tardíos (hipertensión arterial, convulsiones, comportamiento inadecuado). Hasta ahora no se sabe con certeza si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Los pacientes pediátricos expuestos in utero a análogos de nucleótidos y nucleósidos requieren evaluación de laboratorio y examen médico completo para detectar posibles alteraciones mitocondriales si presentan síntomas correspondientes. Estos datos no afectan las recomendaciones nacionales vigentes sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Síndrome de reactivación inmune.
En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, al iniciar la terapia antirretroviral combinada (TAR) pueden aumentar las reacciones inflamatorias frente a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales (por ejemplo, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jirovecii), lo que puede causar estados clínicos graves o empeoramiento de los síntomas.
También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) que ocurren en el contexto de reactivación inmune; sin embargo, el inicio de estos trastornos varía ampliamente y puede manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento. Si es necesario, debe iniciarse el tratamiento.
Efecto de la ingesta de alimentos.
La administración del medicamento junto con alimentos puede aumentar la concentración de efavirenz y provocar un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Para mejorar la tolerabilidad del efavirenz y prevenir efectos adversos del sistema nervioso, se recomienda tomar el medicamento en ayunas antes de acostarse.
Características generales.
Transmisión del VIH.
Se debe informar a los pacientes de que la terapia antirretroviral, incluyendo el tratamiento con este medicamento, no excluye el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través de relaciones sexuales o por vía sanguínea. Debe continuar el uso de las mismas medidas preventivas que antes del inicio del tratamiento.
Infecciones oportunistas.
La terapia antirretroviral puede ir acompañada del desarrollo de infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, es necesario un seguimiento clínico continuo por parte de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por VIH.
Información importante sobre otros componentes del medicamento.
El medicamento contiene monohidrato de lactosa; por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, como galactosemia, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
Una tableta contiene 9,1 mmol (43 mg) de sodio. Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Efavirenz
Se han notificado casos de defectos del tubo neural en niños cuyas madres tomaron efavirenz durante el primer trimestre del embarazo.
Una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios mostraron resultados de partos en mujeres que tomaron efavirenz durante el primer trimestre. El análisis no detectó un riesgo aumentado de malformaciones congénitas generales en un gran número de mujeres (más de 2000 embarazos) que tomaron efavirenz, en comparación con otros medicamentos antirretrovirales. Sin embargo, no pueden descartarse riesgos para el feto.
Los estudios con efavirenz en animales mostraron toxicidad reproductiva, incluyendo efectos teratogénicos.
Tenofovir disoproxilo fumarato y lamivudina
Los estudios en animales no indican un efecto perjudicial directo o indirecto del tenofovir disoproxilo fumarato o lamivudina sobre la toxicidad reproductiva.
Se ha seguido un número suficiente de pacientes durante el primer trimestre de embarazo para detectar un aumento del riesgo de malformaciones congénitas al menos dos veces. No se observó un aumento en malformaciones congénitas.
El uso del medicamento puede considerarse durante el embarazo.
Lactancia
El efavirenz, la lamivudina y el tenofovir pasan a la leche materna. La información sobre el efecto del efavirenz, lamivudina y tenofovir en recién nacidos/lactantes es insuficiente. No puede descartarse un efecto negativo del uso del medicamento sobre el niño.
Se debe seguir las recomendaciones vigentes sobre VIH y lactancia (por ejemplo, OMS) para asesorar a los pacientes sobre este tema. La opción óptima puede variar según las condiciones locales.
Fertilidad
No hay datos clínicos disponibles sobre el efecto del medicamento sobre la fertilidad. Los estudios en animales no indican un efecto perjudicial del efavirenz, lamivudina o tenofovir sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se han notificado casos de mareo tras la administración de efavirenz y tenofovir disoproxilo fumarato.
El efavirenz también puede causar falta de concentración y/o somnolencia. Los pacientes deben ser informados de que, si experimentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH-1.
Adultos y niños
La dosis recomendada del medicamento es de 1 comprimido por vía oral una vez al día.
Vía de administración
Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua. El medicamento debe tomarse en ayunas.
Se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse debido al efecto adverso del efavirenz sobre el sistema nervioso.
Dosis omitida y vómitos tras la administración
Es importante que el paciente tome el medicamento de forma regular, según lo indicado. La omisión de una dosis puede aumentar el riesgo de resistencia al medicamento y disminuir su eficacia.
El paciente debe tomar la dosis olvidada si han pasado menos de 12 horas. Si han pasado más de 12 horas desde el momento en que debía tomarse el medicamento, el paciente debe omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente dosis programada a su hora habitual. El paciente no debe tomar una dosis doble.
Debe tomarse nuevamente el medicamento si el paciente vomita dentro de la primera hora tras la ingestión. Si el vómito ocurre más de una hora después de la toma de la dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional y puede tomar la siguiente dosis según lo indicado.
Ajuste de la dosis y suspensión del tratamiento
Si es necesario suspender el tratamiento con alguno de los componentes del medicamento o ajustar la dosis, se deben utilizar los medicamentos individuales de efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato, según las instrucciones de uso médicas de dichos medicamentos.
Si se suspende el tratamiento con el medicamento, se debe tener en cuenta el período de semieliminación del efavirenz y los largos períodos de semidesintegración intracelular del tenofovir y la lamivudina.
Debido a la variabilidad de estos parámetros entre los pacientes, para los problemas relacionados con el desarrollo de resistencia se deben seguir las recomendaciones actuales sobre el tratamiento de la infección por VIH, y también tener en cuenta la causa de la interrupción del tratamiento.
Si el medicamento se administra simultáneamente con rifampicina a pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg, puede considerarse la administración de una dosis adicional de efavirenz de 200 mg/día (800 mg en total).
