Edoxadar

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Edoxadar (Edoxadar)

Composición:

Principio activo: edoxabán;

1 tableta recubierta con película contiene edoxabán 30,000 mg, equivalente a 40,410 mg de edoxabán tosilato monohidrato, o 60,000 mg, equivalente a 80,820 mg de edoxabán tosilato monohidrato.

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), hidroxipropilcelulosa, crospovidona, almidón pregelatinizado (de maíz), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio; recubrimiento:

tabletas de 30 mg: carmelosa sódica; maltodextrina; glucosa monohidrato; lecitina (de soja); carbonato de calcio; óxido de hierro rojo (E 172);

tabletas de 60 mg: carmelosa sódica; maltodextrina; glucosa monohidrato; lecitina (de soja); carbonato de calcio; óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales:

tabletas de 30 mg: tabletas recubiertas con película de color rosa, forma redonda, con impresión en relieve «30» en un lado y superficie lisa en el otro;

tabletas de 60 mg: tabletas recubiertas con película de color amarillo, forma redonda, con impresión en relieve «60» en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores directos del factor Xa. Edoxabán. Código ATC B01AF03.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Edoxabán es un inhibidor directo, reversible y altamente selectivo del factor Xa, una serina proteasa que constituye el último eslabón de la cascada de coagulación común. Edoxabán inhibe tanto la actividad del factor Xa libre como la de la protrombinasa. La inhibición del factor Xa en la cascada de coagulación provoca una reducción en la generación de trombina, prolonga el tiempo de coagulación sanguínea y disminuye el riesgo de formación de trombos.

Efectos farmacodinámicos

Edoxabán produce un inicio rápido del efecto farmacodinámico dentro de las 1-2 horas, lo que corresponde al momento de la concentración máxima en plasma (Cmax) de edoxabán. Los efectos farmacodinámicos, medidos mediante el análisis de actividad anti-factor Xa, son predecibles y se correlacionan con la dosis y la concentración de edoxabán. Como consecuencia de la inhibición del factor Xa, edoxabán también prolonga el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Los cambios observados en los parámetros de coagulación sanguínea tras la administración de dosis terapéuticas son mínimos y variables, por lo que no se recomienda su uso para el seguimiento del efecto anticoagulante de edoxabán.

Efecto sobre los marcadores de coagulación sanguínea al cambiar de rivaroxabán, dabigatrán o apixabán a edoxabán

En estudios farmacológicos clínicos se ha observado que voluntarios sanos recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día, dabigatrán 150 mg dos veces al día o apixabán 5 mg dos veces al día, seguido de una dosis única de edoxabán 60 mg el día 4. Se evaluó el efecto sobre el TP y otros biomarcadores de coagulación (por ejemplo, actividad anti-factor Xa, aPTT). Tras el cambio a edoxabán el día 4, el valor del TP fue equivalente al observado el día 3 con rivaroxabán y apixabán. Los valores de aPTT fueron más elevados tras la administración de edoxabán con tratamiento previo con dabigatrán, en comparación con los valores tras tratamiento únicamente con edoxabán. Se considera que este resultado se debe al efecto residual del tratamiento con dabigatrán, aunque no se tradujo en una prolongación del tiempo de sangrado.

Con base en estos datos, al cambiar de estos anticoagulantes a edoxabán, la primera dosis de edoxabán puede administrarse en lugar de la siguiente dosis programada del anticoagulante previo.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica

El programa clínico de estudios con edoxabán en la fibrilación auricular se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de dos grupos de dosis de edoxabán en comparación con warfarina para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y riesgo moderado o alto de accidente cerebrovascular y eventos embólicos sistémicos. El criterio principal de eficacia fue la combinación de accidente cerebrovascular y eventos embólicos sistémicos. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron: combinación de accidente cerebrovascular, eventos embólicos sistémicos y muerte cardiovascular; evento cardiovascular adverso grave (ECVAG), que es una combinación de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, evento embólico sistémico no mortal y muerte por causas cardiovasculares o por hemorragia; combinación de accidente cerebrovascular, evento embólico sistémico y muerte por cualquier causa.

El objetivo del análisis principal de eficacia fue demostrar que edoxabán no era inferior a warfarina respecto al criterio principal de eficacia — accidente cerebrovascular o evento embólico sistémico — que ocurrió durante el tratamiento o dentro de los tres días posteriores a la última dosis en la población modificada de pacientes que iniciaron el tratamiento. Edoxabán en dosis de 60 mg demostró una no inferioridad significativa frente a warfarina respecto al criterio principal de eficacia — accidente cerebrovascular o evento embólico sistémico.

El criterio principal de seguridad fueron las hemorragias graves.

Se observó una reducción significativa del riesgo de hemorragias graves, hemorragias intracraneales y otros tipos de hemorragias en el grupo tratado con edoxabán 60 mg en comparación con el grupo tratado con warfarina.

En el grupo tratado con edoxabán 60 mg también se observó una reducción significativa en el número de hemorragias fatales, en comparación con el grupo tratado con warfarina, principalmente debido a una disminución en los casos de hemorragias intracraneales fatales.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (TEP), así como prevención de recurrencias de TVP y TEP [TEV (tromboembolismo venoso)]

El programa clínico de estudios con edoxabán en TEV se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad del uso de edoxabán para el tratamiento de TVP y TEP y para la prevención de recurrencias de TVP y TEP.

