Эдоксадар

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Эдоксадар (Edoxadar)

Состав:

действующее вещество: эдоксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эдоксабана 30,000 мг, что эквивалентно 40,410 мг эдоксабана тозилата моногидрата или 60,000 мг, что эквивалентно 80,820 мг эдоксабана тозилата моногидрата.

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния; оболочка:

таблетки по 30 мг: кармеллоза натрия; мальтодекстрин; глюкоза моногидрат; лецитин (соевый); кальция карбонат; оксид железа красный (Е 172);

таблетки по 60 мг: кармеллоза натрия; мальтодекстрин; глюкоза моногидрат; лецитин (соевый); кальция карбонат; оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 30 мг: розовые, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «30» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки 60 мг: желтые, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «60» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Эдоксабан. Код АТХ B01A F03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Эдоксабан — высокоселективный прямой обратимый ингибитор фактора Ха, сериновой протеазы, являющейся последним звеном общего каскада коагуляции. Эдоксабан подавляет свободный фактор Ха и активность протромбиназы. Ингибирование фактора Ха в каскаде коагуляции приводит к снижению образования тромбина, удлиняет время свёртывания крови и уменьшает риск образования тромба.

Фармакодинамические эффекты

Эдоксабан обеспечивает быстрое наступление фармакодинамического эффекта в течение 1–2 часов, что соответствует показателю максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) эдоксабана. Фармакодинамические эффекты, измеряемые с помощью анализа активности антифактора Ха, являются предсказуемыми и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана. В результате ингибирования фактора Ха эдоксабан также удлиняет время свёртывания при определении протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свёртывания крови при применении в терапевтических дозах, незначительны и вариабельны, поэтому их не рекомендуется учитывать при мониторинге антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Влияние маркеров свёртывания крови при переходе с ривароксабана, дабигатрана или апиксабана на эдоксабан

Известно, что в клинических фармакологических исследованиях здоровые пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, дабигатран в дозе 150 мг два раза в сутки или апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки с последующим применением однократной дозы эдоксабана 60 мг на 4-й день. Оценивалось влияние на ПВ и другие биомаркеры коагуляции (например, активность антифактора Ха, АЧТВ). После перехода на эдоксабан на 4-й день показатель ПВ был эквивалентен показателю, отмеченному на 3-й день применения ривароксабана и апиксабана. Показатели АЧТВ были выше после применения эдоксабана с предшествующей терапией дабигатраном по сравнению с показателями после лечения только эдоксабаном. Считается, что такой результат обусловлен остаточным эффектом лечения дабигатраном, однако это не привело к удлинению времени кровотечения.

На основании приведённых данных при переходе с этих антикоагулянтов на эдоксабан первую дозу эдоксабана можно применить вместо следующей запланированной дозы предыдущего антикоагулянта.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии

Клиническая программа исследований применения эдоксабана при фибрилляции предсердий была разработана для демонстрации эффективности и безопасности двух групп доз эдоксабана по сравнению с варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и умеренным или высоким риском инсульта и системных эмболических явлений. Основной конечной точкой эффективности была комбинация инсульта и системных эмболических явлений. К вторичным конечным точкам эффективности относились: комбинация инсульта, системных эмболических явлений и сердечно-сосудистой смерти; серьёзное нежелательное сердечно-сосудистое явление (СНССЯ), представляющее собой комбинацию нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта, нелетального системного эмболического явления и летального исхода по сердечно-сосудистым причинам или из-за кровотечения; комбинация инсульта, системного эмболического явления и летального исхода по любой причине.

Целью основного анализа эффективности было продемонстрировать, что эдоксабан обладает не меньшей эффективностью, чем варфарин, в отношении первичного инсульта или системных эмболических явлений, возникающих в течение лечения или в течение трёх дней после получения последней дозы в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение. Эдоксабан в дозировке 60 мг показал не меньшую эффективность, чем варфарин, по основному показателю эффективности — инсульту или системному эмболическому явлению.

Основной конечной точкой безопасности были тяжёлые кровотечения.

