Edoxadar

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Edoxadar

Skład:

Substancja czynna: edoksaban;

1 tabletka powlekana zawiera 30,000 mg edoksabanu, co odpowiada 40,410 mg soli tozylowej monohydratu edoksabanu lub 60,000 mg, co odpowiada 80,820 mg soli tozylowej monohydratu edoksabanu.

Substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), hydroksypropyloceluloza, krosowidon, skrobia Åźelatynizowana (kukurydziana), dwutlenek krzemu bezwodny, stearynian magnezu; powłoka:

tabletki 30 mg: karboksymetylosodowa; maltodekstryna; glukoza monohydrat; lecytyna (z soi); węglan wapnia; tlenek żelaza czerwony (E 172);

tabletki 60 mg: karboksymetylosodowa; maltodekstryna; glukoza monohydrat; lecytyna (z soi); węglan wapnia; tlenek żelaza ÅĽĂłÅ‚ty (E 172).

Postać leku. Tabletka powlekana.

GÅ‚Ăłwne cechy fizykochemiczne:

tabletki 30 mg: rĂłÅĽowe, o kształcie okrągłym, tabletka powlekana z oznaczeniem „30” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie;

tabletki 60 mg: ÅĽĂłÅ‚te, o kształcie okrągłym, tabletka powlekana z oznaczeniem „60” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwcukruwe. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Edoksaban. Kod ATC B01A F03.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Edoksaban to wysoce selektywny, bezpośredni, odwracalny inhibitor czynnika Xa, serynowej proteazy, która jest ostatnim ogniwem kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje czynnik Xa w formie wolnej oraz aktywność protrombinazy. Hamowanie czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia prowadzi do zmniejszenia produkcji trombiny, wydłużenia czasu krzepnięcia krwi oraz zmniejszenia ryzyka powstawania skrzepliny.

Właściwości farmakodynamiczne

Edoksaban zapewnia szybkie wystąpienie efektu farmakodynamicznego w ciągu 1–2 godzin, co odpowiada maksymalnemu stężeniu w osoczu (Cmax) edoksabanu. Efekty farmakodynamiczne, mierzone za pomocą analizy aktywności antyfaktora Xa, są przewidywalne i skorelowane z dawką oraz stężeniem edoksabanu. W wyniku hamowania czynnika Xa edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w badaniu protrombinowym (PT) oraz częściowym związanym z tromboplastyną czasie tromboplastynowym aktywowanym (aPTT). Zmiany obserwowane w parametrach krzepnięcia krwi przy zastosowaniu dawek terapeutycznych są niewielkie i zmienne, dlatego nie zaleca się ich wykorzystywania do monitorowania efektu antykoagulacyjnego edoksabanu.

Wpływ markerów krzepnięcia krwi podczas przejścia z rywaroksabanu, dabigatranu lub apiksabanu na edoksaban

Wiadomo, że w badaniach klinicznych zdrowi ochotnicy przyjmowali rywaroksaban w dawce 20 mg raz dziennie, dabigatran w dawce 150 mg dwa razy dziennie lub apiksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie, a następnie jednorazową dawkę edoksabanu 60 mg w 4. dniu. Oceny poddano wpływ na PT oraz inne biomarkery krzepnięcia (np. aktywność antyfaktora Xa, aPTT). Po przejściu na edoksaban w 4. dniu wartość PT była równoważna wartości zanotowanej w 3. dniu leczenia rywaroksabanem i apiksabanem. Wartości aPTT były wyższe po zastosowaniu edoksabanu po wcześniejszej terapii dabigatranem w porównaniu z wartościami po leczeniu wyłącznie edoksabanem. Uważa się, że ten efekt wynika z resztkowego działania dabigatranu, jednak nie prowadził on do wydłużenia czasu krwawienia.

Na podstawie powyższych danych, podczas przejścia z tych antykoagulantów na edoksaban, pierwszą dawkę edoksabanu można podać zamiast następnej zaplanowanej dawki poprzedniego antykoagulantu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Profilaktyka udaru mózgu i zatoru tętniczego

Program badań klinicznych z zastosowaniem edoksabanu w przypadku migotania przedsionków został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa dwóch grup dawkowych edoksabanu w porównaniu z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu i zatoru tętniczego u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NFP) i umiarkowanym lub wysokim ryzykiem udaru mózgu i zjawisk zatorowych. Głównym punktem końcowym skuteczności była kombinacja udaru mózgu i zatorów systemowych. Do wtórnych punktów końcowych skuteczności należały: kombinacja udaru mózgu, zatorów systemowych i śmierci sercowo-naczyniowej; poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (PNSZ), będące kombinacją nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego (ZM), nieśmiertelnego udaru mózgu, nieśmiertelnego zatoru systemowego oraz śmiertelnego skutku z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu krwawienia; kombinacja udaru mózgu, zatoru systemowego i śmiertelnego skutku z dowolnej przyczyny.

