Edoxadar

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Edoxadara (Edoxadar)

Composizione:

Principio attivo: edoxaban;

1 compressa rivestita con film contiene edoxaban 30,000 mg, equivalente a 40,410 mg di edoxaban tosilato monoidrato oppure 60,000 mg, equivalente a 80,820 mg di edoxaban tosilato monoidrato.

Eccipienti: mannitolo (E 421), idrossipropilcellulosa, crospovidone, amido pregelatinizzato (di mais), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio; rivestimento:

compresse da 30 mg: carmellosa sodica; maltodestrina; glucosio monoidrato; lecitina (di soia); carbonato di calcio; ossido di ferro rosso (E 172);

compresse da 60 mg: carmellosa sodica; maltodestrina; glucosio monoidrato; lecitina (di soia); carbonato di calcio; ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 30 mg: compresse rivestite con film di forma rotonda di colore rosa, con impresso «30» su un lato e liscio sull'altro lato;

compresse da 60 mg: compresse rivestite con film di forma rotonda di colore giallo, con impresso «60» su un lato e liscio sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Edoxaban. Codice ATC B01AF03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Edoxadar è un inibitore diretto, reversibile e altamente selettivo del fattore Xa, una serina proteasi che rappresenta l'ultimo passaggio della cascata della coagulazione. Edoxadar inibisce il fattore Xa libero e l'attività della protrombinasi. L'inibizione del fattore Xa nella cascata della coagulazione determina una riduzione della produzione di trombina, un prolungamento del tempo di coagulazione e una riduzione del rischio di formazione del trombo.

Effetti farmacodinamici

Edoxadar determina un rapido insorgere dell'effetto farmacodinamico entro 1-2 ore, in corrispondenza del valore di concentrazione massima nel plasma (Cmax) di edoxadar. Gli effetti farmacodinamici, misurati mediante analisi dell'attività anti-fattore Xa, sono prevedibili e correlati alla dose e alla concentrazione di edoxadar. Come conseguenza dell'inibizione del fattore Xa, edoxadar prolunga anche il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Le variazioni osservate nei parametri di coagulazione con l'uso di dosi terapeutiche sono minime e variabili, pertanto non sono raccomandate per il monitoraggio dell'effetto anticoagulante di edoxadar.

Effetto sui marcatori di coagulazione nel passaggio da rivarossaban, dabigatran o apixaban a edoxadar

È noto che in studi clinici di farmacologia clinica, soggetti sani hanno ricevuto rivarossaban 20 mg una volta al giorno, dabigatran 150 mg due volte al giorno o apixaban 5 mg due volte al giorno, seguiti da una dose singola di edoxadar 60 mg al quarto giorno. È stato valutato l'effetto sul PT e altri biomarcatori della coagulazione (ad esempio, attività anti-fattore Xa, aPTT). Dopo il passaggio a edoxadar al quarto giorno, il valore di PT era equivalente a quello osservato al terzo giorno di trattamento con rivarossaban e apixaban. I valori di aPTT erano più elevati dopo l'assunzione di edoxadar con precedente trattamento con dabigatran, rispetto ai valori dopo trattamento con solo edoxadar. Si ritiene che questo risultato sia dovuto all'effetto residuo del trattamento con dabigatran, tuttavia non ha comportato un prolungamento del tempo di sanguinamento.

Sulla base di questi dati, nel passaggio da questi anticoagulanti a edoxadar, la prima dose di edoxadar può essere somministrata al posto della successiva dose programmata dell'anticoagulante precedente.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica

Il programma clinico di studi sull'uso di edoxadar nella fibrillazione atriale è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di due gruppi di dosi di edoxadar rispetto al warfarin nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e con rischio moderato o elevato di ictus ed eventi embolici sistemici. Il punto finale primario di efficacia era la combinazione di ictus ed eventi embolici sistemici. I punti finali secondari di efficacia includevano: combinazione di ictus, eventi embolici sistemici e morte cardiovascolare; evento cardiovascolare avverso serio (ECVAS), ovvero combinazione di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, evento embolico sistemico non fatale e esito fatale per cause cardiovascolari o emorragia; combinazione di ictus, evento embolico sistemico e esito fatale per qualsiasi causa.

L'obiettivo dell'analisi primaria di efficacia era dimostrare che edoxadar non fosse inferiore al warfarin riguardo all'ictus primario o agli eventi embolici sistemici che si verificavano durante il trattamento o entro tre giorni dalla somministrazione dell'ultima dose nella popolazione modificata dei pazienti che avevano iniziato il trattamento. Edoxadar alla dose di 60 mg ha dimostrato un'efficacia non inferiore al warfarin riguardo al parametro primario di efficacia, ovvero ictus o evento embolico sistemico.

Il punto finale primario di sicurezza era rappresentato dalle emorragie maggiori.

È stato osservato un significativo riduzione del rischio di emorragie maggiori, emorragie intracerebrali e altri tipi di emorragie nel gruppo trattato con edoxadar 60 mg rispetto al gruppo trattato con warfarin.

Nel gruppo trattato con edoxadar 60 mg è stata inoltre osservata una significativa riduzione del numero di emorragie fatali rispetto al gruppo trattato con warfarin, principalmente dovuta alla riduzione del numero di emorragie intracerebrali fatali.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP [TVE (tromboembolia venosa)]

Il programma clinico di studi su edoxadar nella TVE è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'uso di edoxadar nel trattamento della TVP e dell'EP e nella prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Lo studio ha dimostrato che edoxadar non è inferiore al warfarin riguardo al parametro primario di efficacia, ovvero le recidive di TVE.