Отмечалось значительное снижение риска тяжёлых кровотечений, внутричерепных кровоизлияний и других видов кровотечений в группе лечения эдоксабаном в дозе 60 мг по сравнению с группой лечения варфарином.

В группе лечения эдоксабаном в дозе 60 мг также наблюдалось значительное уменьшение количества летальных кровотечений по сравнению с группой лечения варфарином, что обусловлено в основном снижением количества случаев летальных внутричерепных кровоизлияний.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА [ВТЭ (венозная тромбоэмболия)]

Клиническая программа исследований эдоксабана при ВТЭ была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения эдоксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

В исследовании было установлено, что эдоксабан не уступает варфарину по первичному показателю эффективности — рецидивам ВТЭ.

Результаты по эффективности в предварительно определённых основных подгруппах (с применением сниженной дозы по необходимости), включая с учётом возраста, массы тела, пола и состояния функции почек, соответствовали основным результатам по эффективности во всей популяции испытания.

Первичной конечной точкой безопасности была клинически значимая кровоточивость (тяжёлая или нетяжёлая, но клинически значимая).

В группе эдоксабана наблюдалось значительное снижение риска, по сравнению с варфарином, клинически значимых кровотечений, тяжёлых кровотечений или клинически значимых нетяжёлых кровотечений.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП с клиренсом креатинина (КК) > 100 мл/мин

С учётом совокупности данных по пациентам с НФП и высоким показателем КК (> 100 мл/мин), получавших эдоксабан в дозе 60 мг, ожидаемый ежегодный показатель ишемического инсульта / системной эмболии составляет ≤ 1 %. Увеличение дозы эдоксабана (более 60 мг) у пациентов с НФП с высоким КК (> 100 мл/мин) не обеспечивает большей защиты от инсульта и может быть связано с усилением побочных эффектов. Таким пациентам рекомендуется режим приёма эдоксабана в дозе 60 мг один раз в сутки после тщательной оценки индивидуального риска тромбоэмболии и кровотечения.

Пациенты, которым проводится кардиоверсия

Во время исследований наблюдалась низкая частота тяжёлых и клинически значимых нетяжёлых кровотечений и тромбоэмболии среди пациентов, которым проводилась кардиоверсия.

Дети

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательное представление результатов исследований применения эдоксабана в одной или более подгруппах детей для профилактики артериальной тромбоэмболии, лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоэмболии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание. После абсорбции максимальная концентрация эдоксабана в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 62 %. Приём пищи повышает максимальную экспозицию неравномерно, однако оказывает минимальное влияние на общую силу действия. Эдоксабан применяли в исследованиях с пищей и без. Эдоксабан плохо растворяется при уровнях рН 6,0 или выше. Совместное применение ингибиторов протонной помпы не оказывает существенного влияния на силу действия эдоксабана.

Распределение. Эдоксабан имеет двухфазное распределение. Объём распределения составляет в среднем 107 л (стандартное отклонение 19,9 л).

Связывание с белками плазмы крови в условиях in vitro составляет приблизительно 55 %. Нет клинически значимого накопления эдоксабана (коэффициент накопления 1,14) при дозировании один раз в сутки. Равновесные концентрации достигаются в течение 3 дней.

Биотрансформация. Преимущественно в плазме крови обнаруживают эдоксабан в неизменённой форме. Эдоксабан метаболизируется путём гидролиза (опосредованного карбоксилэстеразой 1), конъюгации или окисления под действием CYP3A4/5 (< 10 %). Эдоксабан имеет три активных метаболита, основной из которых (М-4) образуется в ходе гидролиза, является активным и составляет менее 10 % концентрации исходного препарата у здоровых пациентов. Концентрация других метаболитов составляет менее 5 %. Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортера

Р-гликопротеина (P-gp), однако не является субстратом транспортеров захвата, таких как полипептидный транспортер органических анионов OATP1B1, транспортеры органических анионов ОАТ1 или ОАТ3 или транспортер органических катионов ОСТ2. Его активный метаболит является субстратом для OATP1B1.