Celem głównego analizy skuteczności było zademonstrowanie, że edoksaban ma nie mniejszą skuteczność niż warfaryna w odniesieniu do pierwotnego udaru mózgu lub zatorów systemowych występujących w trakcie leczenia lub w ciągu trzech dni po podaniu ostatniej dawki w zmodyfikowanej populacji pacjentów rozpoczynających leczenie. Edoksaban w dawce 60 mg wykazał nie mniejszą skuteczność niż warfaryna w odniesieniu do głównego wskaźnika skuteczności — udaru mózgu lub zatoru systemowego.

Głównym punktem końcowym bezpieczeństwa były krwawienia ciężkie.

Zauważono istotne zmniejszenie ryzyka krwawień ciężkich, krwotok wewnątrzczaszkowych oraz innych rodzajów krwawień w grupie leczonej edoksabanem w dawce 60 mg w porównaniu z grupą leczoną warfaryną.

W grupie leczonej edoksabanem w dawce 60 mg zaobserwowano również istotne zmniejszenie liczby śmiertelnych krwawień w porównaniu z grupą leczoną warfaryną, co wynikało głównie ze zmniejszenia liczby śmiertelnych krwotoków wewnątrzczaszkowych.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatoru tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP [WTE (zakrzepica żylna)]

Program badań klinicznych edoksabanu w przypadku WTE został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu w leczeniu ZŻG i ZTP oraz w zapobieganiu nawrotom ZŻG i ZTP.

Badanie wykazało, że edoksaban nie ustępuje warfarynie pod względem głównego wskaźnika skuteczności — nawrotów WTE.

Wyniki dotyczące skuteczności w wcześniej określonych głównych podgrupach (z zastosowaniem zmniejszonej dawki w razie potrzeby), w tym z uwzględnieniem wieku, masy ciała, płci i funkcji nerek, odpowiadały głównym wynikom dotyczącym skuteczności w całej populacji badanej.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była krwawa klinicznie istotna (ciężka lub nieciężka, ale klinicznie istotna).

W grupie edoksabanu zaobserwowano istotne zmniejszenie ryzyka krwawień klinicznie istotnych w porównaniu z warfaryną, w tym krwawień ciężkich lub klinicznie istotnych nieciężkich krwawień.

Profilaktyka udaru mózgu i zatoru systemowego u pacjentów z NFP z klirensem kreatyniny (KK) > 100 ml/min

Ze względu na ogół danych dotyczących pacjentów z NFP i wysokim wskaźnikiem KK (> 100 ml/min), którzy otrzymywali edoksaban w dawce 60 mg, oczekiwany roczny wskaźnik udaru mózgu / zatoru systemowego wynosi ≤ 1 %. Zwiększenie dawki edoksabanu (powyżej 60 mg) u pacjentów z NFP i wysokim KK (> 100 ml/min) nie zapewnia większej ochrony przed udarem mózgu i może wiązać się z nasileniem działań niepożądanych. Takim pacjentom zaleca się tryb przyjmowania edoksabanu w dawce 60 mg raz dziennie po dokładnej ocenie indywidualnego ryzyka zatorowego i krwawienia.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Podczas badań obserwowano niską częstość ciężkich i klinicznie istotnych nieciężkich krwawień oraz zjawisk zatorowych u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Dzieci

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań z zastosowaniem edoksabanu w jednej lub więcej podgrupach dzieci w profilaktyce zatorowości tętniczej, leczeniu zatorowości i zapobieganiu zatorowości (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Wchłanianie. Po absorpcji maksymalne stężenie edoksabanu w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Biologiczna dostępność wynosi około 62 %. Spożycie pokarmu niejednorodnie zwiększa maksymalną ekspozycję, jednak ma minimalny wpływ na całkowitą siłę działania. Edoksaban był stosowany w badaniach z posiłkiem i bez. Edoksaban słabo rozpuszcza się przy wartościach pH 6,0 lub wyższych. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie ma istotnego wpływu na siłę działania edoksabanu.

Rozkład. Edoksaban charakteryzuje się dwufazowym rozkładem. Objętość rozkładu wynosi średnio 107 l (odchylenie standardowe 19,9 l).

Wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi około 55 %. Nie obserwuje się klinicznie istotnego nagromadzenia edoksabanu (współczynnik nagromadzenia 1,14) przy dawkowaniu raz dziennie. Stężenia równowagowe osiągane są w ciągu 3 dni.

Biologiczna transformacja. Głównie w osoczu wykrywany jest edoksaban w niezmienionej formie. Edoksaban metabolizowany jest poprzez hydrolizę (oposredkowaną przez karboksylesterazę 1), koniugację lub utlenienie przy udziale CYP3A4/5 (< 10 %). Edoksaban ma trzy aktywne metabolity, z których główny (M-4) powstaje w wyniku hydrolizy, jest aktywny i stanowi mniej niż 10 % stężenia leku pierwotnego u zdrowych pacjentów. Stężenie pozostałych metabolitów wynosi mniej niż 5 %. Edoksaban jest substratem transportera eflluksowego P-glikoproteiny (P-gp), ale nie jest substratem transporterów wychwytu, takich jak transporter oligopeptydowy anionów organicznych OATP1B1, transportery anionów organicznych OAT1 lub OAT3 czy transporter kationów organicznych OCT2. Jego aktywny metabolit jest substratem dla OATP1B1.

