Efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EFAVIRENZ, LAMIVUDINA E TENOFIRVIR DISOPROXILO FUMARATO (Efavirenz, Lamivudina e Tenofovir Disoproxil Fumarato)

Composizione:

Principi attivi: 1 compressa rivestita con film contiene efavirenz 600 mg, lamivudina 300 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, sodio croscarmellosio, polossamero, idrossipropilcellulosa, sodio laurilsolfato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato;

rivestimento: ipromellosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), triacetina.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse di forma capsulare, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, lisce su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni.

Codice ATC J05A R11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione.

Efavirenz è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (INRT) del virus HIV-1. Efavirenz inibisce in modo non competitivo la trascrittasi inversa dell'HIV-1 e non inibisce in modo significativo la trascrittasi inversa del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 2 (HIV-2) né le polimerasi del DNA cellulare (DNA polimerasi) – α, β, γ e δ.

Lamivudina è l'enantiomero L (-) della 2'-deossi-3'-tiacitidina, un analogo dei nucleosidi didesossi.

Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo del nucleotide (monofosfato) dell'adenosina.

Lamivudina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari, formando rispettivamente lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato.

Lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa dell'HIV-1, causando l'interruzione della catena del DNA. Entrambe le sostanze sono attive contro l'HIV-1 e l'HIV-2, nonché contro il virus dell'epatite B.

Resistenza.

In una grande percentuale di pazienti nei quali si verifica inefficacia del trattamento con efavirenz, può svilupparsi resistenza all'efavirenz. Le principali mutazioni associate all'uso di efavirenz sono K103N, G190S/A/E e Y188L; una sola di queste mutazioni è sufficiente a causare un elevato livello di resistenza. Esiste resistenza crociata tra efavirenz e nevirapina o delavirdina; pertanto, nei pazienti nei quali il trattamento antivirale con uno di questi farmaci si è dimostrato inefficace, è probabile che si sviluppi resistenza all'efavirenz e viceversa. Con l'accumulo di mutazioni INRT, la sensibilità all'etravirina può essere ridotta.

Efavirenz ha un lungo emivita plasmatica. Dopo l'interruzione di una terapia antiretrovirale efficace contenente efavirenz, è possibile un proseguimento della monoterapia funzionale con efavirenz. In tale situazione, è probabile lo sviluppo di resistenza significativa, rendendo successivamente inefficaci l'uso di efavirenz, nevirapina o delavirdina.

In molti casi di inefficacia delle terapie contenenti lamivudina, si può sviluppare precocemente la mutazione M184V. La mutazione M184V causa un'elevata resistenza alla lamivudina (> 300 volte ridotta sensibilità). Il virus con la mutazione M184V si replica meno efficacemente rispetto al virus wild-type.

I dati in vitro indicano generalmente che la prosecuzione del trattamento con lamivudina nell'ambito della terapia antiretrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, può comunque garantire un'attività antiretrovirale residua (probabilmente dovuta all'alterazione della capacità replicativa). L'importanza clinica di questi dati non è stata stabilita.

La resistenza crociata dovuta alla mutazione M184V è limitata ai nucleosidi/nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa. M184V determina resistenza crociata completa verso emtricitabina.

Zidovudina e stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro l'infezione da HIV-1 resistente alla lamivudina.

Abacavir mantiene attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina, ma solo in presenza della mutazione M184V. Il virus con M184V mostra una riduzione della sensibilità al didanosina inferiore a 4 volte; il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto.

La mutazione K65R è stata osservata in vitro coltivando l'HIV-1 in condizioni di crescente concentrazione di tenofovir. Può anche verificarsi in condizioni naturali in caso di fallimento terapeutico con regimi contenenti tenofovir. La mutazione K65R riduce in vitro la sensibilità al tenofovir di circa 2 volte ed è associata alla mancata risposta ai farmaci contenenti tenofovir. La mutazione K65R può essere indotta anche dall'assunzione di abacavir o didanosina e determina una riduzione della sensibilità a questi farmaci in combinazione con lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Il virus con la mutazione K65R rimane completamente sensibile all'efavirenz. Inoltre, con l'uso di tenofovir è stata osservata la mutazione K70E del virus HIV-1, che può causare una lieve riduzione della sensibilità ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

Nei pazienti con almeno 3 mutazioni dell'HIV, comprese M41L o L210W, si osserva una riduzione dell'efficacia del tenofovir.

Risultati clinici.

Quando tenofovir e lamivudina sono utilizzati in combinazione con efavirenz in pazienti con HIV-1 precedentemente non trattati, la percentuale di pazienti con carica virale HIV-RNA <50 copie/ml è stata del 76,3% alla 48ª settimana di trattamento e del 67,8% alla 144ª settimana.

Non sono stati condotti studi specifici sulla combinazione di tenofovir, lamivudina ed efavirenz in popolazione pediatrica.

Farmacocinetica.

Efavirenz.

Assorbimento e biodisponibilità.

La biodisponibilità a digiuno è compresa tra il 40 e il 45%. L'assunzione con cibo aumenta significativamente l'assorbimento. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (3-5 ore) non cambia dopo somministrazione ripetuta, e la concentrazione plasmatica stazionaria si raggiunge entro 6-7 giorni.

Dopo somministrazione singola di compresse di efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 600 mg/300 mg/300 mg in volontari sani, il valore medio della concentrazione massima (Cmax) di efavirenz è stato di 2,81 µg/ml (0,69 µg/ml) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è stata di 59,89 µg×h/ml (15,75 µg×h/ml). Il valore medio del tempo di emivita (t½) di efavirenz è stato di 3,88 ore (1,23 ore).