Выведение. У здоровых лиц рассчитанный общий клиренс составляет 22 (± 3) л/ч; 50 % препарата выводится почками (11 л/ч). Почечный клиренс составляет приблизительно 35 % применённой дозы. Остальную часть клиренса обеспечивают метаболизм и выведение с желчевыводящих путей / кишечнику. Период полувыведения препарата при пероральном применении составляет 10–14 часов.

Линейность. При применении доз от 15 мг до 60 мг эдоксабан демонстрирует приблизительно пропорциональную дозе фармакокинетику.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

При проведении популяционного фармакокинетического анализа было установлено, с учётом показателей функции почек и массы тела, что возраст пациента не оказывает дополнительного клинически значимого влияния на фармакокинетику эдоксабана.

Нарушения функции почек

Показатель AUC (площадь под кривой зависимости «концентрация — время») у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой (КК > 50–80 мл/мин), умеренной (КК 30–50 мл/мин) и тяжёлой (КК < 30 мл/мин, диализ не применяется) степени повышался соответственно на 32 %, 74 % и 72 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек изменяется профиль метаболитов и образуется большее количество активных метаболитов.

Отмечена линейная корреляция между концентрацией эдоксабана в плазме крови и активностью антифактора Ха, независимая от функции почек.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, проходившие процедуру перитонеального диализа, имели на 93 % более высокую общую экспозицию по сравнению со здоровыми лицами.

Популяционное фармакокинетическое моделирование свидетельствует, что экспозиция увеличивается приблизительно вдвое у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Активность антифактора Ха в зависимости от показателя КК

Лечение эдоксабаном не требует регулярного мониторинга — влияние на антикоагулянтное действие можно оценить с помощью калиброванного количественного анализа на антифактор Ха, который является полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции эдоксабана могут помочь в принятии клинических решений, например при передозировке и неотложных хирургических вмешательствах.

После 4-часового сеанса гемодиализа отмечалось уменьшение общей экспозиции эдоксабана менее чем на 9 %.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести фармакокинетические и фармакодинамические показатели были аналогичными показателям, наблюдавшимся в контрольной группе здоровых лиц. Применение эдоксабана у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучалось.

Пол

При проведении популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что пол пациента не оказывает дополнительного клинически значимого влияния на фармакокинетику эдоксабана.

Этническое происхождение

При проведении популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что показатели максимальной и общей экспозиции у пациентов из Азии и пациентов, не относящихся к странам Азии, были сопоставимы.

Масса тела

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у пациентов с низкой массой тела (55 кг) показатели Cmax и AUC повышались соответственно на 40 % и 13 % по сравнению с пациентами со средней массой тела (84 кг). В исследовании (при применении по показаниям НФП и ВТЭ пациенты с массой тела ≤ 60 кг получали дозу эдоксабана, сниженную на 50 %, при этом у них отмечалась аналогичная эффективность и меньшее количество случаев кровотечений по сравнению с применением варфарина.

Фармакокинетический / фармакодинамический взаимосвязь

ПВ, МНО (международное нормализованное отношение), АЧТВ и антифактор Ха линейно коррелировали с концентрацией эдоксабана.

Клинические характеристики

Показания

• Для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе, возраст 75 лет и старше.
• Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЕЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЕЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным компонентам препарата.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся высоким риском развития кровотечения, включая наличие или недавно перенесённую язвенную болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавно перенесённую травму головного или спинного мозга, недавно перенесённое хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии.
• Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия.
• Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических случаев замены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы») или введения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
• Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эдоксабан преимущественно абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Следовательно, лекарственные средства или заболевания, увеличивающие опорожнение желудка и перистальтику кишечника, могут снижать растворение и абсорбцию эдоксабана.

Ингибиторы P-gp (Р-гликопротеина)

Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортера P-gp. В фармакокинетических исследованиях одновременное применение эдоксабана с ингибиторами P-gp — циклоспорином, дронедароном, эритромицином, кетоконазолом, хинидином или верапамилом — приводило к повышению концентрации эдоксабана в плазме крови.