En el estudio se demostró que edoxabán no era inferior a warfarina respecto al criterio principal de eficacia — recurrencia de TEV.

Los resultados de eficacia en subgrupos principales predefinidos (con dosis reducida según necesidad), incluyendo edad, peso corporal, sexo y función renal, fueron consistentes con los resultados principales de eficacia en toda la población del ensayo.

El criterio principal de seguridad fue la hemorragia clínicamente relevante (grave o no grave pero clínicamente relevante).

En el grupo de edoxabán se observó una reducción significativa del riesgo, en comparación con warfarina, de hemorragias clínicamente relevantes, hemorragias graves o hemorragias no graves pero clínicamente relevantes.

Prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con FANV y clearance de creatinina (CCr) > 100 ml/min

Debido al conjunto de datos en pacientes con FANV y alto valor de CCr (> 100 ml/min) que recibieron edoxabán 60 mg, la tasa anual esperada de accidente cerebrovascular isquémico/embolia sistémica es ≤ 1 %. Aumentar la dosis de edoxabán (más de 60 mg) en pacientes con FANV y alto CCr (> 100 ml/min) no proporciona mayor protección frente al accidente cerebrovascular y podría estar asociado con un aumento de efectos adversos. Por lo tanto, en estos pacientes se recomienda un régimen de dosis de edoxabán de 60 mg una vez al día tras una evaluación cuidadosa del riesgo individual de tromboembolismo y hemorragia.

Pacientes sometidos a cardioversión

Durante los estudios se observó una baja frecuencia de hemorragias graves y no graves pero clínicamente relevantes, así como de eventos tromboembólicos en pacientes sometidos a cardioversión.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de estudios con edoxabán en uno o más subgrupos pediátricos para la prevención de tromboembolismo arterial, el tratamiento y la prevención del tromboembolismo (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética

Absorción. Tras la absorción, la concentración máxima de edoxabán en plasma se alcanza entre 1-2 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 62 %. La ingestión de alimentos aumenta la exposición máxima de forma irregular, pero tiene un efecto mínimo sobre la intensidad total del efecto. En los estudios, edoxabán se administró con y sin alimentos. Edoxabán tiene una baja solubilidad a valores de pH de 6,0 o superiores. La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones no tiene un impacto significativo sobre la intensidad del efecto de edoxabán.

Disposición. Edoxabán presenta una distribución bifásica. El volumen de distribución medio es de 107 l (desviación estándar 19,9 l).

La unión a proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 55 %. No se observa acumulación clínicamente significativa de edoxabán (coeficiente de acumulación 1,14) con una dosis diaria. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan en 3 días.

Biocatransformación. Predominantemente, edoxabán se detecta en plasma en forma inalterada. Edoxabán se metaboliza mediante hidrólisis (mediada por carboxilesterasa 1), conjugación o oxidación por CYP3A4/5 (< 10 %). Edoxabán tiene tres metabolitos activos, siendo el principal (M-4) formado durante la hidrólisis, activo y representa menos del 10 % de la concentración del fármaco original en pacientes sanos. La concentración de otros metabolitos es inferior al 5 %. Edoxabán es sustrato del transportador de efлюjo glicoproteína P (P-gp), pero no es sustrato de transportadores de captación como el transportador peptídico de aniones orgánicos OATP1B1, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 u OAT3 ni el transportador de cationes orgánicos OCT2. Su metabolito activo es sustrato de OATP1B1.

Eliminación. En individuos sanos, el aclaramiento total calculado es de 22 (± 3) l/h; el 50 % del fármaco se elimina por vía renal (11 l/h). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 35 % de la dosis administrada. El resto del aclaramiento se debe al metabolismo y a la excreción biliar/intestinal. El periodo de semivida tras la administración oral es de 10-14 horas.

Linealidad. Tras la administración de dosis entre 15 mg y 60 mg, edoxabán muestra una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis.

Grupos especiales

Pacientes de edad avanzada

En el análisis farmacocinético poblacional, considerando la función renal y el peso corporal, se determinó que la edad del paciente no tiene un efecto adicional clínicamente significativo sobre la farmacocinética de edoxabán.

Alteración de la función renal

El valor de AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) en pacientes con alteración renal leve (CCr > 50-80 ml/min), moderada (CCr 30-50 ml/min) y grave (CCr < 30 ml/min, sin diálisis) aumentó en un 32 %, 74 % y 72 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con alteración renal, el perfil de metabolitos cambia y se forman mayores cantidades de metabolitos activos.

Se observó una correlación lineal entre la concentración de edoxabán en plasma y la actividad anti-factor Xa, independientemente de la función renal.

Los pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a diálisis peritoneal presentaron una exposición total un 93 % mayor en comparación con individuos sanos.

La modelización farmacocinética poblacional indica que la exposición aumenta aproximadamente al doble en pacientes con alteración renal grave en comparación con pacientes con función renal normal.

Actividad anti-factor Xa en función del CCr

El tratamiento con edoxabán no requiere monitorización regular; el efecto anticoagulante puede evaluarse mediante un análisis cuantitativo calibrado de anti-factor Xa, útil en situaciones excepcionales en las que la información sobre la exposición a edoxabán puede ayudar en la toma de decisiones clínicas, por ejemplo, en caso de sobredosis o intervenciones quirúrgicas de urgencia.

Tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas, se observó una reducción de la exposición total de edoxabán inferior al 9 %.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve o moderada, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos fueron similares a los observados en el grupo control de individuos sanos. No se ha estudiado el uso de edoxabán en pacientes con alteración hepática grave.

Sexo

En el análisis farmacocinético poblacional, se determinó que el sexo del paciente no tiene un efecto adicional clínicamente significativo sobre la farmacocinética de edoxabán.

Origen étnico

En el análisis farmacocinético poblacional, se determinó que los niveles de exposición máxima y total en pacientes de Asia y pacientes no asiáticos fueron comparables.

Peso corporal

El análisis farmacocinético poblacional mostró que en pacientes con bajo peso corporal (55 kg), los valores de Cmax y AUC aumentaron en un 40 % y 13 %, respectivamente, en comparación con pacientes con peso medio (84 kg). En un estudio (indicaciones de FANV y TEV), los pacientes con peso corporal ≤ 60 kg recibieron una dosis de edoxabán reducida en un 50 %, observándose una eficacia similar y menos casos de hemorragia en comparación con warfarina.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

TP, INR (índice normalizado internacional), aPTT y anti-factor Xa se correlacionaron linealmente con la concentración de edoxabán.

Características clínicas

Indicaciones

• Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores de riesgo, tales como insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, diabetes mellitus, ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) previo, edad ≥ 75 años.
• Para el tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), así como para la prevención de recurrencias de TVP y EP en adultos (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas» respecto a pacientes con EP que presenten inestabilidad hemodinámica).

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Hemorragia clínicamente significativa activa.
• Enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de hemorragia.
• Lesiones o estados que conllevan un alto riesgo de hemorragia, incluyendo úlcera gastrointestinal activa o recientemente diagnosticada, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, traumatismo reciente de cerebro o médula espinal, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas diagnosticadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intrarraquídeas o intracraneales significativas.
• Hipertensión arterial grave no controlada.
• Administración concomitante con cualquier otro anticoagulante, por ejemplo heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán, rivaroxabán, apixabán, etc.), excepto en casos específicos de cambio de terapia anticoagulante (véase la sección «Posología y forma de administración») o administración de HNF en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de un catéter venoso o arterial central.
• Embarazo o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El edoxabán se absorbe principalmente en la parte superior del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, los medicamentos o enfermedades que aumentan el vaciamiento gástrico y la peristalsis intestinal pueden reducir la disolución y la absorción del edoxabán.

Inhibidores de la P-gp (glicoproteína P)

El edoxabán es sustrato del transportador de eflujo P-gp. En estudios farmacocinéticos, la administración concomitante de edoxabán con inhibidores de la P-gp como ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol, quinidina o verapamilo provocó un aumento de la concentración plasmática de edoxabán.

La administración concomitante de edoxabán con ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol requiere una reducción de la dosis a 30 mg una vez al día.

La administración concomitante de edoxabán con quinidina, verapamilo o amiodarona no requiere reducción de la dosis.

No se ha estudiado la administración concomitante de edoxabán con otros inhibidores de la P-gp, incluyendo inhibidores de la proteasa del VIH.

Edoxabán en dosis de 30 mg una vez al día puede administrarse concomitantemente con los siguientes inhibidores de la P-gp:

• Ciclosporina: la administración concomitante de una dosis única de ciclosporina 500 mg con una dosis única de edoxabán 60 mg aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán.
• Dronedarona 400 mg dos veces al día durante 7 días con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg el día 5 aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán.
• Eritromicina 500 mg cuatro veces al día durante 8 días con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg el día 7 aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán.
• Ketoconazol 400 mg una vez al día durante 7 días con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg el día 4 aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán.

Edoxabán en dosis de 60 mg una vez al día puede administrarse concomitantemente con los siguientes inhibidores de la P-gp:

• Quinidina: con la administración de quinidina 300 mg una vez al día en los días 1 y 4, y tres veces al día en los días 2 y 3, junto con una dosis única concomitante de edoxabán 60 mg el día 3, se observó un aumento del AUC del edoxabán durante 24 horas.
• Verapamilo: con la administración de verapamilo 240 mg una vez al día durante once días junto con una dosis única de edoxabán 60 mg el día 10, se observó un aumento del AUC y la Cmax del edoxabán de aproximadamente un 53 %.
• Amiodarona: la administración concomitante de amiodarona 400 mg una vez al día junto con edoxabán 60 mg una vez al día provocó un aumento del AUC y la Cmax. Este aumento no se consideró clínicamente relevante. Se sabe que en un estudio con pacientes con FANV, la eficacia y la seguridad fueron similares en pacientes que recibieron amiodarona concomitantemente y en aquellos que no la recibieron.
• Claritromicina: la claritromicina (500 mg dos veces al día) durante 10 días con una dosis única de edoxabán 60 mg el día 9 aumentó el AUC y la Cmax del edoxabán aproximadamente en un 53 % y 27 %, respectivamente.