Eliminacja. U zdrowych osób obliczony całkowity klirens wynosi 22 (± 3) l/h; 50 % leku wydalane jest przez nerki (11 l/h). Klirens nerkowy wynosi około 35 % podanej dawki. Resztę klirensu zapewnia metabolizm i wydalanie z drogą żółciową / jelitową. Okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi 10–14 godzin.

Linowość. Przy zastosowaniu dawek od 15 mg do 60 mg edoksaban wykazuje farmakokinetykę proporcjonalną do dawki.

Grupy szczególne

Pacjenci starsi

W wyniku populacyjnej analizy farmakokinetycznej, z uwzględnieniem funkcji nerek i masy ciała, stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma dodatkowego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

Zaburzenia funkcji nerek

Wskaźnik AUC (pole pod krzywą „stężenie – czas”) u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego (KK > 50–80 ml/min), umiarkowanego (KK 30–50 ml/min) i ciężkiego (KK < 30 ml/min, bez dializy) stopnia wzrastał odpowiednio o 32 %, 74 % i 72 % w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zmienia się profil metabolitów i powstaje większa ilość aktywnych metabolitów.

Zauważono liniową korelację między stężeniem edoksabanu w osoczu a aktywnością antyfaktora Xa, niezależnie od funkcji nerek.

Pacjenci z terminalnym stadium niewydolności nerek poddawani dializie otrzewiennej mieli o 93 % wyższą całkowitą ekspozycję w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Modelowanie populacyjne farmakokinetyczne wskazuje, że ekspozycja wzrasta około dwukrotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Aktywność antyfaktora Xa w zależności od wskaźnika KK

Leczenie edoksabanem nie wymaga regularnego monitorowania — wpływ na działanie przeciwkrzepliwe można ocenić za pomocą kalibrowanej ilościowej analizy antyfaktora Xa, która może być przydatna w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacje o ekspozycji na edoksaban mogą pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub nagłych zabiegów chirurgicznych.

Po 4-godzinnym sesji hemodializy zaobserwowano zmniejszenie całkowitej ekspozycji edoksabanu o mniej niż 9 %.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia wskaźniki farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były podobne do tych obserwowanych w grupie kontrolnej zdrowych osób. Stosowanie edoksabanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane.

Płeć

W wyniku populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć pacjenta nie ma dodatkowego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę edoksabanu.

Pochodzenie etniczne

W wyniku populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźniki maksymalnej i całkowitej ekspozycji u pacjentów z Azji i pacjentów spoza krajów azjatyckich były porównywalne.

Masa ciała

Analiza populacyjna farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów z niską masą ciała (55 kg) wskaźniki Cmax i AUC były odpowiednio o 40 % i 13 % wyższe w porównaniu z pacjentami o średniej masie ciała (84 kg). W badaniu (przy wskazaniach NFP i WTE) pacjenci o masie ciała ≤ 60 kg otrzymywali dawkę edoksabanu zmniejszoną o 50 %, przy czym odnotowano u nich podobną skuteczność i mniejszą liczbę przypadków krwawień w porównaniu z zastosowaniem warfaryny.

Związek farmakokinetyczny / farmakodynamiczny

PT, INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki), aPTT oraz antyfaktor Xa liniowo korelują ze stężeniem edoksabanu.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

• W celu zapobiegania udarom mózgu i embolii systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych (NFA) oraz jednym lub większą liczbą czynników ryzyka, takich jak niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne (TIA) w wywiadzie, wiek powyżej 75 lat.
• W leczeniu zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzembowego zapalenia płuc (PE), a także w zapobieganiu nawrotom DVT i PE u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” w odniesieniu do pacjentów z PE z niestabilnymi parametrami hemodynamicznymi).

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Klinicznie istotne aktywne krwawienie.
• Choroby wątroby powodujące koagulopatię i klinicznie istotne ryzyko krwawienia.
• Uszkodzenia lub stany chorobowe związane z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym obecna lub niedawno przebyta choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne zabiegi operacyjne na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, niedawne krwawienia wewnątrzczaszkowe, rozpoznane lub podejrzewane rozszerzenie żył przełyku, malformacje naczyniowe, tętniaki naczyń lub wyraźne wewnątrzkręgowe lub wewnątrzczaszkowe wady naczyniowe.
• Niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze.
• Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwaplastycznych, takich jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (LMWH) (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuksuks itp.), doustnych leków przeciwkrzepliwych (warfaryna, dabigatran, rywaroksaban, apiksaban itp.), z wyjątkiem specyficznych przypadków zmiany terapii przeciwkrzepliwej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub podawania UFH w dawkach koniecznych do utrzymania przepustowości centralnego cewnika żylnego lub tętniczego.
• Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Edoksaban jest w większości wchłaniany w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Zatem leki lub choroby, które zwiększają opróżnianie żołądka i perystaltykę jelit, mogą zmniejszać rozpuszczanie i wchłanianie edoksabanu.

Inhibitory białka P (P-glikoproteiny)

Edoksaban jest substratem efluksem białka P. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami białka P, takimi jak cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol, chinidyna lub werapamil, prowadziło do wzrostu stężenia edoksabanu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz dziennie.