Efavirenz si lega prevalentemente (> 99%) alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'albumina. In pazienti con HIV che ricevono efavirenz a dosi da 200 a 600 mg per almeno un mese, la concentrazione media nel liquido cerebrospinale è pari allo 0,69% della corrispondente concentrazione plasmatica. Questo rapporto è circa 3 volte superiore rispetto alla frazione libera (non legata alle proteine) di efavirenz nel plasma.

Metabolismo. Efavirenz è principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati. Questi metaboliti sono generalmente inattivi contro il virus HIV-1. Studi in vitro, confermati da dati in vivo, suggeriscono che CYP3A4 e CYP2B6 sono gli isoenzimi principali responsabili del metabolismo di efavirenz.

Efavirenz è un induttore degli enzimi P450, che porta all'induzione del proprio metabolismo.

Eliminazione. Efavirenz ha un'emivita relativamente lunga, compresa tra 17 e 154 ore dopo una singola dose e tra 40 e 55 ore dopo dosi ripetute.

In pazienti con nota mutazione del genotipo CYP2B6 (ad esempio genotipo T/T con G516T) può verificarsi un prolungamento dell'emivita terminale e un potenziamento dell'effetto di efavirenz.

Tali genotipi sono comuni in africani e afroamericani. In pazienti con compromissione epatica si è osservato un ridotto clearance di efavirenz e un potenziamento del suo effetto.

Circa il 14-34% di efavirenz marcato radioattivamente è stato ritrovato nell'urina, con meno dell'1% della dose escreta in forma invariata.

Lamivudina.

Assorbimento e biodisponibilità.

Lamivudina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale. La biodisponibilità è compresa tra l'80 e l'85%. Dopo somministrazione singola di compresse di efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 600 mg/300 mg/300 mg in volontari sani, il valore medio di Cmax di lamivudina è stato di 3,10 µg/ml (709 µg/ml) e il valore di AUC è stato di 15,27 µg×h/ml (3,38 µg×h/ml). Il valore medio di tmax di lamivudina è stato di 1,6 ore (0,70 ore).

L'assunzione contemporanea di lamivudina con cibo ha mostrato un prolungamento del tmax e una riduzione del Cmax (riduzione del 47%). Tuttavia, l'assunzione con cibo non influenza il livello di assorbimento di lamivudina (basato sul valore di AUC).

Distribuzione.

Gli studi hanno mostrato che, dopo somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di lamivudina è di 1,3 l/kg. La farmacocinetica di lamivudina è lineare nell'intervallo delle dosi terapeutiche e mostra un legame limitato con l'albumina plasmatica principale (< 36% albumina sierica in vitro).

Metabolismo.

Il metabolita intracellulare attivo, lamivudina trifosfato, ha un'emivita terminale prolungata all'interno della cellula (da 16 a 19 ore), rispetto all'emivita plasmatica di lamivudina (da 5 a 7 ore). In 60 volontari adulti sani che assumevano lamivudina 300 mg una volta al giorno, i parametri farmacocinetici del trifosfato intracellulare (AUC e Cmax) erano equivalenti a quelli ottenuti con lamivudina 150 mg due volte al giorno.

Lamivudina viene principalmente eliminata in forma invariata attraverso i reni. La probabilità di interazioni metaboliche con farmaci contenenti lamivudina è bassa, a causa del ridotto metabolismo epatico (5-10%) e del basso legame alle proteine plasmatiche.

Eliminazione.

Il clearance sistemico medio di lamivudina è di circa 0,32 l/h/kg, con clearance renale predominante (> 70%), inclusa la secrezione tubulare attraverso il sistema di trasporto del catione organico.

Insufficienza renale.

Studi condotti su pazienti con insufficienza renale hanno dimostrato che l'eliminazione di lamivudina dipende dalla disfunzione renale. Si raccomanda la riduzione della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 50 ml/min.

Tenofovir disoproxil fumarato.

Tenofovir disoproxil fumarato è un profarmaco, un estere idrosolubile, che si trasforma rapidamente in vivo in tenofovir e formaldeide. Il tenofovir, nell'ambiente intracellulare, viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo tenofovir difosfato.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale in pazienti con HIV, tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil fumarato in pazienti che assumono il farmaco a digiuno è di circa il 25%.

L'assunzione orale contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato con cibo ad alto contenuto lipidico aumenta la biodisponibilità, con un incremento dell'AUC di tenofovir di circa il 40% e del Cmax di circa il 14%.

Dopo somministrazione singola di compresse di efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 600 mg/300 mg/300 mg in volontari sani, il valore medio di Cmax di tenofovir è stato di 0,32 µg/ml (0,09 µg/ml) e il corrispondente valore di AUC è stato di 2,70 µg×h/ml (0,63 µg×h/ml). Il valore medio di tmax di tenofovir è stato di 1,38 ore (0,55 ore).

Distribuzione.

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione stazionario di tenofovir è di circa 800 ml/kg. Il legame di tenofovir alle proteine sieriche o plasmatiche, negli studi in vitro nell'intervallo di concentrazioni da 0,01 a 25,0 µg/ml, è inferiore allo 0,7% e al 7,2% rispettivamente.

Eliminazione.

Tenofovir è principalmente eliminato dai reni, sia per filtrazione che per il sistema attivo di trasporto tubulare, con circa il 70-80% della dose somministrata endovena ritrovata in forma invariata nell'urina. Il clearance totale è di circa 230 ml/h/kg (circa 300 ml/min).

Il clearance renale è di circa 160 ml/h/kg (circa 210 ml/min), superiore al tasso di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un componente importante nell'eliminazione di tenofovir.