Inductores de la P-gp

La administración concomitante de edoxabán con el inductor de la P-gp rifampicina provocó una reducción del AUC media del edoxabán y una acortamiento del periodo de semivida, con posible disminución de los efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de edoxabán con otros inductores de la P-gp (por ejemplo fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) podría provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de edoxabán. Debe tenerse precaución al administrar edoxabán concomitantemente con inductores de la P-gp.

Sustratos de la P-gp

Digoxina: con la administración de edoxabán 60 mg una vez al día durante 1–14 días junto con la administración múltiple concomitante de digoxina 0,25 mg dos veces al día (días 8 y 9) y 0,25 mg una vez al día (días 10 y 11), se observó un aumento del 17 % en la Cmax del edoxabán sin efecto significativo sobre el AUC o el aclaramiento renal en estado de equilibrio. En el estudio sobre el efecto del edoxabán sobre la farmacocinética de la digoxina, se observó un aumento del 28 % en la Cmax y del 7 % en el AUC de la digoxina. Este aumento no se consideró clínicamente relevante. No es necesario ningún ajuste de dosis cuando se administra edoxabán concomitantemente con digoxina.

Anticoagulantes, agentes antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos

(AINE) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina / inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS/IRSN)

Anticoagulantes: la administración concomitante de edoxabán con otros anticoagulantes está contraindicada debido al aumento del riesgo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ácido acetilsalicílico (AAS): la administración concomitante de AAS (100 mg o 325 mg) con edoxabán aumenta el tiempo de sangrado. La administración concomitante de altas dosis de AAS (325 mg) provocó un aumento de los parámetros Cmax y AUC del edoxabán en estado de equilibrio. No se recomienda la administración concomitante prolongada de altas dosis de AAS con edoxabán. La administración concomitante de dosis de AAS superiores a 100 mg debe realizarse únicamente bajo supervisión médica.

En los ensayos clínicos se permitió la administración concomitante de AAS (en dosis bajas, ≤ 100 mg/día), otros agentes antiagregantes y tiopiridinas, lo que resultó en un aumento aproximado del doble en las hemorragias mayores en comparación con la monoterapia, observándose incrementos similares tanto en el grupo de edoxabán como en el de warfarina. La administración concomitante de dosis bajas de AAS no afectó la intensidad máxima ni total del efecto del edoxabán tras una dosis única.

El edoxabán puede administrarse concomitantemente con dosis bajas de AAS.

Inhibidores de la agregación plaquetaria: en un ensayo, la administración concomitante de monoterapia con tiopiridinas (por ejemplo clopidogrel) provocó un aumento en la frecuencia de hemorragias clínicamente significativas, aunque con edoxabán se observó un riesgo relativamente menor que con warfarina.

La experiencia con el uso de edoxabán junto con doble terapia antiagregante o fibrinolíticos es muy limitada.

AINE: la administración concomitante de naproxeno y edoxabán prolonga el tiempo de sangrado en comparación con la monoterapia con cualquiera de los fármacos. El naproxeno no afecta la Cmax ni el AUC del edoxabán. Se sabe que en ensayos clínicos la administración concomitante de AINE provocó un aumento en la frecuencia de hemorragias clínicamente significativas. No se recomienda la administración prolongada de AINE junto con edoxabán.

ISRS/IRSN: como con otros anticoagulantes, el riesgo de hemorragia aumenta en pacientes que reciben ISRS o IRSN concomitantemente, debido al efecto de estos últimos sobre la función plaquetaria (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Características de uso

No se debe administrar edoxabán 15 mg como monoterapia, ya que esto podría provocar una reducción de la eficacia. Esta dosis solo está indicada durante la transición del edoxabán 30 mg [con uno o más factores clínicos que aumentan la exposición (ver tabla 1)] a un AVK (antagonista de la vitamina K), junto con la dosis adecuada de AVK (ver tabla 2, sección «Posología y forma de administración»).

Riesgo de hemorragia

El edoxabán aumenta el riesgo de hemorragia y puede provocar hemorragias graves, potencialmente mortales. Como otros anticoagulantes, se recomienda usar edoxabán con precaución en pacientes con condiciones asociadas a un mayor riesgo de hemorragia. En caso de hemorragia grave, se debe interrumpir el tratamiento.

En estudios clínicos se ha observado que las hemorragias en mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hemorragias del sistema urinario y genital) y la anemia ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento prolongado con edoxabán en comparación con el tratamiento con AVK. Debido a esto, además del adecuado seguimiento clínico, en los casos pertinentes es conveniente realizar controles de laboratorio de hemoglobina/hematocrito con el fin de detectar hemorragias ocultas.

Ciertas categorías de pacientes, como se indica a continuación, presentan un riesgo aumentado de hemorragia. Dichos pacientes deben estar bajo estricta vigilancia tras el inicio del tratamiento para detectar síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia. En caso de cualquier descenso en los niveles de hemoglobina o de presión arterial de etiología desconocida, se debe investigar la fuente de la hemorragia.

El efecto anticoagulante del edoxabán no puede controlarse de forma fiable mediante pruebas de laboratorio estándar. No existe un antídoto específico para revertir el efecto anticoagulante del edoxabán.

La hemodiálisis no influye significativamente en el aclaramiento del edoxabán.

Pacientes de edad avanzada

La administración concomitante de edoxabán y AAS en pacientes de edad avanzada requiere precaución debido al mayor riesgo de hemorragia.