Одновременное применение эдоксабана с циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом требует снижения дозы до 30 мг один раз в сутки.

Одновременное применение эдоксабана с хинидином, верапамилом или амиодароном не требует снижения дозы.

Применение эдоксабана с другими ингибиторами P-gp, включая ингибиторы ВИЧ-протеазы, не изучалось.

Эдоксабан в дозе 30 мг один раз в сутки можно применять одновременно со следующими ингибиторами P-gp:

• Циклоспорин: одновременное применение однократной дозы циклоспорина 500 мг с однократной дозой эдоксабана 60 мг повышало AUC и Cmax эдоксабана.
• Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 5-й день повышало AUC и Cmax эдоксабана.
• Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 8 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 7-й день повышал AUC и Cmax эдоксабана.
• Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 4-й день повышал AUC и Cmax эдоксабана.

Эдоксабан в дозе 60 мг один раз в сутки можно применять одновременно со следующими ингибиторами P-gp:

• Хинидин: при применении хинидина в дозе 300 мг 1 раз в сутки в первый и четвёртый день и 3 раза в сутки во второй и третий день одновременно с однократной сопутствующей дозой эдоксабана 60 мг на 3-й день отмечалось повышение AUC эдоксабана в течение суток.
• Верапамил: при применении верапамила в дозе 240 мг 1 раз в сутки в течение одиннадцати дней одновременно с однократной дозой эдоксабана 60 мг на 10-й день наблюдалось повышение AUC и Cmax эдоксабана примерно на 53 %.
• Амиодарон: одновременное применение амиодарона в дозе 400 мг 1 раз в сутки вместе с эдоксабаном 60 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC и Cmax. Это повышение не считалось клинически значимым. Известно, что в исследовании с участием пациентов с НФП эффективность и безопасность оказались сопоставимыми у пациентов, принимавших амиодарон одновременно, и у тех, кто не получал амиодарон одновременно.
• Кларитромицин: кларитромицин (500 мг дважды в сутки) в течение 10 дней с однократным приёмом дозы эдоксабана 60 мг на 9-й день увеличил AUC и Cmax эдоксабана примерно на 53 % и 27 % соответственно.

Индукторы P-gp

Одновременное применение эдоксабана с индуктором P-gp рифампицином приводило к снижению среднего AUC эдоксабана и сокращению периода полувыведения с возможным уменьшением фармакодинамических эффектов. Одновременное применение эдоксабана с другими индукторами P-gp (например фенилтоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой обыкновенный) может привести к снижению концентраций эдоксабана в плазме крови. Следует с осторожностью применять эдоксабан одновременно с индукторами P-gp.

Субстраты P-gp

Дигоксин: при применении эдоксабана 60 мг один раз в сутки в течение 1–14 дней с сопутствующим многократным применением дигоксина 0,25 мг два раза в сутки (на 8-й и 9-й день) и 0,25 мг один раз в сутки (на 10-й и 11-й день) отмечалось повышение Cmax эдоксабана на 17 % без какого-либо значительного влияния на AUC или почечный клиренс в равновесном состоянии. При изучении влияния эдоксабана на фармакокинетику дигоксина было установлено, что Cmax дигоксина увеличивается примерно на 28 %, а AUC — на 7 %. Это повышение не считалось клинически значимым. При применении эдоксабана одновременно с дигоксином корректировка дозы не требуется.

Антикоагулянты, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты

(НПВП) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗС/ИОЗН)

Антикоагулянты: одновременное применение эдоксабана с другими антикоагулянтами противопоказано из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

АСК (ацетилсалициловая кислота): при одновременном применении АСК (100 мг или 325 мг) и эдоксабана увеличивается время кровотечения. Одновременное применение высоких доз АСК (325 мг) приводило к повышению показателей Cmax и AUC эдоксабана в равновесном состоянии. Не рекомендуется длительное одновременное применение высоких доз АСК и эдоксабана. Одновременное применение доз АСК более 100 мг должно осуществляться исключительно под медицинским наблюдением.