Dopo somministrazione orale, l'emivita di tenofovir è di circa 12-18 ore.

Studi hanno dimostrato che tenofovir subisce una secrezione canalicolare attiva attraverso le cellule tubulari prossimali umane tramite i trasportatori anionici organici (hOAT) 1 e 3 ed è escreto nell'urina tramite la proteina 4 di resistenza multipla ai farmaci (MRP 4). Studi in vitro hanno stabilito che tenofovir disoproxil fumarato e tenofovir non sono substrati degli enzimi CYP450.

Gruppi di pazienti particolari.

Età, sesso, razza. I dati limitati degli studi farmacocinetici non hanno mostrato differenze significative tra uomini e donne.

L'effetto di tenofovir è risultato simile negli adulti e negli adolescenti dopo somministrazione orale di tenofovir alla dose di 300 mg al giorno.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici su efavirenz, lamivudina o tenofovir in pazienti anziani (età superiore a 65 anni).

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici con diverse popolazioni etniche.

Insufficienza renale.

I parametri farmacocinetici di tenofovir dopo somministrazione singola di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg sono stati determinati in 40 pazienti HIV-negativi senza epatite B, con diversi gradi di insufficienza renale in base al valore basale di clearance della creatinina (CC): (funzione renale normale, CC > 80 ml/min; insufficienza renale lieve, CC=50-79 ml/min; moderata, CC=30-49 ml/min; grave, CC=10-29 ml/min).

Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l'esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2,19 (12%) µg×h/ml nei pazienti con CC > 80 ml/min a 3,06 (30%), 6,01 (42%) e 15,99 (45%) µg×h/ml rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.

L'aumento dell'intervallo tra le somministrazioni nei pazienti con insufficienza renale può portare a picchi plasmatici più elevati e a livelli più bassi di concentrazione minima (Cmin) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Le conseguenze cliniche di questo fenomeno sono sconosciute.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CC < 10 ml/min) che richiedono emodialisi, la concentrazione di tenofovir tra le sedute di dialisi aumenta significativamente entro 48 ore, raggiungendo un valore medio di Cmax di 1,03 µg/ml e un valore medio di AUC di 42,86 µg×h/ml. Si raccomanda l'adeguamento dell'intervallo di somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg nei pazienti con CC < 50 ml/min e in quelli con insufficienza renale terminale in dialisi.

La farmacocinetica di tenofovir nei pazienti non sottoposti a emodialisi con CC < 10 ml/min e nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.

Insufficienza epatica.

Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è stato somministrato una volta sola a pazienti HIV-negativi non affetti da epatite B (HBV), con diversi gradi di insufficienza epatica secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte. I parametri farmacocinetici di tenofovir non cambiano sostanzialmente nei pazienti con compromissione epatica, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose. I valori medi di AUC e Cmax di tenofovir sono stati rispettivamente di 0,22 (34,8%) µg/ml e 2,05 (50,8%) µg×h/ml nei volontari sani, rispetto a 0,29 (46,0%) µg/ml e 2,31 (43,5%) µg×h/ml nei volontari con insufficienza epatica moderata; 0,31 (24,8%) µg/ml e 2,74 (44,0%) µg×h/ml nei volontari con insufficienza epatica grave.

Farmacocinetica intracellulare.

Tenofovir difosfato ha un'emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico attivate e di 50 ore nello stato di riposo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) negli adulti e nei bambini a partire dai 10 anni di età con peso corporeo superiore a 35 kg.

Nella scelta del medicinale, devono essere considerati i dati di resistenza virale individuale e/o l'esperienza pregressa di trattamento del paziente.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa all'efavirenz, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

La somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile, alcaloidi dell'ergot (ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), voriconazolo e con la combinazione di dasabuvir e ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è controindicata.

La somministrazione concomitante con prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicata a causa del rischio di riduzione della concentrazione plasmatica dell'efavirenz e della conseguente riduzione dell'efficacia clinica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione specifici sul medicinale con altri farmaci. Questo medicinale contiene efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato; pertanto, durante il suo utilizzo possono verificarsi interazioni legate a ciascun componente singolarmente. Gli studi di interazione sui singoli principi attivi sono stati condotti esclusivamente su adulti.

La somministrazione concomitante è controindicata

Con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridile, alcaloidi dell'ergot (ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), poiché la competizione dell'efavirenz per il citocromo P450 (CYP) 3A4 può portare all'inibizione del metabolismo di questi farmaci e all'insorgenza di complicanze gravi e/o potenzialmente letali (ad esempio aritmie cardiache, effetto sedativo prolungato o depressione respiratoria).

Voriconazolo

Il voriconazolo è controindicato in associazione con questo medicinale poiché l'efavirenz riduce significativamente i livelli di voriconazolo, mentre il voriconazolo aumenta notevolmente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L'aggiustamento della dose di efavirenz non è possibile quando somministrato all'interno di un medicinale combinato.

Dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

La somministrazione concomitante con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir è controindicata poiché può portare ad un aumento dei livelli di ALT. Inoltre, con l'uso concomitante si prevede una riduzione della concentrazione plasmatica di dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e una conseguente riduzione dell'efficacia terapeutica.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

I prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) sono controindicati in associazione con questo medicinale a causa della possibile riduzione delle concentrazioni plasmatiche e della riduzione dell'efficacia clinica dell'efavirenz. Se un paziente sta già assumendo erba di San Giovanni, è necessario interromperne l'assunzione, verificare i livelli di erba di San Giovanni e, se possibile, quelli di efavirenz. Dopo l'interruzione dell'assunzione di erba di San Giovanni, i livelli di efavirenz possono aumentare. L'effetto inibitorio indotto dall'erba di San Giovanni può persistere per 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

La somministrazione concomitante non è raccomandata

Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti efavirenz, a meno che non sia raccomandato per l'aggiustamento della dose (ad esempio in associazione con rifampicina).

Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri analoghi della citidina, come l'emtricitabina, a causa della sua somiglianza con la lamivudina.

Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente con adefovir dipivoxil.

L'efavirenz è un induttore in vivo degli enzimi CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. Può verificarsi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di composti che sono substrati di questi enzimi quando somministrati concomitantemente con efavirenz.

L'efavirenz può essere un induttore degli enzimi CYP2C19 e CYP2C9; tuttavia, in vitro è stata osservata anche un'inibizione di questi enzimi, pertanto l'effetto dell'uso concomitante con substrati di questi enzimi non è completamente noto.

L'effetto dell'efavirenz può essere aumentato con l'uso concomitante di altri medicinali (ad esempio ritonavir) o con l'assunzione di determinati alimenti (ad esempio succo di pompelmo) che inibiscono l'attività degli enzimi CYP3A4 o CYP2B6. I prodotti vegetali (ad esempio estratti di Ginkgo biloba ed erba di San Giovanni), che inducono questi enzimi, possono portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di efavirenz. La somministrazione concomitante con prodotti a base di erba di San Giovanni è controindicata. La somministrazione concomitante con estratti di Ginkgo biloba non è raccomandata.

Studi in vitro e studi clinici di farmacocinetica hanno dimostrato che il potenziale di interazioni CYP-correlate tra lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali è basso.

Trimetoprim/sulfametossazolo

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo alla dose di 160 mg/800 mg aumenta l'esposizione alla lamivudina del 40% a causa del trimetoprim; il sulfametossazolo non interagisce con i componenti del medicinale. Tuttavia, in assenza di insufficienza renale, non è necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina. La lamivudina non influenza la farmacocinetica di trimetoprim o sulfametossazolo. In caso di somministrazione concomitante, è necessario un monitoraggio clinico del paziente. Si deve evitare l'uso di lamivudina con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi.

Atazanavir/ritonavir

Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una posologia di atazanavir/ritonavir in associazione con questo medicinale. Pertanto, la somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir e di questo medicinale non è raccomandata.

Didanosina

La somministrazione concomitante di questo medicinale con didanosina non è raccomandata.

Posaconazolo

Si deve evitare la somministrazione concomitante con posaconazolo a causa della riduzione della concentrazione plasmatica di posaconazolo.

Farmaci eliminati dai reni

Poiché lamivudina e tenofovir sono principalmente eliminati dai reni, la somministrazione concomitante di questo medicinale con farmaci che inibiscono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva (ad esempio cidofovir) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di lamivudina, tenofovir e/o dei farmaci somministrati contemporaneamente.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di questo medicinale con farmaci nefrotossici o con farmaci recentemente somministrati. Tra questi farmaci rientrano, in particolare, gli aminoglicosidi, l'amfotericina B, il foscarnet, il ganciclovir, la pentamidina, la vancomicina, il cidofovir e l'interleuchina-2.

Interazione con il test per i cannabinoidi.

L'efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi.

In volontari sani non infetti da HIV che assumevano efavirenz, sono stati ottenuti risultati falsamente positivi nei test di screening per i cannabinoidi nelle urine. Si raccomanda l'uso di metodi analitici più specifici, come la cromatografia gassosa/spettrometria di massa.

Studi con altri medicinali

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con l'uso concomitante di efavirenz e azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, nelfinavir, antiacidi a base di idrossido di magnesio/alluminio, famotidina o fluconazolo. Non è stata studiata la possibilità di interazioni tra efavirenz o altri agenti antifungini, come il ketoconazolo.

Non è stata rilevata alcuna interazione clinicamente significativa con l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con adefovir dipivoxil, emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi: efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato. L’associazione con efavirenz può essere presa in considerazione solo in caso di necessità di aggiustamento della dose, ad esempio quando si utilizza con rifampicina in pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg.

Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

L’assunzione contemporanea con didanosina non è raccomandata poiché la concentrazione di didanosina aumenta significativamente quando somministrata insieme a tenofovir disoproxil fumarato. Sono stati raramente riportati casi di pancreatite e acidosi lattica, anche con esiti letali.

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia della combinazione di efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato quando utilizzata con altri agenti antiretrovirali.

L’uso contemporaneo con estratto di Ginkgo biloba non è raccomandato.

Passaggio dalla terapia antiretrovirale con inibitori della proteasi

I dati attualmente disponibili indicano una tendenza al passaggio dalla terapia antiretrovirale con inibitori della proteasi alla terapia con la combinazione di efavirenz/lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 600 mg/300 mg/300 mg, che potrebbe portare a una riduzione dell’effetto terapeutico. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per un eventuale aumento del carico virale, poiché il profilo di sicurezza dell’efavirenz differisce da quello degli inibitori della proteasi.

Funzionalità epatica

Nei pazienti con anamnesi nota o sospetta di malattie epatiche, infezione da virus dell’epatite B o C e nei pazienti trattati con altri medicinali che esercitano un effetto epatotossico, si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici. Nei pazienti con aumento persistente delle transaminasi sieriche superiore a 5 volte il limite superiore della norma, il beneficio del proseguimento del trattamento deve essere confrontato con i rischi sconosciuti di una tossicità epatica grave.