Pacientes con disfunción renal

El valor del AUC en plasma aumenta en pacientes con disfunción renal leve (CLcr > 50-80 ml/min), moderada (CLcr 30-50 ml/min) y grave (CLcr < 30 ml/min, sin diálisis), en comparación con pacientes con función renal normal (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se recomienda el tratamiento con edoxabán en pacientes con CLcr < 15 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis.

Función renal en la FA

Con el uso de edoxabán se ha observado una tendencia a la disminución de la eficacia a medida que aumenta la CLcr, en comparación con el uso adecuado de warfarina. Por lo tanto, en pacientes con FA y CLcr elevada, el edoxabán solo debe utilizarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo individual de tromboembolismo y hemorragia.

Evaluación de la función renal: se debe realizar el control de la CLcr al inicio del tratamiento en todos los pacientes y posteriormente según indicaciones clínicas.

Pacientes con disfunción hepática

No se recomienda el uso de edoxabán en pacientes con disfunción hepática grave.

El edoxabán debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa / aspartato aminotransferasa [ALT/AST] que superan más de 2 veces el límite superior normal) o con niveles de bilirrubina total superiores a 1,5 veces el límite superior normal o más no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por lo tanto, el edoxabán debe usarse con precaución en esta población de pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, se debe realizar un estudio de la función hepática. Se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática en pacientes tratados con edoxabán durante más de un año.

Suspensión del tratamiento por intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos

Cuando sea necesario suspender la terapia anticoagulante para reducir el riesgo de hemorragia durante intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos, se debe interrumpir el edoxabán lo antes posible, al menos 24 horas antes del procedimiento.

Si el procedimiento no puede aplazarse, se debe evaluar el riesgo aumentado de hemorragia y la urgencia del procedimiento. El tratamiento con edoxabán debe reiniciarse tan pronto como se logre un hemostasia adecuada tras la intervención quirúrgica u otro procedimiento, teniendo en cuenta que el efecto anticoagulante del edoxabán se manifiesta entre 1 y 2 horas tras la administración.

Si durante o tras una intervención quirúrgica no es posible la administración oral de medicamentos, se debe considerar la posibilidad de administrar un anticoagulante por vía parenteral, seguido de la transición a la administración oral de edoxabán una vez al día.

Interacciones con otros medicamentos que afectan la coagulación

La administración concomitante de medicamentos que afectan la coagulación sanguínea aumenta el riesgo de hemorragia. Entre estos medicamentos se incluyen el AAS, inhibidores de la agregación plaquetaria, otros agentes antiplaquetarios, fármacos fibrinolíticos, ISRS y AINEs con uso prolongado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Válvulas cardíacas artificiales y estenosis mitral moderada o grave

No se ha estudiado la eficacia del edoxabán en pacientes con válvulas cardíacas artificiales, en pacientes durante los primeros 3 meses tras el implante de una válvula bioprótesis cardíaca, con o sin fibrilación auricular, ni en pacientes con estenosis mitral moderada o grave. Por lo tanto, no se recomienda el uso de edoxabán para el tratamiento de estos pacientes.

Pacientes con ETEP y hemodinámica inestable, o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda el uso de edoxabán como alternativa a la HNF en pacientes con ETEP y hemodinámica inestable, o en aquellos que puedan requerir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que la seguridad y eficacia del edoxabán en estas situaciones clínicas no han sido establecidas.

Pacientes con cáncer activo

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del edoxabán en el tratamiento y/o prevención de la TVP en pacientes con cáncer activo.

Pacientes con síndrome antifosfolípido

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales directos, incluido el edoxabán, en pacientes con trombosis en anamnesis y síndrome antifosfolípido diagnosticado. En particular, en pacientes con resultados confirmados positivos en las tres pruebas de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína I), la terapia con anticoagulantes orales directos aumenta el riesgo de eventos trombóticos recurrentes en comparación con la terapia con AVK.

Pruebas de laboratorio

Aunque el tratamiento con edoxabán no requiere monitorización rutinaria, el efecto anticoagulante puede evaluarse mediante un análisis cuantitativo calibrado del anti-factor Xa, cuyos resultados pueden ayudar en la toma de decisiones clínicas en ciertas situaciones, como sobredosis o intervención quirúrgica de emergencia.

El edoxabán prolonga los valores de pruebas estándar de coagulación, como el TP, la INR y el aPTT, debido a la inhibición del factor Xa. Sin embargo, los cambios en estas pruebas durante el tratamiento con el fármaco en el rango terapéutico esperado son mínimos y explicados por un alto grado de variabilidad, por lo que no son útiles para el seguimiento del efecto anticoagulante del edoxabán.

Información importante sobre excipientes

El medicamento contiene glucosa, por lo que los pacientes con intolerancia a ciertos azúcares deben consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Efecto sobre la función reproductiva. Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar el embarazo durante el tratamiento con edoxabán.

Embarazo. No se han estudiado la eficacia ni la seguridad del edoxabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Debido al riesgo potencial de toxicidad reproductiva, al alto riesgo de hemorragia y a la capacidad del edoxabán para atravesar la barrera placentaria, el medicamento Edoxadar está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia. No se han estudiado la eficacia ni la seguridad del edoxabán en mujeres durante la lactancia. En estudios en animales se ha demostrado que el edoxabán pasa a la leche materna. Por lo tanto, el medicamento Edoxadar está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»). Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstención del tratamiento.