В клинических испытаниях допускалось одновременное применение АСК (в низких дозах, ≤ 100 мг/сут), других антиагрегантов и тиенопиридинов, что приводило к увеличению частоты больших кровотечений примерно в два раза по сравнению с монотерапией, при этом показатели были сопоставимы как в группе эдоксабана, так и в группе варфарина. Одновременное применение низких доз АСК не влияло на максимальную или общую активность эдоксабана после однократной дозы.

Эдоксабан можно применять одновременно с низкими дозами АСК.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов: в исследовании одновременное применение монотерапии тиенопиридинами (например клопидогрелем) приводило к повышению частоты клинически значимых кровотечений, хотя на фоне эдоксабана отмечался относительно более низкий риск, чем на фоне варфарина.

Опыт применения эдоксабана с двойной антиагрегантной терапией или фибринолитиками крайне ограничен.

НПВП: одновременное применение напроксена и эдоксабана приводит к удлинению времени кровотечения по сравнению с монотерапией указанными препаратами. Напроксен не влияет на Cmax и AUC эдоксабана. Известно, что в клинических испытаниях сопутствующее применение НПВП приводило к увеличению числа случаев клинически значимых кровотечений. Не рекомендуется длительное применение НПВП вместе с эдоксабаном.

СИОЗС/ИОЗН: как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск кровотечения у пациентов при одновременном применении с СИОЗС или ИОЗН, что обусловлено влиянием последних на функцию тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Эдоксабан 15 мг не назначать в качестве монотерапии, поскольку это может привести к снижению эффективности. Данный препарат показан только при переходе с эдоксабана в дозе 30 мг [с одним или более клиническими факторами повышения экспозиции (см. таблицу 1)] на АВК (антагонист витамина К) вместе с соответствующей дозой АВК (см. таблицу 2, раздел «Способ применения и дозы»).

Риск развития кровотечения

Эдоксабан повышает риск кровотечения и может вызывать тяжелые, потенциально опасные для жизни кровотечения. Как и другие антикоагулянты, эдоксабан следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, сопровождающимися повышенным риском кровотечения. При развитии серьезного кровотечения применение препарата следует прекратить.

Известно, что в клинических исследованиях кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия возникали чаще при длительной терапии эдоксабаном, чем при лечении АВК. В связи с этим, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений.

Определенные категории пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии. При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неустановленной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Антикоагулянтное действие эдоксабана не может быть надежно контролируемо с помощью стандартных лабораторных исследований. Специфического средства для обратного антикоагулянтного действия на эдоксабан не существует.

Гемодиализ слабо влияет на клиренс эдоксабана.

Пациенты пожилого возраста

Одновременное применение эдоксабана и АСК у пожилых пациентов требует осторожности из-за повышенного риска кровотечения.

Пациенты с нарушением функции почек

Значения AUC в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК > 50–80 мл/мин), умеренной степени (КК 30–50 мл/мин) и тяжелой степени (КК < 30 мл/мин, диализ не применяется) повышались по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с КК < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, не рекомендуется проводить лечение эдоксабаном.

Функция почек при ФП

При применении эдоксабана отмечалась тенденция к снижению эффективности с повышением КК по сравнению с надлежащим использованием варфарина. Следовательно, пациентам с ФП и высоким КК следует применять эдоксабан только после тщательной оценки индивидуального риска тромбоэмболии и кровотечения.

Оценка функции почек: контроль показателей КК следует проводить в начале лечения у всех пациентов и далее по клиническим показаниям.

Пациенты с нарушением функции печени

Эдоксабан не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Эдоксабан следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза / аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или с уровнем общего билирубина выше верхней границы нормы в 1,5 раза или более не включались в клинические исследования. Поэтому эдоксабан следует применять с осторожностью для лечения данной категории пациентов. Перед началом лечения эдоксабаном необходимо провести исследование функции печени. Рекомендуется периодически проверять функцию печени у пациентов, получающих эдоксабан более одного года.