Nei pazienti con precedente disfunzione epatica, compresi quelli con epatiti croniche attive, si è osservato un aumento della frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata; pertanto, devono essere sottoposti a monitoraggio secondo le pratiche standard. Se si osservano segni di peggioramento della malattia epatica o un aumento persistente delle transaminasi sieriche superiore a 5-10 volte la norma, è necessario valutare il beneficio del trattamento con il medicinale rispetto al rischio potenziale di epatotossicità significativa. Si raccomanda l’interruzione del trattamento se la tossicità epatica si manifesta con sintomi o se il livello delle transaminasi supera di oltre 10 volte il limite superiore della norma.

Pazienti affetti contemporaneamente da HIV e epatite B (HBV) o epatite C (HCV).

I medici devono fare riferimento alle linee guida vigenti per il trattamento dell’infezione da HIV per un trattamento ottimale dei pazienti contemporaneamente infettati da HBV o HCV.

I pazienti con epatiti croniche B o C in trattamento e che ricevono terapia antiretrovirale combinata hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

L’aumento dei livelli delle transaminasi può verificarsi circa un mese dopo l’inizio del trattamento con efavirenz e si osserva più frequentemente nei pazienti contemporaneamente infettati da HBV e/o HCV.

La lamivudina e il tenofovir disoproxil fumarato sono anche attivi contro HBV. Pertanto, l’interruzione del trattamento con il medicinale in pazienti contemporaneamente infettati da HIV e HBV può essere associata ad esacerbazioni epatiche gravi. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV che interrompono la terapia, è necessario un attento monitoraggio clinico e di laboratorio, almeno per i successivi quattro mesi dopo l’interruzione del trattamento. La ripresa di una terapia antiepatite specifica, se necessario, può essere giustificata. Nei pazienti con malattia epatica in progressione o cirrosi epatica, la terapia antiepatite specifica deve essere ripresa senza interruzione.

Sintomi a carico del sistema psichico. Sono state osservate reazioni avverse psiconeurologiche in pazienti trattati con efavirenz. I pazienti con precedenti disturbi psiconeurologici avevano un rischio aumentato di tali reazioni avverse. In particolare, nei soggetti con anamnesi psiconeurologica pregressa si sono verificate più frequentemente depressioni gravi. Sono stati riportati casi letali per suicidio, stati maniacali e psicosi, sebbene un legame causale con l’uso di efavirenz non possa essere stabilito sulla base di questi rapporti. È necessario informare i pazienti che, in caso di comparsa di sintomi di depressione grave, psicosi o pensieri suicidi, devono rivolgersi immediatamente al medico per stabilire se tali sintomi siano correlati all’assunzione di efavirenz e, in caso affermativo, valutare se il beneficio del proseguimento del trattamento superi il rischio.

Sintomi a carico del sistema nervoso.

Negli studi condotti su pazienti che assumevano efavirenz 600 mg al giorno, sono state spesso riportate reazioni indesiderate i cui sintomi comprendono, ma non si limitano a, vertigini, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e sogni anomali. L’insorgenza di vertigini è stata osservata anche negli studi con lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato.

Negli studi con lamivudina sono stati riportati mal di testa.

I sintomi a carico del sistema nervoso associati all’assunzione di efavirenz si manifestano generalmente nei primi 1-2 giorni e di solito si risolvono dopo le prime 2-4 settimane di trattamento. In caso di comparsa di tali manifestazioni, i pazienti devono essere informati che, dopo un trattamento prolungato, è probabile un miglioramento dei sintomi neurologici generali. L’insorgenza successiva di qualsiasi sintomo meno comune a carico del sistema psichico è improbabile.

Convulsioni.

Convulsioni sono state osservate in pazienti che assumevano efavirenz. Tali pazienti avevano generalmente un’anamnesi di convulsioni. I pazienti che assumono anticonvulsivanti – medicinali metabolizzati principalmente attraverso il fegato, come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital – potrebbero richiedere un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici. In uno studio sull’interazione tra farmaci, la concentrazione plasmatica di carbamazepina è aumentata quando somministrata in associazione con efavirenz. Precauzioni devono essere adottate per tutti i pazienti con anamnesi di crisi convulsive.

Reazioni cutanee.

Sono state osservate eruzioni cutanee di grado moderato a medio come reazione ai singoli componenti del medicinale. Le eruzioni causate da efavirenz si risolvono generalmente proseguendo il trattamento. Antistaminici e/o corticosteroidi possono migliorare la tollerabilità e accelerare la risoluzione dell’eruzione. Eruzioni gravi, caratterizzate da bolle, ulcere e desquamazione umida, si sono verificate in meno dell’1% dei pazienti che assumevano efavirenz. L’incidenza di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson era di circa lo 0,1%. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto se i pazienti sviluppano eruzioni gravi caratterizzate da bolle, ulcere, desquamazione umida o stato febbrile. L’esperienza con efavirenz in pazienti che hanno interrotto il trattamento con altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa a causa di eruzioni cutanee è limitata. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per pazienti che hanno avuto in anamnesi gravi reazioni cutanee (come la sindrome di Stevens-Johnson) a seguito dell’assunzione di inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento con altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa a causa di eruzioni cutanee hanno un rischio maggiore di sviluppare eruzioni durante il trattamento con il medicinale.

Insufficienza renale.

La lamivudina e il tenofovir disoproxil fumarato sono eliminati principalmente attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Il medicinale non è raccomandato per pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). I pazienti con insufficienza renale di grado moderato o intermedio richiedono un aggiustamento della dose di lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato, cosa che non può essere ottenuta con un medicinale combinato.

Nella pratica clinica sono stati osservati insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindromo di Fanconi) con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato.