Fertilidad. No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto del edoxabán sobre la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El medicamento Edoxadar no afecta o afecta mínimamente la velocidad de reacción durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis

Prevención del ictus y de la embolia sistémica

La dosis recomendada es de 60 mg de edoxabán una vez al día.

El tratamiento con edoxabán en pacientes con FA debe mantenerse durante un período prolongado.

Tratamiento del TEP y del TVP, así como prevención de las recurrencias de TVP y TEP (TEV)

La dosis recomendada es de 60 mg de edoxabán una vez al día, tras un tratamiento previo con anticoagulante parenteral durante al menos 5 días. No se debe administrar edoxabán simultáneamente con un anticoagulante parenteral.

La duración del tratamiento del TVP y del TEP (TEV), así como de la prevención de recurrencias de TEV, se establecerá individualmente tras una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia. Un tratamiento a corto plazo (al menos durante 3 meses) debe realizarse en presencia de factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, traumatismo, inmovilización), mientras que un tratamiento más prolongado debe indicarse ante la presencia de factores de riesgo permanentes o en caso de TVP o TEP de origen idiopático.

La dosis recomendada en FA y TEV es de 30 mg de edoxabán una vez al día en pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos (véase también la tabla 1):

• insuficiencia renal moderada o grave (CLcr 15–50 ml/min);
• bajo peso corporal: ≤ 60 kg;
• administración concomitante de inhibidores del glicoproteína P (P-gp) enumerados: ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol.

Tabla 1

Datos resumidos sobre la dosificación en FA y TEV (TVP y TEP)

Recomendaciones generales sobre la dosificación
Dosis recomendada	60 mg de edoxabán una vez al día
Recomendaciones sobre la dosificación para pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos:
insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina de 15-50 ml/min)	30 mg una vez al día
bajo peso corporal: ≤ 60 kg
inhibidores del glicoproteína P: ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol

Omisión de la dosis

Si se omite una dosis de edoxabán, se debe tomar inmediatamente y al día siguiente continuar con la administración una vez al día según las recomendaciones. No se debe tomar una dosis doble dentro de un mismo día para compensar la dosis olvidada.

Cambio a edoxabán y cambio desde edoxabán

Los pacientes con FA no valvular y TEV deben recibir terapia anticoagulante continua. En algunas situaciones, puede surgir la necesidad de cambiar el tratamiento anticoagulante (tabla 2).

Tabla 2

Cambio de tratamiento con anticoagulantes en FA no valvular y TEV (TVP y ETE)

Cambio a edoxabán

Medicamento actual	Recomendaciones
Antagonista de la vitamina K (AVK)	Interrumpir el uso del AVK e iniciar edoxabán cuando se alcance un nivel de INR ≤ 2,5
Otros anticoagulantes orales, excepto AVK dabigatrán rivaroxabán apixabán	Interrumpir el uso de dabigatrán, rivaroxabán o apixabán e iniciar la toma de edoxabán en el momento en que debiera tomarse la siguiente dosis del anticoagulante oral
Anticoagulantes parenterales	No se deben administrar conjuntamente estos medicamentos. Anticoagulantes subcutáneos (por ejemplo, HBPM, fondaparinux): debe interrumpirse la administración subcutánea del anticoagulante e iniciarse la toma de edoxabán en el momento programado para la siguiente inyección subcutánea de anticoagulante. HNF intravenosa: debe interrumpirse la infusión y comenzar la administración de edoxabán 4 horas después.

Traducción de edoxabán

Medicamento al que se cambia	Recomendaciones
AVK	Existe la posibilidad de un efecto anticoagulante inadecuado durante el período de transición de edoxabán a AVK. Al cambiar a cualquier anticoagulante alternativo, debe garantizarse una anticoagulación adecuada. Administración oral: a los pacientes que reciben una dosis de 60 mg se debe administrar una dosis de edoxabán de 30 mg una vez al día junto con la dosis adecuada de AVK. A los pacientes que reciben una dosis de 30 mg (debido a la presencia de uno o más de los siguientes factores clínicos: insuficiencia renal de grado moderado o grave, bajo peso corporal o uso concomitante con inhibidores específicos de P-gp) se debe administrar una dosis de edoxabán de 15 mg una vez al día junto con la dosis adecuada de AVK. Los pacientes no deben recibir una dosis de carga de AVK con el fin de alcanzar rápidamente un INR estable entre 2 y 3. Se recomienda considerar el uso de una dosis de mantenimiento de AVK y tener en cuenta si el paciente ha recibido previamente AVK, o utilizar un algoritmo fiable de tratamiento con AVK basado en los valores de INR, de acuerdo con la práctica local establecida. Tras alcanzar un valor de INR ≥ 2,0, se debe interrumpir el tratamiento con edoxabán. La mayoría de los pacientes (85 %) alcanzan un INR ≥ 2,0 en un plazo de 14 días de tratamiento combinado con edoxabán y AVK. Tras 14 días, se recomienda suspender edoxabán y continuar con el ajuste de la dosis de AVK para alcanzar un INR entre 2 y 3. Durante los primeros 14 días de terapia combinada, se recomienda medir el INR al menos tres veces justo antes de la administración de la dosis diaria de edoxabán, con el fin de minimizar el impacto del edoxabán sobre los valores de INR medidos. La administración concomitante de edoxabán y AVK puede aumentar los valores de INR tras la dosis de edoxabán en aproximadamente un 46 %. Administración parenteral: interrumpir el tratamiento con edoxabán e iniciar un anticoagulante parenteral y AVK en el momento de la siguiente dosis programada de edoxabán. Tras alcanzar un valor estable de INR ≥ 2,0, se debe suspender el anticoagulante parenteral y continuar el tratamiento con AVK.
Otros anticoagulantes orales, excepto AVK	Interrumpir el tratamiento con edoxabán e iniciar la terapia con otro anticoagulante no AVK en el momento de la siguiente dosis programada de edoxabán.
Anticoagulantes parenterales	No se deben administrar estos medicamentos simultáneamente. Debe interrumpirse el tratamiento con edoxabán e iniciarse el anticoagulante parenteral durante la administración de la siguiente dosis programada de edoxabán.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, debe evaluarse la función renal en todos los pacientes mediante la determinación del aclaramiento de creatinina (CLcr) con el fin de no administrar edoxabán a pacientes con insuficiencia renal en fase terminal (CLcr < 15 ml/min), establecer la dosis adecuada de edoxabán para pacientes con CLcr de 15–50 ml/min (30 mg una vez al día), para pacientes con CLcr > 50 ml/min (60 mg una vez al día), así como evaluar la conveniencia del uso de edoxabán en pacientes con valores elevados de CLcr.