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki.

Stosowanie edoksabanu z innymi inhibitorami białka P, w tym inhibitorami proteazy HIV, nie było badane.

Edoksaban w dawce 30 mg raz dziennie można stosować jednoczesnie z następującymi inhibitorami białka P:

• Cyklosporyna: jednoczesne podanie jednorazowej dawki cyklosporyny 500 mg z jednorazową dawką edoksabanu 60 mg zwiększyło AUC i Cmax edoksabanu.
• Dronedaron 400 mg 2 razy dziennie przez 7 dni z jednorazową jednoczesną dawką edoksabanu 60 mg w 5. dniu zwiększył AUC i Cmax edoksabanu.
• Erytromycyna 500 mg 4 razy dziennie przez 8 dni z jednorazową jednoczesną dawką edoksabanu 60 mg w 7. dniu zwiększyła AUC i Cmax edoksabanu.
• Ketokonazol 400 mg 1 raz dziennie przez 7 dni z jednorazową jednoczesną dawką edoksabanu 60 mg w 4. dniu zwiększył AUC i Cmax edoksabanu.

Edoksaban w dawce 60 mg raz dziennie można stosować jednoczesnie z następującymi inhibitorami białka P:

• Chinidyna: przy stosowaniu chinidyny w dawce 300 mg 1 raz dziennie w 1. i 4. dniu oraz 3 razy dziennie w 2. i 3. dniu jednoczesnie z jednorazową dawką edoksabanu 60 mg w 3. dniu odnotowano wzrost AUC edoksabanu w ciągu doby.
• Werapamil: przy stosowaniu werapamilu w dawce 240 mg 1 raz dziennie przez jedenaście dni jednoczesnie z jednorazową dawką edoksabanu 60 mg w 10. dniu zaobserwowano wzrost AUC i Cmax edoksabanu o około 53 %.
• Amiodaron: jednoczesne stosowanie amiodaronu w dawce 400 mg 1 raz dziennie razem z edoksabarem 60 mg 1 raz dziennie prowadziło do wzrostu AUC i Cmax. Ten wzrost nie był uważany za klinicznie istotny. Wiadomo, że w badaniu z udziałem pacjentów z NFA skuteczność i bezpieczeństwo były podobne u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron i u tych, którzy nie przyjmowali amiodaronu.
• Klaritromycyna: klaritromycyna (500 mg dwa razy dziennie) przez 10 dni z jednorazowym podaniem dawki edoksabanu 60 mg w 9. dniu zwiększyła AUC i Cmax edoksabanu o około 53 % i 27 % odpowiednio.

Induktory białka P

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z induktorem białka P, ryfampicyną, prowadziło do obniżenia średniego AUC edoksabanu i skrócenia okresu półtrwania z możliwym zmniejszeniem efektów farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami białka P (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub dziurawiec zwyczajny) może prowadzić do obniżenia stężenia edoksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu edoksabanu z induktorami białka P.

Substraty białka P

Digoksyna: przy stosowaniu edoksabanu 60 mg raz dziennie przez 1–14 dni z jednoczesnym wielokrotnym podawaniem digoksyny 0,25 mg dwa razy dziennie (w 8. i 9. dniu) oraz 0,25 mg raz dziennie (w 10. i 11. dniu) odnotowano wzrost Cmax edoksabanu o 17 % bez istotnego wpływu na AUC ani klirens nerkowy w stanie równowagi. W badaniu wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny stwierdzono, że Cmax digoksyny wzrasta o około 28 %, a AUC — o 7 %. Ten wzrost nie był uważany za klinicznie istotny. Przy jednoczesnym stosowaniu edoksabanu z digoksyną nie jest konieczna żadna korekta dawki.

Leki przeciwkrzepliwe, środki przeciwzakrzepowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne

(NSAID) oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny / inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SSRI/SNRI)

Leki przeciwkrzepliwe: jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwkrzepliwymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

ASA (kwas acetylosalicylowy): przy jednoczesnym stosowaniu ASA (100 mg lub 325 mg) i edoksabanu wydłuża się czas krwawienia. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek ASA (325 mg) prowadziło do wzrostu parametrów Cmax i AUC edoksabanu w stanie równowagi. Nie zaleca się długotrwałego jednoczesnego stosowania wysokich dawek ASA i edoksabanu. Jednoczesne stosowanie dawek ASA powyżej 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem medycznym.

W badaniach dopuszczalne było jednoczesne stosowanie ASA (w niskich dawkach, ≤ 100 mg/dobę), innych środków przeciwzakrzepowych i tiopirydyn, co prowadziło do podwojenia liczby dużych krwawień w porównaniu z monoterapią, przy czym wzrost był podobny zarówno w grupie stosującej edoksabara, jak i w grupie leczonej warfaryną. Jednoczesne stosowanie niskich dawek ASA nie wpływało na maksymalne ani ogólne działanie edoksabanu po jednorazowej dawce.

Edoksabara można stosować jednoczesnie z niskimi dawkami ASA.