Si raccomanda di calcolare il clearance della creatinina/la funzionalità glomerulare in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con il medicinale. Se il monitoraggio del livello di creatinina è costantemente disponibile, si utilizzi la velocità stimata di filtrazione glomerulare al basale prima dell’inizio del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. Se il test della creatinina non è costantemente disponibile, si possono utilizzare strisce reattive per l’urina per rilevare glucosuria o nefrotossicità grave dovuta all’uso di tenofovir disoproxil fumarato in soggetti senza fattori di rischio. Il monitoraggio del livello di creatinina è raccomandato per i pazienti a rischio aumentato (età avanzata, malattie renali preesistenti, diabete mellito, ipertensione arteriosa non controllata, assunzione cronica di inibitori della pompa protonica e medicinali nefrotossici) allo scopo di rilevare e limitare ulteriori progressi del danno renale. È necessario valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio dell’uso del medicinale. Se il livello di fosfati nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o il clearance della creatinina scende a < 50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento con il medicinale, è necessario effettuare una valutazione settimanale della funzionalità renale, inclusa la misurazione del glucosio nel sangue, del potassio nel sangue e della concentrazione di zucchero nelle urine (vedi sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Poiché il medicinale è combinato e non è possibile modificare la dose dei singoli componenti, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min o con livelli sierici di fosfati < 1 mg/dl (0,32 mmol/l). Se si interrompe il trattamento con uno dei componenti del medicinale o se è necessario modificare la dose, è possibile l’uso separato di efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato o lamivudina.

È opportuno evitare l’uso del medicinale in caso di assunzione contemporanea di medicinali nefrotossici. Se la prescrizione concomitante con medicinali nefrotossici è inevitabile (dosi elevate o uso ripetuto di farmaci antiinfiammatori non steroidei, aminoglicosidi, anfotericina B, fosfomycina, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2), è necessario effettuare un monitoraggio settimanale della funzionalità renale.

Pazienti anziani. Il medicinale deve essere prescritto con cautela nei pazienti anziani a causa della maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità renale dovute all’uso di tenofovir disoproxil fumarato.

Sistema scheletrico.

In uno studio di 144 settimane su pazienti adulti è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea della colonna vertebrale e alterazioni dei biomarcatori ossei rispetto ai valori basali nei gruppi in trattamento. I valori basali erano significativamente più elevati nel gruppo che assumeva tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo di confronto che assumeva stavudina (ciascuno in combinazione con lamivudina ed efavirenz). La riduzione della densità minerale ossea del femore è stata significativamente maggiore in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato osservato un aumento del rischio di fratture né prove di alterazioni ossee clinicamente significative entro 144 settimane.

Le lesioni ossee (che raramente causano fratture) possono essere correlate alla tubulopatia renale prossimale. Il paziente deve ricevere un’adeguata consulenza in caso di sospetta lesione ossea.

Alterazioni renali e scheletriche nei bambini.

Il tenofovir è stato studiato in bambini infettati da HIV-1 di età pari o superiore a 12 anni. In condizioni normali, la densità minerale ossea aumenta rapidamente in questa fascia d’età. In questo studio, la velocità media di crescita della massa ossea è stata inferiore nel gruppo che assumeva tenofovir rispetto al gruppo placebo. La crescita scheletrica (in altezza) non è cambiata. I marcatori del metabolismo osseo nei bambini di età pari o superiore a 12 anni che assumevano tenofovir hanno mostrato un aumento del turnover osseo, in linea con quanto osservato negli adulti.

Le conseguenze legate alla tossicità ossea e renale a lungo termine non sono state sufficientemente studiate. Inoltre, la reversibilità della nefrotossicità non può essere pienamente stabilita. Pertanto, si raccomanda di valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio del trattamento per ogni paziente singolarmente, stabilire un adeguato monitoraggio necessario durante il trattamento (inclusa la decisione di interrompere il trattamento) e considerare la necessità di utilizzare farmaci aggiuntivi.

Se si sospetta o si riscontra un’alterazione della funzionalità renale durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, è necessaria una consulenza nefrologica riguardo all’interruzione del trattamento. L’interruzione del trattamento deve essere considerata in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale non attribuibile ad altri fattori.

Attualmente non è noto se le variazioni della densità minerale ossea dopo l’uso di tenofovir disoproxil fumarato possano influenzare la salute ossea e il rischio di fratture in futuro.

Se vengono riscontrate o sospettate anomalie ossee in pazienti pediatrici, è necessaria una consulenza endocrinologica e/o nefrologica.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, inclusi pazienti con stadio avanzato di malattia da HIV e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale combinata. L’eziologia è considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato). I pazienti devono rivolgersi al medico se avvertono dolore alle articolazioni, difficoltà di movimento articolare o difficoltà di deambulazione.

Peso corporeo e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale è possibile un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti possono essere parzialmente legati al controllo della malattia e allo stile di vita. L’impatto della terapia antiretrovirale sulla redistribuzione dei lipidi è probabile, mentre l’impatto sull’aumento del peso corporeo non è completamente dimostrato. Il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi e glucosio deve essere effettuato secondo le linee guida approvate per il trattamento dell’infezione da HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati secondo le raccomandazioni cliniche.

Disfunzione mitocondriale.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di causare danni mitocondriali vari sia in vitro che in vivo. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e nel periodo postnatale. Le principali reazioni avverse riportate riguardano alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi fenomeni sono spesso temporanei. Sono stati riportati alcuni disturbi neurologici tardivi (ipertensione arteriosa, convulsioni, comportamento inadeguato). Non è ancora noto con certezza se i disturbi neurologici siano temporanei o permanenti. I pazienti pediatrici esposti in utero ad analoghi nucleotidici e nucleosidici richiedono esami di laboratorio e un esame medico completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali in caso di comparsa di sintomi appropriati. Questi dati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull’uso di agenti antiretrovirali in donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da reazione immunitaria.