I risultati di efficacia nelle sottogruppi principali predefiniti (con l'uso di dosi ridotte se necessario), inclusi quelli in base a età, peso corporeo, sesso e funzionalità renale, sono stati coerenti con i risultati principali di efficacia nell'intera popolazione dello studio.

Il punto finale primario di sicurezza era rappresentato dall'emorragia clinicamente significativa (maggiore o non maggiore ma clinicamente significativa).

Nel gruppo edoxadar è stata osservata una significativa riduzione del rischio di emorragie clinicamente significative, emorragie maggiori o emorragie non maggiori ma clinicamente significative, rispetto al gruppo warfarin.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con FANV e clearance della creatinina (CCr) > 100 ml/min

Alla luce dell'insieme dei dati relativi ai pazienti con FANV e alto valore di CCr (> 100 ml/min) che assumevano edoxadar 60 mg, il tasso annuo atteso di ictus ischemico/embolia sistemica è ≤ 1%. L'aumento della dose di edoxadar (oltre 60 mg) in pazienti con FANV e alta CCr (> 100 ml/min) non fornisce una maggiore protezione contro l'ictus e può essere associato a un aumento degli effetti collaterali. Pertanto, in questi pazienti si raccomanda un regime di assunzione di edoxadar 60 mg una volta al giorno dopo un'attenta valutazione del rischio individuale di tromboembolia e di emorragia.

Pazienti sottoposti a cardioversione

Durante gli studi è stata osservata una bassa frequenza di emorragie maggiori e non maggiori ma clinicamente significative e di tromboembolia nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Bambini

L'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentazione dei risultati degli studi sull'uso di edoxadar in una o più sottopopolazioni pediatriche per la prevenzione della tromboembolia arteriosa, il trattamento della tromboembolia e la prevenzione della tromboembolia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo l'assorbimento, la concentrazione massima di edoxadar nel plasma viene raggiunta entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 62%. L'assunzione di cibo aumenta in modo non uniforme l'esposizione massima, ma ha un impatto minimo sull'effetto totale. Edoxadar è stato studiato con e senza cibo. Edoxadar ha una scarsa solubilità a valori di pH 6,0 o superiori. La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica non ha un impatto significativo sull'effetto di edoxadar.

Distribuzione. Edoxadar ha una distribuzione bifasica. Il volume di distribuzione è mediamente di 107 l (deviazione standard 19,9 l).

Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è di circa il 55%. Non si osservano accumuli clinicamente significativi di edoxadar (coefficiente di accumulo 1,14) con somministrazione una volta al giorno. Le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte entro 3 giorni.

Biococinversione. Edoxadar viene principalmente rilevato nel plasma in forma inalterata. Edoxadar è metabolizzato attraverso idrolisi (mediata dalla carbossil esterasi 1), coniugazione o ossidazione mediata da CYP3A4/5 (< 10%). Edoxadar ha tre metaboliti attivi, il principale dei quali (M-4) si forma durante l'idrolisi, è attivo e rappresenta meno del 10% della concentrazione del farmaco originale in soggetti sani. La concentrazione degli altri metaboliti è inferiore al 5%. Edoxadar è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp), ma non è un substrato dei trasportatori di uptake come il trasportatore peptidico degli anioni organici OATP1B1, i trasportatori degli anioni organici OAT1 o OAT3 o il trasportatore dei cationi organici OCT2. Il suo metabolita attivo è un substrato per OATP1B1.

Eliminazione. In soggetti sani, la clearance totale calcolata è di 22 (± 3) l/ora; il 50% del farmaco viene eliminato dai reni (11 l/ora). La clearance renale è di circa il 35% della dose somministrata. Il resto della clearance è dovuto al metabolismo e all'eliminazione biliare/intestinale. L'emivita del farmaco dopo somministrazione orale è di 10-14 ore.

Linearità. Con dosi comprese tra 15 mg e 60 mg, edoxadar dimostra una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose.

Gruppi particolari

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che, tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo, l'età del paziente non ha un effetto aggiuntivo clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxadar.

Alterazioni della funzionalità renale

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) in pazienti con compromissione renale lieve (CCr > 50-80 ml/min), moderata (CCr 30-50 ml/min) e grave (CCr < 30 ml/min, senza dialisi) aumentava rispettivamente del 32%, 74% e 72% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con compromissione renale, il profilo dei metaboliti cambia e si forma una maggiore quantità di metaboliti attivi.

È stata osservata una correlazione lineare tra la concentrazione plasmatica di edoxadar e l'attività anti-fattore Xa, indipendentemente dalla funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a dialisi peritoneale avevano un'esposizione totale superiore del 93% rispetto a soggetti sani.

La modellizzazione farmacocinetica di popolazione indica che l'esposizione aumenta di circa due volte nei pazienti con compromissione renale grave rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Attività anti-fattore Xa in funzione del valore di CCr

Il trattamento con edoxadar non richiede monitoraggio regolare; l'effetto anticoagulante può essere valutato mediante analisi quantitativa calibrata dell'anti-fattore Xa, utile in situazioni eccezionali in cui informazioni sull'esposizione a edoxadar possono aiutare nelle decisioni cliniche, ad esempio in caso di sovradosaggio o interventi chirurgici d'urgenza.