Inhibitory agregacji płytek krwi: w badaniach jednoczesne stosowanie monoterapii tiopirydynami (np. klopidogrel) prowadziło do zwiększenia częstości klinicznie istotnych krwawień, choć przy edoksabanie odnotowano względnie niższe ryzyko niż przy warfarynie.

Doświadczenie stosowania edoksabanu z podwójną terapią przeciwzakrzepową lub lekami fibrynolitycznymi jest bardzo ograniczone.

NSAID: jednoczesne stosowanie naproksenu i edoksabanu prowadzi do wydłużenia czasu krwawienia w porównaniu z monoterapią tymi lekami. Naproksen nie wpływa na Cmax i AUC edoksabanu. Wiadomo, że w badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie NSAID prowadziło do zwiększenia liczby przypadków klinicznie istotnych krwawień. Nie zaleca się długotrwałego stosowania NSAID z edoksabarem.

SSRI/SNRI: jak przy stosowaniu innych leków przeciwkrzepliwych, zwiększa się ryzyko krwawienia u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z SSRI lub SNRI, co wynika z wpływu tych ostatnich na funkcję płytek krwi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Edoksabanu 15 mg nie należy stosować jako monoterapii, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności. Lek ten wskazany jest wyłącznie w trakcie przejścia z dawki edoksabanu 30 mg [z jednym lub więcej klinicznymi czynnikami zwiększającymi ekspozycję (patrz tabela 1)] na AKW (antagonistę witaminy K) wraz z odpowiednią dawką AKW (patrz tabela 2, sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Ryzyko krwawienia

Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu krwawienia. Jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, należy stosować edoksaban z ostrożnością u pacjentów z chorobami towarzyszącymi zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku poważnego krwawienia należy przerwać leczenie.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałej terapii edoksabanem niż podczas leczenia AKW. Z tego powodu, oprócz odpowiedniej opieki klinicznej, w odpowiednich przypadkach zaleca się laboratoryjne badanie poziomu hemoglobiny / hematokrytu w celu wykrycia utajonych krwawień.

Pewne grupy pacjentów, wymienione poniżej, są narażone na zwiększone ryzyko krwawienia. Takich pacjentów po rozpoczęciu leczenia należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów powikłań krwotocznych i anemii. W przypadku jakiegokolwiek spadku poziomu hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego niejasnego pochodzenia należy ustalić źródło krwawienia.

Działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu nie może być niezawodnie monitorowane za pomocą standardowych badań laboratoryjnych. Nie istnieje specyficzny lek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu.

Hemodializa nie wpływa w znaczący sposób na klirens edoksabanu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Jednoczesne stosowanie edoksabanu i kwasu acetylosalicylowego u pacjentów w podeszłym wieku wymaga ostrożności ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Wartości AUC w osoczu u pacjentów z lekkim (CL_kr > 50–80 ml/min), umiarkowanym (CL_kr 30–50 ml/min) oraz ciężkim (CL_kr < 30 ml/min, bez dializy) zaburzeniem funkcji nerek były podwyższone w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Leczenie edoksabanem nie jest zalecane u pacjentów z CL_kr < 15 ml/min ani u pacjentów poddawanych dializie.

Funkcja nerek przy migotaniu przedsionków

Podczas stosowania edoksabanu zaobserwowano tendencję do zmniejszenia skuteczności przy wyższych wartościach CL_kr w porównaniu z odpowiednim stosowaniem warfaryny. Dlatego pacjentom z migotaniem przedsionków i wysokim CL_kr należy stosować edoksaban wyłącznie po dokładnej ocenie indywidualnego ryzyka zawiązania się zatorów i krwawienia.

Ocena funkcji nerek: kontrolę wartości CL_kr należy przeprowadzić na początku leczenia u wszystkich pacjentów, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Edoksabanu nie zaleca się stosować pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Edoksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim lub umiarkowanym nasileniu.

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza / asparaginianotransferaza (ALT/AST) przekraczające normę więcej niż 2-krotnie) lub z poziomem bilirubiny ogólnej przekraczającym normę o 1,5 raza lub więcej nie byli objęci badaniami klinicznymi. Dlatego edoksaban należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby. U pacjentów leczonych edoksabanem przez ponad rok zaleca się okresowe kontrolowanie funkcji wątroby.

Przerywanie leczenia w związku z zabiegami chirurgicznymi i innymi interwencjami

Jeśli terapię przeciwzakrzepową należy odłożyć w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia podczas zabiegów chirurgicznych lub innych procedur, stosowanie edoksabanu należy przerwać jak najwcześniej, co najmniej 24 godziny przed zabiegiem.

Jeśli zabiegu nie można odłożyć, należy ocenić ryzyko krwawienia i pilność interwencji. Leczenie edoksabanem należy wznowić po wykonaniu zabiegu chirurgicznego lub innej interwencji, gdy tylko zostanie osiągnięty odpowiedni hemostaza, biorąc pod uwagę, że działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu pojawia się w ciągu 1–2 godzin po podaniu.