Grupos de pacientes especiales
Alteración de la función hepática. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática de leve a moderada; no debe administrarse en casos de alteración hepática grave.
Insuficiencia renal. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min).
Los estudios en pacientes con alteración de la función renal indican que la administración de lamivudina puede favorecer la disfunción renal.
Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren ajuste de la dosis y frecuencia de administración de lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato, lo cual no puede lograrse con la toma del comprimido de dosificación fija.
Niños
El medicamento no se recomienda para su uso en niños menores de 10 años o con peso corporal inferior a 35 kg, ya que no es posible ajustar la dosis de este medicamento combinado.
Sobredosis.
Efavirenz
Síntomas
Tras la ingestión accidental de efavirenz a una dosis de 600 mg dos veces al día, en algunos pacientes se han notificado aumentos en los síntomas a nivel del sistema nervioso. Existe un informe sobre contracciones musculares involuntarias en un paciente.
Tratamiento
En caso de sobredosis, se debe controlar el estado del paciente para detectar toxicidad; si es necesario, se debe administrar un tratamiento de soporte estándar. Se debe utilizar carbón activado para eliminar el efavirenz no absorbido. No existe antídoto específico para la sobredosis de efavirenz.
Debido a que el efavirenz se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz.
Lamivudina
Síntomas
Existen datos limitados sobre las consecuencias de la sobredosis aguda de lamivudina en humanos. Todos los pacientes se recuperaron tras dicha sobredosis. No se han identificado síntomas específicos.
Tratamiento
No existe tratamiento específico para la sobredosis de lamivudina. En caso de sobredosis, se debe controlar el estado del paciente y, si es necesario, administrar un tratamiento de soporte estándar. Dado que solo una cantidad insignificante de lamivudina se elimina mediante hemodiálisis de 4 horas, diálisis peritoneal ambulatoria continua y diálisis peritoneal automatizada, no se sabe si la hemodiálisis continua proporcionaría resultados clínicos beneficiosos en caso de sobredosis de lamivudina.
Tenofovir
Aproximadamente el 10 % de la dosis de tenofovir se elimina mediante hemodiálisis. No se sabe si la diálisis peritoneal puede ser eficaz para eliminar el tenofovir.
Reacciones adversas.
Existen datos limitados sobre las reacciones adversas del medicamento combinado con dosificación fija. Dado que el medicamento contiene efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato, pueden presentarse reacciones adversas relacionadas con estos agentes antirretrovirales individuales.
La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy rara (< 1/10 000).
Además, se enumeran reacciones adversas identificadas durante el período poscomercialización (categoría de frecuencia: desconocida). Debido a que la información sobre estos eventos adversos proviene de notificaciones espontáneas de pacientes, no es posible estimar su frecuencia con precisión. Estos eventos adversos se presentan según su posible relación causal con el uso de los principios activos del medicamento, así como por su gravedad y número de informes.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – hipofosfatemia; frecuentes – aumento de los niveles de triglicéridos en ayunas, colesterol total, lipoproteínas de alta y baja densidad, hiperglucemia; poco frecuentes – hipocaliemia, hipercolesterolemia; rara – acidosis láctica.
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: poco frecuentes – neutropenia, anemia, trombocitopenia; muy rara – aplasia eritroide verdadera, trastornos vasculares.
Trastornos del sistema cardiocirculatorio: poco frecuente – edema.
Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuente – hipersensibilidad.
Trastornos del sistema nervioso: muy frecuente – mareo; frecuentes – trastornos del sueño, insomnio, dificultad de atención, somnolencia, trastornos de la coordinación cerebelosa y del equilibrio, cefalea; poco frecuentes – agitación, amnesia, ataxia, alteración de la coordinación, confusión, convulsiones, alteración del pensamiento, temblor; muy rara – neuropatía periférica (o parestesia).
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – ansiedad, depresión; poco frecuentes – labilidad del estado de ánimo, agresividad, estado de euforia, alucinaciones, manía, paranoia, intentos de suicidio, ideas suicidas, psicosis; raras – neurosis*, delirio*, suicidio consumado*.
Trastornos hepáticos y biliares: frecuentes – elevación de las enzimas hepáticas; poco frecuente – hepatitis aguda; raras – insuficiencia hepática*, esteatosis hepática.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: muy frecuente – erupción cutánea.
Trastornos del sistema musculoesquelético: poco frecuentes – rabdomiólisis, debilidad muscular, dolor muscular, dolor articular, miopatía; rara – osteomalacia (presentada como dolor óseo y que frecuentemente favorece la aparición de fracturas)*.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuente – ginecomastia.
Trastornos oculares: poco frecuente – visión borrosa.
Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuente – mareo, acúfenos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes – tos, congestión nasal.
Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea, náuseas, vómitos; frecuentes – elevación de los niveles de lipasa y amilasa, incluyendo amilasa pancreática, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, anorexia; poco frecuente – pancreatitis.
Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes – elevación de la creatinina, proteinuria; raras – insuficiencia renal (aguda y crónica), tubulopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi, necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)*, diabetes insípida nefrogénica.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuente – astenia; frecuentes – prurito, caída del cabello, fatiga, malestar general, fiebre; poco frecuentes – eritema multiforme, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson; rara – dermatitis fotoalérgica; frecuencia desconocida – síndrome de reconstitución inmunitaria.
*Reacciones adversas identificadas durante el período poscomercialización tras la administración de efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato. La categoría de frecuencia de las reacciones adversas se determinó mediante cálculo estadístico basado en el número total de pacientes tratados con cualquiera de los principios activos de este medicamento.
Período de validez.
2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
30 comprimidos y 2 sobres con gel de sílice en un recipiente de plástico, 1 recipiente en un estuche de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.