Dopo una sessione di emodialisi di 4 ore, si osservava una riduzione dell'esposizione totale a edoxadar inferiore al 9%.

Alterazioni della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, i parametri farmacocinetici e farmacodinamici erano simili a quelli osservati nel gruppo di controllo di soggetti sani. L'uso di edoxadar in pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato.

Sesso

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il sesso del paziente non ha un effetto aggiuntivo clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxadar.

Origine etnica

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i valori di esposizione massima e totale in pazienti provenienti dall'Asia e in pazienti non appartenenti a paesi asiatici erano comparabili.

Peso corporeo

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che in pazienti con basso peso corporeo (55 kg), i valori di Cmax e AUC aumentavano rispettivamente del 40% e del 13% rispetto ai pazienti con peso corporeo medio (84 kg). In uno studio (con indicazioni per FANV e TVE), i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg hanno ricevuto una dose di edoxadar ridotta del 50%, mostrando un'efficacia simile e minori casi di emorragia rispetto al warfarin.

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

PT, INR (rapporto normalizzato internazionale), aPTT e anti-fattore Xa correlavano linearmente con la concentrazione di edoxadar.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, diabete mellito, ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) anamnestici, età ≥ 75 anni.
• Per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), nonché per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso» per i pazienti con EP instabile dal punto di vista emodinamico).

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Emorragia clinicamente significativa attiva.
• Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante.
• Lesioni o condizioni caratterizzate da un elevato rischio di emorragia, tra cui: ulcera gastrica o duodenale attiva o recente, presenza di neoplasie con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, emorragia intracranica recente, varici esofagee diagnosticata o sospetta, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi anomalie vascolari intraspinali o intracraniche.
• Ipertensione arteriosa grave non controllata.
• Uso concomitante con qualsiasi altro anticoagulante, ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, ecc.), ad eccezione di specifici casi di cambio della terapia anticoagulante (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o somministrazione di ENF in dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso.
• Gravidanza o allattamento (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Edoxaban viene assorbito principalmente nell'alto tratto del tratto gastrointestinale. Pertanto, farmaci o malattie che aumentano lo svuotamento gastrico e la peristalsi intestinale possono ridurre la dissoluzione e l'assorbimento di edoxaban.

Inibitori del P-gp (glicoproteina P)

Edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. Negli studi farmacocinetici, la somministrazione concomitante di edoxaban con inibitori del P-gp come ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil ha portato ad un aumento della concentrazione plasmatica di edoxaban.

La somministrazione concomitante di edoxaban con ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo richiede una riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno.

La somministrazione concomitante di edoxaban con chinidina, verapamil o amiodarone non richiede riduzione della dose.

L’uso concomitante di edoxaban con altri inibitori del P-gp, inclusi gli inibitori della proteasi dell’HIV, non è stato studiato.

Edoxaban in dose di 30 mg una volta al giorno può essere somministrato concomitantemente con i seguenti inibitori del P-gp:

• Ciclosporina: la somministrazione concomitante di una dose singola di ciclosporina 500 mg con una dose singola di edoxaban 60 mg ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban.
• Dronedarone 400 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola concomitante di edoxaban 60 mg al quinto giorno ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban.
• Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno per 8 giorni con una dose singola concomitante di edoxaban 60 mg al settimo giorno ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban.
• Ketoconazolo 400 mg una volta al giorno per 7 giorni con una dose singola concomitante di edoxaban 60 mg al quarto giorno ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban.

Edoxaban in dose di 60 mg una volta al giorno può essere somministrato concomitantemente con i seguenti inibitori del P-gp:

• Chinidina: con l’uso di chinidina 300 mg una volta al giorno al primo e quarto giorno e tre volte al giorno al secondo e terzo giorno, insieme a una dose concomitante singola di edoxaban 60 mg al terzo giorno, si è osservato un aumento dell’AUC di edoxaban nell’arco delle 24 ore.
• Verapamil: con l’uso di verapamil 240 mg una volta al giorno per undici giorni insieme a una dose singola di edoxaban 60 mg al decimo giorno, si è osservato un aumento dell’AUC e della Cmax di edoxaban di circa il 53%.
• Amiodarone: la somministrazione concomitante di amiodarone 400 mg una volta al giorno con edoxaban 60 mg una volta al giorno ha portato ad un aumento dell’AUC e della Cmax. Tale aumento non è stato considerato clinicamente significativo. È noto che in uno studio su pazienti con FANV, efficacia e sicurezza sono risultate simili nei pazienti che assumevano amiodarone concomitantemente e in quelli che non lo assumevano.
• Claritromicina: claritromicina (500 mg due volte al giorno) per 10 giorni con una dose singola di edoxaban 60 mg al nono giorno ha aumentato l’AUC e la Cmax di edoxaban di circa il 53% e il 27% rispettivamente.

Induttori del P-gp

La somministrazione concomitante di edoxaban con l’induttore del P-gp rifampicina ha portato a una riduzione dell’AUC media di edoxaban e a un accorciamento della sua emivita, con possibile riduzione degli effetti farmacodinamici. La somministrazione concomitante di edoxaban con altri induttori del P-gp (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) potrebbe causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di edoxaban. L’uso concomitante di edoxaban con induttori del P-gp deve essere effettuato con cautela.