Jeśli podczas lub po zabiegu chirurgicznym niemożliwe jest przyjmowanie leków doustnych, należy rozważyć możliwość podania antykoagulanta dożylne, a następnie przejście na doustne stosowanie edoksabanu raz dziennie.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na krzepnięcie krwi zwiększa ryzyko krwawienia. Do takich leków należą ASA, inhibitory agregacji płytek, inne środki przeciwzakrzepowe, leki fibrynolityczne, SSRI oraz Leki przeciwwątrobowe przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Sztuczne zastawki serca i umiarkowany lub ciężki zwężenie zastawki mitralnej

Działania edoksabanu nie badano u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca, u pacjentów w pierwszych 3 miesiącach po wszczepieniu biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez niego, oraz u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego stosowanie edoksabanu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci z TEP i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Edoksabanu nie zaleca się stosować jako alternatywy dla NFH u pacjentów z TEP i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, u których może być stosowana tromboliza lub embolektomia płucna, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność edoksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.

Pacjenci z aktywną nowotworowością

Skuteczność i bezpieczeństwo edoksabanu w leczeniu i/lub zapobieganiu ZT z powodu aktywnej nowotworowości nie zostały ustalone.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych doustnych antykoagulantów bezpośrednich, w tym edoksabanu, pacjentom z wywiadem zatorowości i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym. W szczególności u pacjentów z potwierdzonymi dodatnimi wynikami testów dla wszystkich trzech przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant watawiczy, przeciwciała anty-kardiolipinowe, przeciwciała anty-beta-2-glikoproteina I) terapia doustnymi doustnymi antykoagulantami bezpośrednimi zwiększa ryzyko nawrotu zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią AKW.

Wskaźniki laboratoryjne

Chociaż leczenie edoksabanem nie wymaga regularnego monitorowania, wpływ na działanie przeciwzakrzepowe może być oceniony za pomocą kalibrowanego oznaczenia ilościowego aktywności anty-FXa, którego wyniki mogą pomóc w podejmowaniu decyzji klinicznych w określonych sytuacjach, np. przy przedawkowaniu lub nagłym zabiegu chirurgicznym.

Edoksaban wydłuża wartości standardowych testów krzepnięcia krwi, takich jak PT, INR i aPTT, w wyniku hamowania czynnika Xa. Jednak zmiany tych testów krzepnięcia krwi podczas stosowania leku w oczekiwanym zakresie terapeutycznym są niewielkie i wynikają z wysokiego stopnia zmienności, dlatego nie są przydatne do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Preparat zawiera glukozę, dlatego pacjenci z rozpoznaną nietolerancją niektórych cukrów powinni skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Wpływ na funkcję rozrodczą. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia edoksabanem.

Ciąża. Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu u kobiet w ciąży nie badano. Wyniki badań na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Ze względu na potencjalną toksyczność rozrodczą, znaczne ryzyko krwawienia oraz zdolność przechodzenia edoksabanu przez barierę łożyskową, lek Edoxadar jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią. Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania edoksabanu u kobiet w okresie karmienia piersią nie badano. Badania na zwierzętach wykazały, że edoksaban przenika do mleka matki. Dlatego lek Edoxadar jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu / wstrzymaniu leczenia.

Plodność. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ edoksabanu na płodność człowieka. W badaniach dotyczących płodności samców i samic szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiowania maszyn

Lek Edoxadar nie wpływa lub prawie nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej

Zalecana dawka wynosi 60 mg edoksabany raz na dobę.

Leczenie edoksabanem u pacjentów z NZF prowadzi się przez dłuższy czas.

Leczenie TVG i ZOP oraz zapobieganie nawrotom TVG i ZOP (WTE)

Zalecana dawka wynosi 60 mg edoksabany raz na dobę po wstępnym leczeniu doustnym przeciwpakowym przez co najmniej 5 dni. Nie należy stosować jednocześnie edoksabany i leku przeciwpakowego podawanego dożylnie.

Czas trwania leczenia TVG i ZOP (WTE) oraz zapobiegania nawrotom WTE ustala się indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikającej z leczenia w porównaniu z ryzykiem krwawienia. Krótkotrwałe leczenie (przynajmniej przez 3 miesiące) należy stosować u pacjentów z przemijającymi czynnikami ryzyka (np. niedawna interwencja chirurgiczna, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe leczenie należy rozważyć u pacjentów z trwałymi czynnikami ryzyka lub w przypadku idiopatycznej TVG lub ZOP.

Zalecana dawka u pacjentów z NZF i WTE wynosi 30 mg edoksabany raz na dobę u osób z jednym lub więcej z następujących czynników klinicznych (patrz także tabela 1):

• umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 15–50 ml/min);
• niska masa ciała: ≤ 60 kg;
• jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów białka P-glikoproteinowego (P-gp): cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny lub ketokonazolu.

Tabela 1

Ogólne dane dotyczące dawkowania w NZF i WTE (TVG i ZOP)

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki edoksabany należy przyjąć tę dawkę natychmiast, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie według zaleceń, jeden raz dziennie. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w ciągu jednego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przejście na edoksaban i przejście z edoksabany

Pacjenci z migotaniem przedsionków (AF) i VTE powinni otrzymywać ciągłą terapię przeciwzakrzepową. W niektórych sytuacjach może być konieczna zmiana terapii przeciwzakrzepowej (tabela 2).