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), possono verificarsi reazioni infiammatorie a patogeni opportunistici asintomatici o residui (ad esempio retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii), che possono aggravarsi e causare condizioni cliniche gravi o peggioramento dei sintomi.

Sono stati anche riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves) che si verificano in seguito a reazione immunitaria; tuttavia, l’insorgenza di tali disturbi è altamente variabile e può manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Se necessario, deve essere iniziato un trattamento.

Effetto dell’assunzione di cibo.

L’assunzione del medicinale contemporaneamente al cibo può causare un aumento della concentrazione di efavirenz e può portare a un aumento della frequenza di reazioni avverse negative. Per migliorare la tollerabilità di efavirenz e prevenire effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si raccomanda di assumere il medicinale a digiuno prima di andare a dormire.

Caratteristiche generali.

Trasmissione dell’HIV. I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale, inclusa la terapia con il medicinale, non esclude il rischio di trasmissione dell’HIV ad altre persone attraverso rapporti sessuali o sangue. È necessario continuare a utilizzare le stesse misure di prevenzione adottate prima dell’inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche. La terapia antiretrovirale può essere accompagnata dallo sviluppo di infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, è necessario un costante monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con infezione da HIV.

Informazioni importanti sugli altri componenti del medicinale.

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, come galattosemia, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Una compressa contiene 9,1 mmol (43 mg) di sodio. Si deve prestare cautela nell’uso in pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Efavirenz

Sono stati riportati casi di difetti del tubo neurale in neonati di madri che hanno assunto efavirenz nel primo trimestre di gravidanza.

Una revisione sistematica e un’analisi metà di studi hanno mostrato esiti alla nascita in donne che hanno assunto efavirenz durante il primo trimestre. L’analisi non ha rilevato un aumento del rischio di difetti congeniti generali nei neonati in un numero significativo di donne (oltre 2000 gravidanze) che hanno assunto efavirenz, rispetto all’esposizione ad altri agenti antiretrovirali. Tuttavia, i rischi per il feto non possono essere esclusi.

Studi su animali con efavirenz hanno mostrato tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni.

Tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina

Gli studi sugli animali non indicano un effetto dannoso diretto o indiretto di tenofovir disoproxil fumarato o lamivudina sulla tossicità riproduttiva.

È stato effettuato un monitoraggio adeguato di pazienti nel primo trimestre di gravidanza per rilevare un aumento del rischio di difetti congeniti almeno due volte. Non è stato osservato un aumento delle malformazioni congenite.

L’uso del medicinale può essere preso in considerazione durante la gravidanza.

Allattamento

Efavirenz, lamivudina e tenofovir passano nel latte materno. Le informazioni sull’effetto di efavirenz, lamivudina e tenofovir sui neonati/lattanti sono insufficienti. Non si può escludere un effetto negativo dell’uso del medicinale sul bambino.

Si devono seguire le raccomandazioni vigenti sull’HIV e allattamento (ad esempio OMS) per la consulenza dei pazienti su questo argomento. L’opzione ottimale può variare a seconda delle condizioni locali.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto del medicinale sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano un effetto dannoso di efavirenz, lamivudina o tenofovir sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di vertigini dopo l’assunzione di efavirenz e tenofovir disoproxil fumarato.

Efavirenz può anche causare difficoltà di concentrazione e/o sonnolenza. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV-1.

Adulti e bambini

La dose raccomandata del medicinale è di 1 compressa al giorno per via orale.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere ingerite intere, con un po' d'acqua. Il medicinale deve essere assunto a digiuno.

Il medicinale deve essere assunto prima di andare a dormire, a causa degli effetti indesiderati dell'efavirenz sul sistema nervoso.

Dose dimenticata e vomito dopo l'assunzione

È fondamentale che il paziente assuma il medicinale regolarmente, come prescritto. L'omissione di una dose può aumentare il rischio di sviluppare resistenza al medicinale e ridurne l'efficacia.

Il paziente deve assumere la dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore dall'orario previsto per l'assunzione, il paziente deve saltare la dose dimenticata e assumere la dose successiva all'orario abituale. Il paziente non deve assumere una dose doppia.

È necessario assumere nuovamente il medicinale se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione. Se il vomito avviene più di 1 ora dopo l'assunzione, il paziente non deve assumere un’ulteriore dose e può assumere la dose successiva secondo il consueto programma.

Modifica della dose e interruzione della terapia

Se necessario interrompere la terapia con uno dei componenti del medicinale o se è richiesta una modifica della dose, si devono utilizzare i singoli medicinali contenenti efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato, seguendo le istruzioni per l'uso di tali medicinali.

Se la terapia con il medicinale viene interrotta, si deve tenere conto del tempo di emivita dell'efavirenz e dei lunghi tempi di emivita intracellulari del tenofovir e della lamivudina.

A causa della variabilità di questi parametri nei pazienti, per affrontare i problemi legati allo sviluppo di resistenza si devono seguire le linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV, tenendo conto anche della ragione dell'interruzione della terapia.

Se il medicinale viene somministrato contemporaneamente al rifampicin in pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg, si può prendere in considerazione l'aggiunta di una dose supplementare di efavirenz di 200 mg/giorno (800 mg in totale).

Popolazioni particolari

Compromissione epatica. Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata; non deve essere somministrato in caso di compromissione epatica grave.