Substrati del P-gp

Digossina: con l’uso di edoxaban 60 mg una volta al giorno per 1–14 giorni e somministrazione concomitante multipla di digossina 0,25 mg due volte al giorno (giorni 8 e 9) e 0,25 mg una volta al giorno (giorni 10 e 11), si è osservato un aumento della Cmax di edoxaban del 17%, senza effetti significativi sull’AUC o sul clearance renale a regime stazionario. Nello studio sull’impatto di edoxaban sulla farmacocinetica della digossina, si è osservato un aumento della Cmax della digossina di circa il 28% e dell’AUC del 7%. Tale aumento non è stato considerato clinicamente significativo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando edoxaban viene somministrato concomitantemente con digossina.

Anticoagulanti, agenti antiaggreganti, farmaci antiinfiammatori non steroidei

(FANS) e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina / inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SSRI/SNRI)

Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di edoxaban con altri anticoagulanti è controindicata a causa dell’aumentato rischio di emorragia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

ASA (acido acetilsalicilico): la somministrazione concomitante di ASA (100 mg o 325 mg) ed edoxaban aumenta il tempo di sanguinamento. La somministrazione concomitante di dosi elevate di ASA (325 mg) ha portato ad un aumento dei valori di Cmax e AUC di edoxaban a regime stazionario. Non è raccomandata la somministrazione concomitante prolungata di dosi elevate di ASA ed edoxaban. La somministrazione concomitante di dosi di ASA superiori a 100 mg deve avvenire esclusivamente sotto supervisione medica.

Negli studi era consentita la somministrazione concomitante di ASA (in basse dosi, ≤ 100 mg/giorno), altri agenti antiaggreganti e tienopiridinici, con un aumento delle emorragie maggiori di circa due volte rispetto alla monoterapia, con tassi simili di aumento sia nel gruppo edoxaban che in quello warfarin. La somministrazione concomitante di basse dosi di ASA non ha influenzato l’effetto massimo o totale di edoxaban dopo una dose singola.

Edoxaban può essere somministrato concomitantemente con basse dosi di ASA.

Inibitori dell’aggregazione piastrinica: in uno studio, la somministrazione concomitante di monoterapia con tienopiridinici (ad esempio clopidogrel) ha portato ad un aumento delle emorragie clinicamente significative, sebbene con edoxaban il rischio fosse relativamente inferiore rispetto a warfarin.

L’esperienza con l’uso di edoxaban in combinazione con terapia antiaggregante doppia o con fibrinolitici è molto limitata.

FANS: la somministrazione concomitante di naprossene ed edoxaban prolunga il tempo di sanguinamento rispetto alla monoterapia con ciascun farmaco. Il naprossene non influenza la Cmax e l’AUC di edoxaban. È noto che negli studi clinici l’uso concomitante di FANS ha portato ad un aumento dei casi di emorragie clinicamente significative. Non è raccomandato l’uso prolungato di FANS con edoxaban.

SSRI/SNRI: come con altri anticoagulanti, il rischio di emorragia aumenta nei pazienti che assumono concomitantemente SSRI o SNRI, a causa dell’effetto di questi ultimi sulla funzione piastrinica (vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Caratteristiche particolari di impiego

Edoxaban 15 mg non deve essere somministrato come monoterapia poiché ciò potrebbe ridurre l'efficacia. Questo dosaggio è indicato esclusivamente durante la transizione da edoxaban 30 mg [con uno o più fattori clinici che aumentano l'esposizione (vedere tabella 1)] ad un AVK (antagonista della vitamina K), insieme alla dose appropriata di AVK (vedere tabella 2, sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Rischio di emorragia

L’edoxaban aumenta il rischio di emorragia e può causare emorragie gravi, potenzialmente letali. Come per tutti gli anticoagulanti, si raccomanda cautela nell’uso di edoxaban nei pazienti con condizioni associate a un aumentato rischio emorragico. In caso di emorragia grave, il trattamento deve essere interrotto.

Negli studi clinici sono state osservate emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragie gastrointestinali, emorragie del tratto urinario) e anemia con maggiore frequenza durante la terapia prolungata con edoxaban rispetto al trattamento con AVK. Per questo motivo, oltre al dovuto monitoraggio clinico, in casi appropriati è consigliabile effettuare controlli di laboratorio degli indici di emoglobina/ematocrito al fine di rilevare emorragie occulte.

Categorie specifiche di pazienti, come descritto di seguito, presentano un rischio aumentato di emorragia. Tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dopo l’inizio del trattamento per rilevare sintomi di complicanze emorragiche e anemia. In caso di qualsiasi calo dei livelli di emoglobina o pressione arteriosa di etiologia sconosciuta, è necessario identificare la fonte dell’emorragia.

L’effetto anticoagulante dell’edoxaban non può essere controllato in modo affidabile mediante esami di laboratorio standard. Non esiste un agente specifico per l’antidoto all’anticoagulazione indotta da edoxaban.

L’emodialisi non influenza in modo significativo il chiarimento dell’edoxaban.

Pazienti anziani

L’uso concomitante di edoxaban e ASA nei pazienti anziani richiede cautela a causa del rischio aumentato di emorragia.