Прекращение лечения перед хирургическими и другими вмешательствами

Если антикоагулянтная терапия должна быть прекращена для снижения риска развития кровотечения во время хирургических или других процедур, применение эдоксабана следует прекратить как можно раньше, не менее чем за 24 часа до вмешательства.

Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства. Лечение эдоксабаном необходимо возобновить после проведения хирургических или других вмешательств, как только достигнут адекватный гемостаз, при этом следует учитывать, что антикоагулянтное действие эдоксабана проявляется через 1–2 часа после приема.

Если во время или после хирургического вмешательства невозможен прием пероральных лекарственных средств, необходимо рассмотреть возможность парентерального введения антикоагулянта с последующим переходом на пероральное применение эдоксабана один раз в сутки.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертывание крови

Параллельное применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови, увеличивает риск кровотечения. К таким средствам относятся АСК, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромбоцитарные средства, фибринолитики, СИОЗС и НПВП при длительном применении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Искусственные клапаны сердца и стеноз митрального клапана средней или тяжелой степени

Действие эдоксабана не изучалось у пациентов с искусственными клапанами сердца, у пациентов в течение первых 3 месяцев после имплантации биопротезированного клапана сердца, с фибрилляцией предсердий или без нее, а также у пациентов со стенозом митрального клапана средней и тяжелой степени. Поэтому применение эдоксабана для лечения таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты, страдающие от ТЭЛА и имеющие нестабильную гемодинамику, или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия

Эдоксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы НФГ пациентам, страдающим от ТЭЛА и имеющим нестабильную гемодинамику, или пациентам, которым может быть проведена тромболизис или легочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность эдоксабана при указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком

Эффективность и безопасность эдоксабана при лечении и/или профилактике ВТЭ у пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая эдоксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов с подтвержденными положительными результатами теста по всем трем антифосфолипидным антителам (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) терапия прямыми пероральными антикоагулянтами повышает риск повторных тромботических явлений по сравнению с терапией АВК.

Лабораторные показатели

Несмотря на то, что лечение эдоксабаном не требует регулярного мониторинга, влияние на антикоагулянтный эффект может быть оценено с помощью калиброванного количественного анализа на антифактор Ха, результаты которого могут помочь при принятии клинических решений в определенных ситуациях, например при передозировке или экстренном хирургическом вмешательстве.

Эдоксабан удлиняет значения стандартных тестов на свертывание крови, таких как ПВ, МНО и АЧТВ, в результате подавления фактора Ха. Однако изменения этих тестов на свертывание крови при применении препарата в ожидаемом терапевтическом диапазоне незначительны и объясняются высокой степенью вариабельности и не являются полезными для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Важная информация о вспомогательных веществах

Препарат содержит глюкозу, поэтому пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед применением этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью

Влияние на репродуктивную функцию. Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности в период лечения эдоксабаном.

Беременность. Эффективность и безопасность применения эдоксабана у беременных женщин не изучались. Результаты исследований на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, высокого риска развития кровотечений и способности эдоксабана проникать через плацентарный барьер препарат Эдоксадар противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью. Эффективность и безопасность применения эдоксабана у женщин в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что эдоксабан проникает в грудное молоко. Следовательно, препарат Эдоксадар противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении/отказе от терапии.

Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния эдоксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности у самцов и самок крыс никакого влияния выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Эдоксадар не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки.

Терапия эдоксабаном пациентов с ФП проводится в течение длительного времени.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ)

Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки после начального парентерального применения антикоагулянта в течение не менее 5 дней. Не следует применять эдоксабан одновременно с парентеральным антикоагулянтом.

Длительность лечения ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ), а также профилактики рецидивов ВТЭ устанавливается индивидуально после тщательной оценки пользы от лечения по сравнению с риском кровотечений. Краткосрочную терапию (не менее 3 месяцев) проводят при наличии временных факторов риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация), тогда как более длительную терапию следует назначать при наличии постоянных факторов риска или при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА.