Tabela 2

Zamiana leczenia przeciwzakrzepowego w AF i VTE (ZTBC i TEP)

Przejście na edoksaban

Przeliczenie z edoksabanu

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem należy ocenić funkcję nerek u wszystkich pacjentów poprzez wyznaczenie wartości CLCr w celu uniknięcia stosowania edoksabanu u pacjentów z nerek w stadium końcowym (CLCr < 15 ml/min), ustalenia odpowiedniej dawki edoksabanu dla pacjentów z CLCr 15–50 ml/min (30 mg raz dziennie), dla pacjentów z CLCr > 50 ml/min (60 mg raz dziennie), a także oceny celowości stosowania edoksabanu u pacjentów z podwyższonymi wartościami CLCr.

Ocenę funkcji nerek należy również przeprowadzać, gdy przewiduje się zmianę funkcji nerek w trakcie leczenia (np. w przypadku hipowolemii, odwodnienia oraz przy jednoczesnym stosowaniu niektórych leków).

Funkcja nerek (CLCr w ml/min) jest wyznaczana za pomocą poniższego wzoru Cockcroft’a-Gaulta:

Aby uzyskać wartości stężenia kreatyniny w µmol/l:

Aby uzyskać wartości stężenia kreatyniny w mg/dl:

Metodę tę zaleca się stosować przy ocenie wartości CLCr u pacjentów przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia edoksabanem.

Dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (CLCr > 50–80 ml/min) zalecana dawka wynosi 60 mg edoksabanu raz dziennie.

Dla pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CLCr 15–50 ml/min) zalecana dawka wynosi 30 mg edoksabanu raz dziennie.

Nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów z nerek w stadium końcowym (CLCr < 15 ml/min) ani u pacjentów poddawanych dializie.

Zaburzenia funkcji wątroby

Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi koagulopatii i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się stosowania edoksabanu w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Edoksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby; dla tej grupy pacjentów zalecana dawka edoksabanu wynosi 60 mg raz dziennie.

Pacjenci z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza (ALT) lub aspартaminotransferaza (AST) przekraczające górny limit normy (GLN) więcej niż 2-krotnie) lub bilirubiny całkowitej (przekroczenie GLN 1,5-krotnie lub więcej) nie byli dopuszczani do badań klinicznych. Dlatego lek Edoxadar należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia edoksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Masa ciała

Dla pacjentów o masie ciała ≤ 60 kg zalecana dawka wynosi 30 mg edoksabanu raz dziennie.

Płeć

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie leku Edoxadar i inhibitorów białka P-glikoproteiny (P-gp)

Dla pacjentów stosujących jednocześnie edoksaban i takie inhibitory P-gp jak cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol zalecana dawka edoksabanu wynosi 30 mg raz dziennie. Przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, chinidyny lub werapamilu nie ma potrzeby obniżania dawki.

Nie badano stosowania edoksabanu razem z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV.

Pacjenci poddawani kardiowersji

Dozwolone jest rozpoczynanie lub kontynuowanie stosowania leku Edoxadar u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji.

W przypadku przeprowadzania kardiowersji pod kontrolą echokardiografii przezjadalniczej u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leków przeciwzakrzepowych, leczenie lekiem Edoxadar należy rozpocząć co najmniej 2 godziny przed kardiowersją w celu zapewnienia odpowiedniego poziomu antykoagulacji. Kardiowersję należy przeprowadzić nie później niż 12 godzin po podaniu dawki edoksabanu w dniu zabiegu.

Dla wszystkich pacjentów, którzy przeszli kardiowersję: przed przeprowadzeniem kardiowersji należy potwierdzić, że pacjenci przyjmowali edoksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzja dotycząca rozpoczęcia i długości trwania leczenia powinna uwzględniać rekomendacje dotyczące stosowania leków przeciwzakrzepowych u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Edoxadar można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tego leku u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Przedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwawienia. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone.

Nie istnieje specyficzny antydotum neutralizujące działanie farmakodynamiczne edoksabanu.

W przypadku przedawkowania edoksabanu w celu zmniejszenia wchłaniania można wczesnie podać węgiel aktywowany. Rekomendacja ta opiera się na standardowym leczeniu przedawkowania leków oraz dostępnych danych dotyczących podobnych związków, ponieważ zastosowanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania edoksabanu nie było specjalnie badane.

Leczenie krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań w postaci krwawienia należy odłożyć podanie następnej dawki edoksabanu lub przerwać leczenie. Okres półtrwania edoksabanu wynosi około 10–14 godzin. Leczenie należy dobierać indywidualnie, w zależności od nasilenia i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby należy przeprowadzić odpowiednie leczenie objawowe, np. ucisk mechaniczny przy silnym krwawieniu z nosa, hemostazę chirurgiczną z procedurami kontrolującymi krwawienie, przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej i wsparcie hemodynamiczne, przetaczanie krwi (masę czerwonych krwinek lub świeżo mrożoną osoczową, w zależności od stanu – anemia lub koagulopatia) lub płytek krwi.