Pazienti con compromissione renale

L’AUC plasmatica nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina > 50–80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) e grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, senza dialisi) è aumentata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ai pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o ai pazienti in dialisi non è raccomandato il trattamento con edoxaban.

Funzionalità renale nella FAN

Nel corso dell’uso di edoxaban è stata osservata una tendenza alla riduzione dell’efficacia con l’aumento della clearance della creatinina, rispetto all’uso appropriato della warfarina. Pertanto, nei pazienti con FAN e alta clearance della creatinina, l’edoxaban deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rischio individuale di tromboembolia e di emorragia.

Valutazione della funzionalità renale: il controllo della clearance della creatinina deve essere effettuato all’inizio del trattamento in tutti i pazienti e successivamente in base alle indicazioni cliniche.

Pazienti con compromissione epatica

L’edoxaban non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

L’edoxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

I pazienti con livelli elevati degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) superiori al limite superiore della norma di oltre 2 volte) o con livelli di bilirubina totale superiori al limite normale di 1,5 volte o più non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, l’edoxaban deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti. Prima di iniziare il trattamento con edoxaban, è necessario effettuare un’analisi della funzionalità epatica. Si raccomanda di controllare periodicamente la funzionalità epatica nei pazienti trattati con edoxaban per oltre un anno.

Sospensione del trattamento per interventi chirurgici e altre procedure

Se la terapia anticoagulante deve essere sospesa per ridurre il rischio di emorragia durante interventi chirurgici o altre procedure, l’edoxaban deve essere sospeso il più presto possibile, almeno 24 ore prima dell’intervento.

Se l’intervento non può essere rinviato, si deve valutare la presenza di un rischio aumentato di emorragia e l’urgenza della procedura. Il trattamento con edoxaban deve essere ripreso dopo l’intervento chirurgico o altre procedure, non appena raggiunto un emostasi adeguato, tenendo presente che l’effetto anticoagulante di edoxaban si manifesta entro 1–2 ore dalla somministrazione.

Se durante o dopo un intervento chirurgico non è possibile assumere farmaci per via orale, si deve considerare la possibilità di somministrare un anticoagulante per via parenterale, seguito da un passaggio alla somministrazione orale di edoxaban una volta al giorno.

Interazioni con altri medicinali che influenzano la coagulazione

L’uso concomitante di medicinali che influenzano la coagulazione aumenta il rischio di emorragia. Tali medicinali includono ASA, inibitori dell’aggregazione piastrinica, altri agenti antiaggreganti, fibrinolitici, SSRI e FANS con uso prolungato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Valvole cardiache artificiali e stenosi mitralica di grado moderato o grave

L’effetto di edoxaban non è stato studiato nei pazienti con valvole cardiache artificiali, nei pazienti nei primi 3 mesi successivi all’impianto di una valvola bioprostetica, con o senza fibrillazione atriale, né nei pazienti con stenosi mitralica di grado moderato o grave. Pertanto, l’uso di edoxaban in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con EP e instabilità emodinamica o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare

L’edoxaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata (ENF) nei pazienti con EP e instabilità emodinamica o che potrebbero richiedere trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza e l’efficacia di edoxaban in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo

L’efficacia e la sicurezza di edoxaban nel trattamento e/o nella prevenzione della TVP nei pazienti con cancro attivo non sono state stabilite.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Non è raccomandato l’uso di anticoagulanti orali diretti, inclusa edoxaban, nei pazienti con trombosi anamnestica e sindrome da anticorpi antifosfolipidi diagnosticata. In particolare, nei pazienti con risultati positivi confermati per tutti e tre gli anticorpi antifosfolipidi (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), la terapia con anticoagulanti orali diretti aumenta il rischio di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con AVK.

Parametri di laboratorio

Sebbene il trattamento con edoxaban non richieda un monitoraggio regolare, l’effetto anticoagulante può essere valutato mediante un dosaggio quantitativo calibrato dell’attività anti-fattore Xa, i cui risultati possono essere utili per decisioni cliniche in determinate situazioni, ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d’urgenza.

L’edoxaban prolunga i valori dei test standard di coagulazione, come il tempo di protrombina (PT), INR e aPTT, a causa dell’inibizione del fattore Xa. Tuttavia, le variazioni di questi test di coagulazione durante il trattamento con edoxaban nell’intervallo terapeutico previsto sono minime, caratterizzate da un’elevata variabilità e non sono utili per il monitoraggio dell’effetto anticoagulante di edoxaban.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Il medicinale contiene glucosio; pertanto, i pazienti con diagnosticata intolleranza a certi zuccheri devono consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Effetto sulla fertilità. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con edoxaban.

Gravidanza. L’efficacia e la sicurezza di edoxaban nelle donne in gravidanza non sono state studiate. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del significativo rischio di emorragia e della capacità di edoxaban di attraversare la barriera placentare, il medicinale Edoxadara è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. L’efficacia e la sicurezza di edoxaban nelle donne durante l’allattamento non sono state studiate. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che edoxaban passa nel latte materno. Pertanto, il medicinale Edoxadara è controindicato durante l’allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»). È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dal trattamento.

Fertilità. Non sono stati condotti studi specifici per valutare l’effetto di edoxaban sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e femmine non è stato osservato alcun effetto.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Il medicinale Edoxadara non ha effetti o effetti trascurabili sulla capacità di reazione durante la guida di veicoli a motore o l’uso di macchinari.