Рекомендуемая доза при ФП и ВТЭ составляет 30 мг эдоксабана 1 раз в сутки для пациентов с одним или более из следующих клинических факторов (см. также таблицу 1):

• умеренная или тяжелая степень почечной недостаточности (КК 15–50 мл/мин);
• низкая масса тела: ≤ 60 кг;
• одновременное применение указанных ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp): циклоспорина, дронедарона, эритромицина или кетоконазола.

Таблица 1

Сводные данные по дозировке при ФП и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Пропуск приёма дозы

В случае пропуска приёма дозы эдоксабана эту дозу необходимо принять немедленно, а на следующий день продолжить приём в режиме один раз в сутки согласно рекомендациям. Не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную.

Перевод на эдоксабан и перевод с эдоксабана

Пациенты с ФП и ВТЭ должны получать непрерывную антикоагулянтную терапию. В некоторых ситуациях может возникнуть необходимость замены антикоагулянтной терапии (таблица 2).

Таблица 2

Замена антикоагулянтной терапии при ФП и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Перевод на эдоксабан

Перевод эдоксабана

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Перед началом лечения эдоксабаном необходимо оценить функцию почек у всех пациентов путем определения показателя КК, чтобы не применять эдоксабан у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин), установить соответствующую дозу эдоксабана для пациентов с КК 15–50 мл/мин (30 мг один раз в сутки), для пациентов с КК > 50 мл/мин (60 мг один раз в сутки), а также оценить целесообразность применения эдоксабана у пациентов с повышенными показателями КК.

Оценка функции почек также должна проводиться, когда ожидается изменение функции почек в ходе лечения (например, при гиповолемии, дегидратации и при одновременном применении некоторых лекарственных средств).

Функция почек (КК в мл/мин) определяется по приведённой формуле Кокрофта — Гольта:

Для получения показателей уровня креатинина в мкмоль/л:

Для получения показателей уровня креатинина в мг/дл:

Данный метод рекомендуется применять при оценке уровня КК у пациентов до начала и в ходе лечения эдоксабаном.

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (КК > 50–80 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана один раз в сутки.

Для пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжёлой степени (КК 15–50 мл/мин)
рекомендуемая доза составляет 30 мг эдоксабана один раз в сутки.

Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) или пациентам, находящимся на диализе, не рекомендуется применять данный лекарственный препарат.

Нарушения функции печени

Эдоксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Эдоксабан не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Эдоксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени; для таких пациентов рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг один раз в сутки.

Пациенты с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 раза и более) не допускались к участию в исследованиях. Поэтому лекарственный препарат Эдоксадар следует с осторожностью применять для лечения данной группы пациентов. Перед началом лечения эдоксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Масса тела

Для пациентов с массой тела ≤ 60 кг рекомендуемая доза составляет 30 мг эдоксабана один раз в сутки.

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное применение лекарственного препарата Эдоксадар и ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp)

Для пациентов, одновременно применяющих эдоксабан и такие ингибиторы P-gp, как циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол, рекомендуемая доза эдоксабана составляет 30 мг один раз в сутки. При одновременном применении амиодарона, хинидина или верапамила необходимость в снижении дозы отсутствует.

Применение эдоксабана совместно с другими ингибиторами P-gp, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Допускается начинать или продолжать применение лекарственного препарата Эдоксадар пациентам, которым может потребоваться кардиоверсия.

При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение препаратом Эдоксадар начинают не менее чем за 2 часа до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции. Кардиоверсию проводить не позднее чем через 12 часов после приёма дозы эдоксабана в день процедуры.

Для всех пациентов, перенесших кардиоверсию: перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение того, что они принимали эдоксабан в соответствии с назначением. При решении вопроса о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации по применению антикоагулянтов пациентам, перенесшим процедуру кардиоверсии.

Способ применения

Для перорального применения.

Эдоксадар можно принимать с пищей или без неё.

Дети

Безопасность и эффективность применения данного лекарственного препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Передозировка эдоксабана может привести к возникновению кровотечения. Опыт случаев передозировки очень ограничен.

Специфического антидота, нейтрализующего фармакодинамический эффект эдоксабана, не существует.