Ponieważ krwawienia zagrażające życiu nie można kontrolować za pomocą takich środków jak przetaczanie krwi czy hemostaza, ustalono, że podanie 4-faktorowego stężonego kompleksu protrombiny w dawce 50 J/mg neutralizuje działanie edoksabanu 30 minut po zakończeniu infuzji.

Można również rozważyć stosowanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa). Jednak doświadczenie kliniczne w stosowaniu tego leku u osób przyjmujących edoksaban jest ograniczone.

W przypadku znaczącego krwawienia może być wymagana konsultacja hematologa.

Protamina siarczanowa i witamina K nie powinny wpływać na działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu.

Brak doświadczenia w stosowaniu leków przeciwfibrynolitycznych (kwasu traneksamowego, kwasu aminokapronowego) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Brak naukowego uzasadnienia skuteczności, a także brak doświadczenia w stosowaniu ogólnoustrojowych środków hemostatycznych (desmopresyny, aprotyniny) u osób przyjmujących edoksaban. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza krwi oczekuje się, że edoksaban nie będzie usuwany z organizmu za pomocą dializy.

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane związane z edoksabanem to krwawienie z nosa, hematuria i anemia. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu i może być ciężkie, nawet śmiertelne.

Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano według układów narządów (zgodnie z MedDRA) oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 – <1/10); rzadko (≥1/1000 – <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000 – <1/1000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: często — anemia; rzadko — trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko — reakcje anafilaktyczne, obrzęk alergiczny; często — nadwrażliwość.

Ze strony układu nerwowego: często — zawroty głowy, ból głowy; rzadko — krwawienie do wnętrza czaszki; bardzo rzadko — krwawienie podpajęczynówkowe.

Ze strony narządów wzroku: rzadko — krwawienie oczne, krwawienia do spojówek / twardówki.

Ze strony serca: bardzo rzadko — krwawienie do jamy osierdzia.

Ze strony układu naczyniowego: rzadko — inne krwawienia.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej: często — krwawienie z nosa; rzadko — kaszel z krwią.

Ze strony przewodu pokarmowego: często — ból brzucha, krwawienia z dolnych i górnych odcinków przewodu pokarmowego, krwawienia z jamy ustnej / gardła, nudności; bardzo rzadko — krwawienie do jamy otrzewnowej.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często — podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi oraz gamma-glutamylotransferazy; rzadko — podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi oraz transaminaz.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często — krwawienie podskórne do miękkich tkanek; wysypka, świąd; rzadko — pokrzywka.

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej: bardzo rzadko — krwawienie do mięśni (bez zespołu kompartmentowego), krwawienie do stawów.

Ze strony nerek i dróg moczowych: często — makroskopijna hematuria / krwawienie z cewki moczowej; nieznana częstość — nefropatia przeciwzakrzepowa.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często — krwawienia pochwowe¹.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często — krwawienie w miejscu podania leku.

Badania laboratoryjne: często — odchylenia wyników badań czynności wątroby od normy.

Urazy, zatrucia, powikłania procedur: rzadko — krwawienia w miejscu zabiegów chirurgicznych; bardzo rzadko — krwawienie podpajęcznowe.

¹Krwawienia pochwowe występowały głównie u kobiet poniżej 50 roku życia i rzadko u kobiet powyżej 50 roku życia (na podstawie badań).

Opis wybranych działań niepożądanych

Anemia hemoragiczna

Stosowanie edoksabaru zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia wewnętrznego lub zewnętrznego w dowolnych tkankach i narządach, co może prowadzić do anemii popołogowej. Objawy, dolegliwości i nasilenie (w tym możliwość śmiertelnego skutku) różnią się w zależności od lokalizacji i nasilenia krwawienia i/lub anemii (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Z badań wiadomo, że krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienia z nosa, przewodu pokarmowego, narządów układu moczowo-płciowego) oraz anemia występowały częściej podczas długotrwałego leczenia edoksabarem niż podczas leczenia lekami przeciwzakrzepowymi. Z tego powodu, oprócz odpowiedniej obserwacji klinicznej, w odpowiednich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych poziomu hemoglobiny / hematokrytu w celu wykrycia przypadków krwawień wewnętrznych. U niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowaną ciężką nadciśnieniem tętniczym i/lub u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują lek wpływający na krzepnięcie krwi. Może nasilać się nasilenie i/lub długość krwawień miesięcznych. Objawami powikłań hemoragicznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk nieznanej etiologii, duszność, szok nieznanej etiologii.

Zgłaszano powikłania znane jako skutki ciężkiego krwawienia, takie jak zespół kompartmentowy i niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją. Dlatego przy ocenie stanu pacjenta, któremu przepisano leki przeciwzakrzepowe, należy wziąć pod uwagę ryzyko krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i/lub braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blisterze; 3 blistery w opakowaniu.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent.

Pharos MT Limited

Pharos Pharmaceuticals Oriented Services Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

XF62Ex, Casam Industriali Hel Far, Hel Far, Birzebbuga, BBG 3000, Malta.

Lesvou Street End, Tseki Loggos Industrial Zone, Metamorphosis, 144 52, Grecja.

Wnioskodawca

Spółka Akcyjna „Farmacja Darница”.

Adres wnioskodawcy

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Boryspolska 13.