Posologia e modalità di somministrazione

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica

La dose raccomandata è di 60 mg di edoxaban una volta al giorno.

La terapia con edoxaban nei pazienti con FA non valvolare viene effettuata a lungo termine.

Trattamento della TVP e dell'EP e prevenzione delle ricadute di TVP ed EP (TVE)

La dose raccomandata è di 60 mg di edoxaban una volta al giorno, dopo un trattamento iniziale parenterale con anticoagulante per almeno 5 giorni. Non somministrare contemporaneamente edoxaban e un anticoagulante parenterale.

La durata del trattamento della TVP e dell'EP (TVE) e della prevenzione delle ricadute di TVE viene stabilita individualmente, dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio emorragico. Una terapia a breve termine (almeno per 3 mesi) è indicata in presenza di fattori di rischio transitori (ad esempio intervento chirurgico recente, trauma, immobilizzazione), mentre una terapia più prolungata è indicata in caso di fattori di rischio persistenti o in caso di TVP o EP idiopatici.

La dose raccomandata per FA non valvolare e TVE (TVP ed EP) è di 30 mg di edoxaban una volta al giorno nei pazienti con uno o più dei seguenti fattori clinici (vedere anche tabella 1):

• insufficienza renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina 15–50 ml/min);
• basso peso corporeo: ≤ 60 kg;
• assunzione concomitante degli inibitori del glicoproteina-P (P-gp) elencati: ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo.

Tabella 1

Dati riassuntivi sulla posologia in FA non valvolare e TVE (TVP ed EP)

Recomandazioni generali per il dosaggio
Dose raccomandata	60 mg di edoxaban una volta al giorno
Recomandazioni per il dosaggio nei pazienti con uno o più dei seguenti fattori clinici:
insufficienza renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina 15–50 ml/min)	30 mg una volta al giorno
basso peso corporeo: ≤ 60 kg
inibitori della glicoproteina P: ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo

Salto della dose

In caso di salto della dose di edoxaban, tale dose deve essere assunta immediatamente e il giorno successivo si deve continuare il trattamento con somministrazione una volta al giorno, secondo le raccomandazioni. Non si deve assumere una dose doppia entro lo stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Passaggio all'edoxaban e passaggio dall'edoxaban

I pazienti con FA o TVP devono ricevere una terapia anticoagulante continua. In alcune situazioni può sorgere la necessità di sostituire la terapia anticoagulante (tabella 2).

Tabella 2

Sostituzione dei trattamenti anticoagulanti in caso di FA e TVP (TVP ed EP)

Passaggio all'edoxaban

Medicamento attuale	Raccomandazioni
Antagonista della vitamina K (AVK)	Interrompere l’uso di AVK e iniziare l’edoxadar quando il valore di INR ≤ 2,5
Altri anticoagulanti orali, eccetto AVK dabigatran rivarossaban apixaban	Interrompere l’assunzione di dabigatran, rivarossaban o apixaban e iniziare l’edoxadar nel momento in cui sarebbe stata assunta la dose successiva dell’anticoagulante orale
Anticoagulanti parenterali	Non somministrare questi medicinali contemporaneamente. Anticoagulanti sottocutanei (ad esempio, EPM, fondaparinux): interrompere la somministrazione sottocutanea dell’anticoagulante e iniziare l’assunzione di edoxadar nel momento in cui era prevista la successiva iniezione sottocutanea. EGV per via endovenosa: interrompere l’infusione e iniziare l’edoxadar dopo 4 ore.

Conversione da edoxaban

Medicinale a cui si passa	Raccomandazioni
AVK	Esiste il rischio di un inadeguato effetto anticoagulante durante il passaggio da edoxaban ad AVK. Quando si passa a un anticoagulante alternativo, è necessario garantire un'adeguata anticoagulazione. Assunzione orale: ai pazienti che ricevono una dose di 60 mg si deve somministrare una dose di edoxaban di 30 mg una volta al giorno insieme alla dose appropriata di AVK. Ai pazienti che ricevono una dose di 30 mg (a causa della presenza di uno o più dei seguenti fattori clinici: insufficienza renale di grado moderato o grave, basso peso corporeo o assunzione contemporanea con specifici inibitori della P-gp) deve essere somministrata una dose di edoxaban di 15 mg una volta al giorno insieme alla dose appropriata di AVK. I pazienti non devono assumere una dose di carico di AVK al fine di raggiungere rapidamente un valore di INR stabile compreso tra 2 e 3. Si raccomanda di considerare l'uso di una dose di mantenimento di AVK e di valutare se il paziente abbia precedentemente assunto AVK oppure di utilizzare un algoritmo terapeutico affidabile con AVK basato sui valori di INR, in conformità alla pratica locale accettata. Dopo aver raggiunto un valore di INR ≥ 2,0, la somministrazione di edoxaban deve essere interrotta. La maggior parte dei pazienti (85%) raggiunge un valore di INR ≥ 2,0 entro 14 giorni di terapia concomitante con edoxaban e AVK. Dopo 14 giorni si raccomanda di interrompere edoxaban e continuare l'aggiustamento della dose di AVK per raggiungere un valore di INR compreso tra 2 e 3. Nei primi 14 giorni di terapia concomitante si raccomanda di misurare l'INR almeno 3 volte immediatamente prima dell'assunzione della dose giornaliera di edoxaban, al fine di ridurre al minimo l'effetto di edoxaban sui valori misurati di INR. L'assunzione concomitante di edoxaban e AVK può aumentare i valori di INR dopo l'assunzione della dose di edoxaban di circa il 46%. Somministrazione parenterale: interrompere l'assunzione di edoxaban e somministrare un anticoagulante parenterale e AVK al momento della successiva dose programmata di edoxaban. Dopo aver raggiunto un valore di INR stabile ≥ 2,0, l'anticoagulante parenterale deve essere interrotto e la terapia con AVK deve essere continuata.
Altri anticoagulanti orali, diversi dagli AVK	Interrompere l'assunzione di edoxaban e iniziare la terapia con un altro anticoagulante orale non appartenente alla classe degli AVK al momento della successiva dose programmata di edoxaban.
Anticoagulanti parenterali	Non somministrare questi medicinali contemporaneamente. È necessario interrompere l'assunzione di edoxaban e iniziare la somministrazione di un anticoagulante parenterale durante la successiva dose programmata di edoxaban.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Prima di iniziare il trattamento con edoxaban, è necessario valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti mediante la determinazione della clearance della creatinina (CCr), al fine di evitare l’uso di edoxaban nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CCr < 15 ml/min), stabilire la dose appropriata di edoxaban per i pazienti con CCr 15–50 ml/min (30 mg una volta al giorno), per i pazienti con CCr > 50 ml/min (60 mg una volta al giorno), nonché valutare l’opportunità di utilizzare edoxaban nei pazienti con valori elevati di CCr.