Insufficienza renale. Il medicinale non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min).

Gli studi condotti su pazienti con compromissione renale indicano che l'assunzione di lamivudina può favorire la disfunzione renale.

I pazienti con insufficienza renale moderata o grave richiedono un aggiustamento della dose e della frequenza di somministrazione di lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato, cosa che non può essere ottenuta con la compressa a dose fissa.

Bambini

Il medicinale non è raccomandato per i bambini di età inferiore a 10 anni o con peso corporeo inferiore a 35 kg, poiché non è possibile adattare la dose di questo medicinale combinato.

Sovradosaggio

Efavirenz

Sintomi

Dopo l'assunzione accidentale di efavirenz a 600 mg due volte al giorno, in alcuni pazienti sono stati riportati un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. È stato riportato un caso di contrazioni muscolari involontarie in un paziente.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si deve monitorare lo stato del paziente per rilevare eventuali tossicità e, se necessario, si deve istituire una terapia di supporto standard. Si deve somministrare carbone attivo per eliminare l'efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico per l'efavirenz in caso di sovradosaggio.

Poiché l'efavirenz si lega in misura significativa alle proteine, è improbabile che la dialisi sia efficace.

Lamivudina

Sintomi

I dati disponibili sugli effetti di un sovradosaggio acuto di lamivudina nell'uomo sono limitati. Tutti i pazienti si sono ripresi dopo un tale episodio. Non sono stati osservati sintomi specifici.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di lamivudina. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare lo stato del paziente e, se necessario, si deve istituire una terapia di supporto standard. Poiché solo una quantità trascurabile di lamivudina viene eliminata con un'emodialisi di 4 ore, con dialisi peritoneale ambulatoriale continua o con dialisi peritoneale automatizzata, non è noto se un'emodialisi continua possa fornire risultati clinici favorevoli in caso di sovradosaggio di lamivudina.

Tenofovir

Circa il 10% della dose di tenofovir viene eliminato mediante emodialisi. Non è noto se la dialisi peritoneale possa essere efficace per l'eliminazione del tenofovir.

Effetti indesiderati.

Per il medicinale combinato a dose fissa sono disponibili solo dati limitati sugli effetti indesiderati. Poiché il medicinale contiene efavirenz, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato, possono verificarsi reazioni avverse associate a questi singoli agenti antiretrovirali.

La frequenza è definita nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

Inoltre, sono elencati gli effetti indesiderati osservati nel periodo post-commercializzazione (categoria di frequenza: non nota). Poiché le informazioni su tali eventi avversi provengono da segnalazioni spontanee da parte dei pazienti, non è possibile valutarne la frequenza. Tali eventi avversi sono riportati in base al loro potenziale legame causale con l'uso dei principi attivi del medicinale, nonché alla loro gravità e al numero di segnalazioni.

Disturbi del sistema endocrino e metabolismo: molto comune – ipofosfatemia; comune – aumento dei livelli di trigliceridi a digiuno, colesterolo totale, lipoproteine ad alta e bassa densità, iperglicemia; non comune – ipokaliemia, ipercolesterolemia; raro – acidosi lattica.

Disturbi del sistema ematopoietico: non comune – neutropenia, anemia, trombocitopenia; molto raro – aplasia eritroide vera, disturbi vascolari.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: non comune – edema.

Disturbi del sistema immunitario: non comune – ipersensibilità.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – capogiri; comune – disturbi del sonno, insonnia, difficoltà di attenzione, sonnolenza, disturbi della coordinazione cerebellare e dell'equilibrio, cefalea; non comune – agitazione, amnesia, atassia, disturbi della coordinazione, confusione mentale, convulsioni, alterazioni del pensiero, tremore; molto raro – neuropatia periferica (o parestesia).

Disturbi psichiatrici: comune – ansia, depressione; non comune – labilità emotiva, aggressività, stato di euforia, allucinazioni, mania, paranoia, tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, psicosi; raro – nevrosi*, delirio*, suicidio consumato*.

Disturbi epatobiliari: comune – aumento degli enzimi epatici; non comune – epatite acuta; raro – insufficienza epatica*, steatosi epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – eruzioni cutanee.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: non comune – rabdomiolisi, debolezza muscolare, dolore muscolare, dolore articolare, miopatia; raro – osteomalacia (si manifesta come dolore osseo e spesso favorisce l'insorgenza di fratture)*.

Disturbi del sistema riproduttivo: non comune – ginecomastia.

Disturbi dell'occhio: non comune – offuscamento della vista.

Disturbi dell'orecchio e dell'equilibrio: non comune – vertigini, acufene.

Disturbi del sistema respiratorio: comune – tosse, congestione nasale.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea, nausea, vomito; comune – aumento dei livelli di lipasi e amilasi, inclusa l'amilasi pancreatiche, dolore addominale, dispepsia, meteorismo, anoressia; non comune – pancreatite.

Disturbi del sistema renale e urinario: non comune – aumento della creatininemia, proteinuria; raro – insufficienza renale (acuta e cronica), tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi, necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)*, diabete insipido nefrogeno.

Disturbi generali: molto comune – astenia; comune – prurito, perdita di capelli, affaticamento, malessere, febbre; non comune – eritema multiforme, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson; raro – dermatite fotoallergica; non nota – sindrome da ripristino immunitario.

*Effetti indesiderati osservati nel periodo post-commercializzazione dopo l'uso di efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata mediante calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con uno qualsiasi dei principi attivi di questo medicinale.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 compresse e 2 bustine di gel di silice in un contenitore di plastica, 1 contenitore in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.