La evaluación de la función renal también debe realizarse cuando se espere un cambio en la función renal durante el tratamiento (por ejemplo, en caso de hipovolemia, deshidratación o cuando se administren simultáneamente ciertos medicamentos).

La función renal (CLcr en ml/min) se determina mediante la fórmula de Cockcroft-Gault que se indica a continuación:

Para obtener valores de creatinina en µmol/l:

Para obtener valores de creatinina en mg/dl:

Este método se recomienda para la evaluación del CLcr en pacientes antes de iniciar y durante el tratamiento con edoxabán.

Para pacientes con alteración leve de la función renal (CLcr > 50–80 ml/min), la dosis recomendada es de 60 mg de edoxabán una vez al día.

Para pacientes con alteración moderada o grave de la función renal (CLcr 15–50 ml/min),
la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día.

No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia renal en fase terminal (CLcr < 15 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis.

Alteración de la función hepática

El edoxabán está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas que cursen con coagulopatía y con un riesgo clínicamente significativo de hemorragia (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda el uso de edoxabán para el tratamiento de pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

El edoxabán debe usarse con precaución en el tratamiento de pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática; para estos pacientes, la dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día.

Los pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] más de dos veces por encima del límite superior normal [LSN]) o bilirrubina total (más de 1,5 veces el LSN) no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por lo tanto, el medicamento Edoxadar debe usarse con precaución en el tratamiento de este grupo de pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, debe realizarse un estudio de la función hepática.

Peso corporal

Para pacientes con un peso corporal ≤ 60 kg, la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día.

Sexo

No se requiere ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Uso concomitante del medicamento Edoxadar e inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

Para pacientes que toman simultáneamente edoxabán e inhibidores de la P-gp como ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol, la dosis recomendada de edoxabán es de 30 mg una vez al día. No es necesario reducir la dosis cuando se administre conjuntamente con amiodarona, quinidina o verapamilo.

No se ha estudiado el uso de edoxabán junto con otros inhibidores de la P-gp, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH.

Pacientes sometidos a cardioversión

Se permite iniciar o continuar el uso del medicamento Edoxadar en pacientes que puedan necesitar cardioversión.

En la realización de cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica en pacientes que previamente no hayan recibido anticoagulantes, el tratamiento con Edoxadar debe iniciarse al menos 2 horas antes de la cardioversión para asegurar un nivel adecuado de anticoagulación. La cardioversión debe realizarse no más de 12 horas después de la administración de la dosis de edoxabán el día del procedimiento.

Para todos los pacientes que hayan sido sometidos a cardioversión: antes de realizar la cardioversión, debe confirmarse que hayan tomado edoxabán según lo prescrito. Al tomar decisiones sobre el inicio y la duración del tratamiento, deben considerarse las recomendaciones sobre el uso de anticoagulantes en pacientes sometidos a cardioversión.

Vía de administración

Vía oral.

Edoxadar puede tomarse con o sin alimentos.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de este medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis

La sobredosis de edoxabán puede provocar hemorragia. La experiencia con casos de sobredosis es muy limitada.

No existe un antídoto específico que neutralice el efecto farmacodinámico del edoxabán.

En caso de sobredosis de edoxabán, puede considerarse la administración temprana de carbón activado para reducir la absorción. Esta recomendación se basa en el tratamiento estándar de la sobredosis de medicamentos y en datos disponibles sobre compuestos similares, ya que el uso de carbón activado para reducir la absorción de edoxabán no ha sido estudiado específicamente.