La valutazione della funzionalità renale deve essere effettuata anche quando ci si aspetta un cambiamento della funzionalità renale durante il trattamento (ad esempio in caso di ipovolemia, disidratazione o assunzione concomitante di alcuni farmaci).

La funzionalità renale (CCr in ml/min) viene calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito:

Per ottenere i valori di creatininemia espressi in µmol/l:

Per ottenere i valori di creatininemia espressi in mg/dl:

Questo metodo è raccomandato per la valutazione della CCr nei pazienti prima e durante il trattamento con edoxaban.

Per i pazienti con compromissione renale lieve (CCr > 50–80 ml/min) la dose raccomandata è di 60 mg di edoxaban una volta al giorno.

Per i pazienti con compromissione renale da moderata a grave (CCr 15–50 ml/min) la dose raccomandata è di 30 mg di edoxaban una volta al giorno.

Non è raccomandato l’uso di questo medicinale nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CCr < 15 ml/min) o nei pazienti sottoposti a dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

L’edoxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’edoxaban non è raccomandato per il trattamento di pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.

L’edoxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata; per questi pazienti la dose raccomandata di edoxaban è di 60 mg una volta al giorno.

Pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori al doppio del limite superiore della norma (LSN)) o con bilirubina totale (superiore di 1,5 volte o più al LSN) non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, il medicinale Edoxadars deve essere usato con cautela in questi pazienti. Prima di iniziare il trattamento con edoxaban è necessario effettuare esami della funzionalità epatica.

Peso corporeo

Per i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg la dose raccomandata è di 30 mg di edoxaban una volta al giorno.

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Assunzione concomitante del medicinale Edoxadars e inibitori della glicoproteina-P (P-gp)

Per i pazienti che assumono contemporaneamente edoxaban e inibitori della P-gp come ciclosporina, dronedarone, eritromicina o chetocanazolo, la dose raccomandata di edoxaban è di 30 mg una volta al giorno. Non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio in caso di assunzione concomitante di amiodarone, chinidina o verapamil.

L’uso concomitante di edoxaban con altri inibitori della P-gp, compresi gli inibitori della proteasi dell’HIV, non è stato studiato.

Pazienti sottoposti a cardioversione

È consentito iniziare o continuare l’assunzione del medicinale Edoxadars nei pazienti che potrebbero necessitare di cardioversione.

Nel caso di cardioversione guidata da ecocardiografia transesofagea, nei pazienti che in precedenza non hanno ricevuto anticoagulanti, il trattamento con Edoxadars deve iniziare almeno 2 ore prima della cardioversione per garantire un adeguato livello di anticoagulazione. La cardioversione deve essere effettuata entro 12 ore dal ricevimento della dose di edoxaban nel giorno della procedura.

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione: prima della cardioversione è necessario confermare che abbiano assunto edoxaban secondo prescrizione. Nella decisione riguardo all’inizio e alla durata del trattamento, è necessario tenere conto delle raccomandazioni sull’uso di anticoagulanti nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Edoxadar può essere assunto con o senza cibo.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

Uno sovradosaggio di edoxaban può causare emorragia. L’esperienza riguardo a casi di sovradosaggio è molto limitata.

Non esiste un antidoto specifico che neutralizzi l’effetto farmacodinamico di edoxaban.

In caso di sovradosaggio, per ridurre l’assorbimento, si può considerare l’assunzione precoce di carbone attivo. Questa raccomandazione si basa sul trattamento standard delle intossicazioni da farmaci e sui dati disponibili su composti simili, poiché l’uso del carbone attivo per ridurre l’assorbimento di edoxaban non è stato studiato specificamente.