В случае передозировки эдоксабана для уменьшения всасывания можно применить раннее введение активированного угля. Данная рекомендация основана на стандартном лечении передозировки лекарственных средств и доступных данных по аналогичным соединениям, поскольку использование активированного угля для уменьшения всасывания эдоксабана специально не изучалось.

Лечение кровотечения. При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы эдоксабана или прекратить лечение. Период полувыведения эдоксабана составляет приблизительно 10–14 часов. Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости следует провести соответствующее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном носовом кровотечении, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от возникшего состояния: анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Поскольку угрожающую жизни кровотечь невозможно контролировать с помощью таких мер, как переливание или гемостаз, установлено, что введение 4-факторного концентрата протромбинового комплекса в дозе 50 МЕ/кг нейтрализует эффект эдоксабана через 30 минут после завершения инфузии.

Также может рассматриваться применение рекомбинантного фактора VIIa (r-FVIIa). Однако клинический опыт применения данного препарата лицам, получающим эдоксабан, ограничен.

При значительной кровотечении может потребоваться консультация врача-гематолога.

Протамин сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность эдоксабана.

Опыт применения антифибринолитических средств (транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) у пациентов, получающих эдоксабан, отсутствует. Отсутствует научное обоснование целесообразности, а также отсутствует опыт применения гемостатических средств системного действия (десмопрессина, апротинина) лицам, получающим эдоксабан. В связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови ожидается, что эдоксабан не выводится из организма путём диализа.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями эдоксабана, о которых сообщалось, были носовое кровотечение, гематурия и анемия. Кровотечение может возникать в любой области и может быть тяжелым, вплоть до летального исхода.

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по системам органов (в соответствии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, аллергический отек; нечасто — повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутричерепное кровоизлияние; редко — субарахноидальное кровоизлияние.

Со стороны органов зрения: нечасто — кровоизлияние в глаз, кровоизлияния в конъюнктиву / склеру.

Со стороны сердца: редко — кровоизлияние в полость перикарда.

Со стороны сосудов: нечасто — другие кровоизлияния.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, кровотечения в нижних и верхних отделах желудочно-кишечного тракта, кровотечения в полости рта / глотке, тошнота; редко — перитонеальное кровотечение.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня билирубина крови и гамма-глутамилтрансферазы; нечасто — повышение уровня щелочной фосфатазы крови и трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — кровоизлияние в мягкие ткани, сыпь, зуд; нечасто — крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко — кровоизлияние в мышцы (без синдрома компартмента), внутрисуставное кровоизлияние.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — макроскопическая гематурия / уретральное кровотечение; неизвестно — антикоагулянтная нефропатия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — вагинальные кровотечения¹.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — кровотечение в месте введения препарата.

Лабораторные показатели: часто — отклонения от нормы показателей функциональных проб печени.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: нечасто — кровотечения в месте хирургических вмешательств; редко — субдуральное кровотечение.

¹Вагинальные кровотечения, как правило, отмечались у женщин в возрасте до 50 лет и были нераспространенными среди женщин в возрасте старше 50 лет (по данным исследований).

Описание отдельных побочных реакций

Геморрагическая анемия

Применение эдоксабана повышает риск возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) различаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). По данным исследований известно, что кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия возникали чаще при длительном лечении эдоксабаном, чем при лечении АВК. В связи с этим, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений. У отдельных групп пациентов риск возникновения кровотечения может быть выше, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают лекарственное средство, влияющее на свертывание крови. Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек неясной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии.

Сообщалось об осложнениях, известных как последствия тяжелого кровотечения, такие как синдром компартмента и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначаются антикоагулянты, следует учитывать риск возникновения кровотечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРОС МТ Лимитед

Фарос Фармацевтикал Ориентед Сервисес Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ХФ62Екс, Касам Индастриджал Хел Фар, Хел Фар, Бирзеббуга, ББГ 3000, Мальта.

Лесвоу Стрит Энд, Теси Логгос Индастриал Зон, Метаморфосс, 144 52, Греция.

Заявитель

ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение заявителя

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.