Tratamiento de la hemorragia. En caso de complicaciones por hemorragia, debe posponerse la administración de la siguiente dosis de edoxabán o suspenderse el tratamiento. El periodo de semivida de eliminación del edoxabán es de aproximadamente 10–14 horas. El tratamiento debe individualizarse según la intensidad y localización de la hemorragia. Si es necesario, debe aplicarse un tratamiento sintomático adecuado, por ejemplo, compresión mecánica en caso de hemorragia nasal intensa, hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de hemorragia, restablecimiento del equilibrio hidroelectrolítico y soporte hemodinámico, transfusión de sangre (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, según el estado clínico: anemia o coagulopatía) o plaquetas.

Dado que las hemorragias potencialmente mortales no pueden controlarse mediante medidas como transfusiones o hemostasia, se ha demostrado que la administración de un concentrado del complejo protrombínico de cuatro factores en una dosis de 50 UI/kg neutraliza el efecto del edoxabán 30 minutos después de finalizar la infusión.

También puede considerarse el uso del factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, la experiencia clínica con este medicamento en personas que reciben edoxabán es limitada.

En caso de hemorragia significativa, puede ser necesaria la consulta con un hematólogo.

La protamina sulfato y la vitamina K no deben influir en la actividad anticoagulante del edoxabán.

No existe experiencia con el uso de agentes antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaprónico) en pacientes que reciben edoxabán. Tampoco existe justificación científica sobre la utilidad ni experiencia clínica con el uso de hemostáticos de acción sistémica (desmopresina, aprotinina) en personas que reciben edoxabán. Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, se espera que el edoxabán no sea eliminado del organismo mediante diálisis.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con edoxabán fueron epistaxis, hematuria y anemia. La hemorragia puede ocurrir en cualquier localización y puede ser grave, incluso fatal.

Las reacciones adversas que se indican a continuación están clasificadas por órganos y sistemas (según MedDRA) y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 – <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 – <1/100); raras (≥1/10000 – <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuentes — anemia; poco frecuentes — trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras — reacciones anafilácticas, angioedema; poco frecuentes — hipersensibilidad.

Del sistema nervioso: frecuentes — mareo, cefalea; poco frecuentes — hemorragia intracraneal; raras — hemorragia subaracnoidea.

De los órganos de la vista: poco frecuentes — hemorragia ocular, hemorragias en la conjuntiva/esclerótica.

Del corazón: raras — hemorragia en la cavidad pericárdica.

Del sistema vascular: poco frecuentes — otras hemorragias.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes — epistaxis; poco frecuentes — hemoptisis.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes — dolor abdominal, hemorragias en los tractos gastrointestinal superior e inferior, hemorragias en la cavidad oral/garganta, náuseas; raras — hemorragia peritoneal.

Del sistema hepatobiliar: frecuentes — aumento de los niveles sanguíneos de bilirrubina y de la gammaglutamiltransferasa; poco frecuentes — aumento de los niveles sanguíneos de fosfatasa alcalina y de transaminasas.

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes — hemorragia cutánea en tejidos blandos; erupción cutánea, prurito; poco frecuentes — urticaria.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: raras — hemorragia muscular (sin síndrome de compartimento), hemorragia intraarticular.

De los riñones y las vías urinarias: frecuentes — hematuria macroscópica/hemorragia uretral; frecuencia desconocida — nefropatía anticoagulante.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: frecuentes — hemorragia vaginal¹.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración: frecuentes — hemorragia en el sitio de administración del medicamento.

Indicadores de laboratorio: frecuentes — alteraciones de los parámetros funcionales de las pruebas hepáticas.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: poco frecuentes — hemorragias en el sitio de procedimientos quirúrgicos; raras — hemorragia subdural.

¹Las hemorragias vaginales se observaron principalmente en mujeres menores de 50 años y fueron infrecuentes en mujeres mayores de 50 años (según datos de estudios).

Descripción de reacciones adversas específicas

Anemia hemorrágica

El uso de edoxabán incrementa el riesgo de hemorragia interna o externa en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Las señales, síntomas y gravedad (incluyendo posibles consecuencias fatales) varían según la localización y la intensidad de la hemorragia y/o de la anemia (véase la sección «Sobredosificación»). En estudios se ha observado que las hemorragias en membranas mucosas (por ejemplo, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hemorragias en órganos del sistema urinario y genital) y la anemia ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento prolongado con edoxabán que con anticoagulantes cumarínicos orales (AVK). Por ello, además del adecuado seguimiento clínico, se recomienda realizar pruebas de laboratorio para evaluar los niveles de hemoglobina/hematocrito en casos adecuados, con el fin de detectar hemorragias internas. En ciertos grupos de pacientes, el riesgo de hemorragia puede ser mayor, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que afectan la coagulación sanguínea. Puede aumentar la intensidad y/o duración de las hemorragias menstruales. Las manifestaciones de complicaciones hemorrágicas pueden incluir debilidad, palidez, mareo, cefalea, edema de etiología desconocida, disnea o shock de causa desconocida.

Se han notificado complicaciones como consecuencia de hemorragias graves, tales como síndrome de compartimento e insuficiencia renal secundaria a hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar al paciente al que se prescribe un anticoagulante, debe considerarse el riesgo de hemorragia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

FAROS MT Limited
Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

XF62EX, Casam Industries Hell, Hella, Birzebbuga, BBG 3000, Malta.
Lesvos Street End, Tseasy Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, 144 52, Grecia.

Titular del registro

S.A. «Firma farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del titular del registro

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.