Trattamento dell’emorragia. In caso di complicanze emorragiche, si deve sospendere la somministrazione della dose successiva di edoxaban o interrompere il trattamento. La semivita di eliminazione di edoxaban è di circa 10–14 ore. Il trattamento deve essere personalizzato in base all’intensità e alla localizzazione dell’emorragia. Se necessario, deve essere effettuato un trattamento sintomatico adeguato, ad esempio compressione meccanica in caso di epistassi grave, emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, ripristino dell’equilibrio idroelettrolitico e supporto emodinamico, trasfusione di sangue (concentrato eritrocitario o plasma fresco congelato, a seconda della condizione insorta: anemia o coagulopatia) o piastrine.

Poiché emorragie potenzialmente letali non possono essere controllate con misure come trasfusioni o emostasi, è stato dimostrato che la somministrazione di un concentrato del complesso protrombinico a 4 fattori alla dose di 50 UI/kg neutralizza l’effetto di edoxaban entro 30 minuti dal termine dell’infusione.

Può essere presa in considerazione anche l’eventuale somministrazione del fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, l’esperienza clinica con questo farmaco in pazienti in trattamento con edoxaban è limitata.

In caso di emorragia significativa, potrebbe essere necessaria una consulenza con un ematologo.

Protamina solfato e vitamina K non dovrebbero influenzare l’attività anticoagulante di edoxaban.

Non esiste esperienza nell’uso di agenti antifibrinolitici (acido tranexamico, acido aminocaproico) in pazienti in trattamento con edoxaban. Non vi è alcuna giustificazione scientifica dell’utilità, né esperienza nell’uso di emostatici ad azione sistemica (desmopressina, aprotinina) in pazienti in trattamento con edoxaban. A causa dell’elevato legame alle proteine plasmatiche, si prevede che edoxaban non venga eliminato dall’organismo mediante dialisi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con edoxaban sono stati epistassi, ematuria e anemia. Il sanguinamento può verificarsi in qualsiasi sede e può essere grave, anche fatale.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 – <1/10); non comune (≥1/1000 – <1/100); raro (≥1/10000 – <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico: comune – anemia; non comune – trombocitopenia.

Apparato immunitario: raro – reazioni anafilattiche, angioedema; non comune – ipersensibilità.

Sistema nervoso: comune – capogiri, cefalea; non comune – emorragia intracranica; rado – emorragia subaracnoidea.

Organi della vista: non comune – emorragia oculare, emorragie congiuntivali/sclerali.

Apparato cardiaco: raro – emorragia nella cavità pericardica.

Apparato vascolare: non comune – altre emorragie.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – epistassi; non comune – emottisi.

Apparato gastrointestinale: comune – dolore addominale, emorragie del tratto gastrointestinale superiore e inferiore, emorragie orali/faringee, nausea; rado – emorragia peritoneale.

Apparato epatobiliare: comune – aumento dei livelli ematici di bilirubina e gamma-glutamiltransferasi; non comune – aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina e transaminasi.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – emorragia cutanea nei tessuti molli; eruzioni cutanee, prurito; non comune – orticaria.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: raro – emorragia muscolare (senza sindrome da compartimento), emorragia intra-articolare.

Apparato renale e delle vie urinarie: comune – ematuria macroscopica/emorragia uretrale; frequenza non nota – nefropatia da anticoagulante.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: comune – emorragie vaginali¹.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune – emorragia nel sito di somministrazione del farmaco.

Esami di laboratorio: comune – alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica.

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: non comune – emorragie nel sito di interventi chirurgici; rado – emorragia subdurale.

¹Le emorragie vaginali si sono verificate principalmente in donne di età inferiore ai 50 anni e sono state meno comuni tra le donne di età superiore ai 50 anni (dati degli studi).

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Anemia emorragica

L’uso di edoxaban aumenta il rischio di emorragia interna o esterna in qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità (incluso l’esito fatale) variano a seconda della localizzazione e dell’intensità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedi sezione «Sovradosaggio»). Gli studi hanno mostrato che le emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragie gastrointestinali, emorragie degli organi urinari e genitali) e l’anemia si verificano più frequentemente con il trattamento prolungato con edoxaban rispetto al trattamento con AVK. Per questo motivo, oltre al monitoraggio clinico appropriato, in casi appropriati si raccomanda il controllo di laboratorio dell’emoglobina/ematocrito per rilevare emorragie interne. In alcuni gruppi di pazienti il rischio di emorragia può essere maggiore, ad esempio nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o nei pazienti che assumono contemporaneamente un farmaco che influenza la coagulazione. Possono aumentare l’intensità e/o la durata delle emorragie mestruali. I segni di complicanze emorragiche possono includere debolezza, pallore, capogiri, cefalea, gonfiore di origine sconosciuta, dispnea o shock di origine sconosciuta.

Sono stati riportati complicanze note come conseguenze di emorragia grave, come la sindrome da compartimento e l’insufficienza renale dovuta ad ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione del paziente a cui vengono prescritti anticoagulanti, si deve considerare il rischio di emorragia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e/o di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

FAROS MT Limited

Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa

XF62EX, Casam Industriali Hell Farr, Hell Farr, Birzebbuga, BBG 3000, Malta.

Lesvos Street End, Tese Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, 144 52, Grecia.

Titolarità dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PJSC «Pharmaceutical Company "Darnytsia"».

Indirizzo del titolare

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.