Едарбиклор®
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭДАРБИКЛОР® (EDARBYCLOR®)
Состав:
действующие вещества: azilsartan medoxomil, chlorthalidone.
1 таблетка содержит азилсартана медоксомила калия 42,68 мг (эквивалентно 40 мг азилсартана медоксомила) и хлорталидона 25 мг;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, кислота фумаровая, натрия гидроксид, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза 2910, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), полиэтиленгликоль 8000, чернила серые F1.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки розового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «A/C» и «40/25» с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II и диуретики.
Код АТХ C09D A09.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Препарат ЭдарбиКлор® представляет собой комбинацию двух антигипертензивных средств с комплементарными механизмами регулирования артериального давления: активного пролекарства антагониста рецепторов ангиотензина II АТ1 азилсартана медоксомила и тиазидоподобного диуретика хлорталидона.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты.
Азилсартану медоксомил является активным пролекарством, предназначенным для перорального применения, которое при абсорбции быстро превращается под действием эстераз в желудочно-кишечном тракте в активную молекулу азилсартан, блокирующий действие ангиотензина II за счёт селективного блокирования его связывания с рецептором АТ1 во многих тканях. Ангиотензин II является основным прессорным агентом ренин-ангиотензиновой системы, оказывающим влияние на сужение сосудов, стимуляцию синтеза и высвобождение альдостерона, стимуляцию сердца и почечную реабсорбцию натрия.
Блокада рецептора АТ1 ингибирует отрицательную обратную связь ангиотензина II с секрецией ренина, вследствие чего повышение активности ренина в плазме крови и уровней циркулирующего в крови ангиотензина II не ослабляет действие азилсартана на артериальное давление.
Хлорталидон вызывает диурез с повышенной экскрецией натрия и хлора. Место действия хлорталидона — дистальная часть канальцев почек (начальный отдел извитого канальца). Диуретический эффект хлорталидона обусловлен подавлением реабсорбции ионов Na+Cl- за счёт ингибирования ко-транспортера Na+Cl- в этой области, что приводит к увеличению экскреции натрия и воды.
Влияние на сердечную реполяризацию.
Было проведено тщательное исследование интервала QT/QTc для оценки потенциала азилсартана медоксомила удлинять интервал QT/QTc у здоровых субъектов. Признаков удлинения интервала QT/QTc при применении азилсартана медоксомила в дозе 320 мг выявлено не было.
Исследования сердечно-сосудистых исходов показали, что длительное лечение хлорталидоном снижает риск заболеваемости и смертности вследствие таких заболеваний.
Исследования, в которых изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней, а также у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией, не продемонстрировали значительного положительного влияния на исходы и смертность, связанные с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы, при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией.
Исследование, предназначенное для проверки пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или тем и другим, было преждевременно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов.
Фармакокинетика.
Одновременное применение азилсартана 80 мг и хлорталидона 25 мг один раз в день в течение 7 дней не влияет на ФК этих веществ у здоровых добровольцев.
После перорального применения таблетки с фиксированной дозой пиковая концентрация хлорталидона в плазме крови (Cmax) на 45 % выше по сравнению с применением хлорталидона и азилсартана в виде отдельных таблеток. Степень абсорбции, определяемая площадью под кривой (AUC), как азилсартана, так и хлорталидона после приёма препарата ЭдарбиКлор® аналогична абсорбции при приёме азилсартана и хлорталидона в виде отдельных лекарственных средств.
Препарат ЭдарбиКлор® можно принимать независимо от приёма пищи.
Ниже описаны фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата ЭдарбиКлор® (азилсартан медоксомил/хлорталидон) в соответствии с их краткими характеристиками.
Абсорбция.
Азилсартану медоксомил. Азилсартану медоксомил — это лекарственное средство для перорального применения, которое при абсорбции быстро превращается под действием эстераз в активное вещество азилсартан.
Азилсартану медоксомил не определяется в плазме после перорального применения. По данным исследований in vitro, карбоксиметиленбутенолидаза участвует в гидролизе в кишечнике и печени. Кроме того, гидролиз азилсартана медоксомила до азилсартана происходит с участием эстераз плазмы.
Рассчитанная абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила составляет приблизительно 60 %. После перорального применения азилсартана медоксомила Cmax азилсартана достигается через 1,5–3 часа. Приём пищи не влияет на биодоступность азилсартана (см. раздел «Особенности применения»).
Хлорталидон. Рассчитанная биодоступность хлорталидона составляет приблизительно 64 % через 8–12 часов после применения. При многократном применении препарата в дозе 50 мг в сутки средняя стационарная концентрация в крови 7,2 мкг/мл (21,2 мкмоль/л), измеренная в конце 24-часового интервала применения, достигается через 1–2 недели.
Распределение.
Азилсартану медоксомил. Объём распределения азилсартана составляет приблизительно 16 литров. Азилсартан интенсивно (> 99 %) связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином сыворотки крови. Связывание с белками плазмы крови не изменяется в диапазоне концентраций, значительно превышающих те, которые достигаются при применении рекомендованных доз.
Хлорталидон. В цельной крови хлорталидон преимущественно связывается с карбоангидразой, содержащейся в эритроцитах. В плазме приблизительно 76 % хлорталидона связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Хлорталидон преодолевает плацентарный барьер и проникает в грудное молоко. Если женщина получала 50 мг хлорталидона ежедневно до и после родов, уровень хлорталидона в цельной крови плода составлял около 15 % от уровня в крови матери. Концентрации хлорталидона в амниотической жидкости и грудном молоке составляли приблизительно 4 % концентрации в крови матери.
Метаболизм.
Азилсартану медоксомил. Азилсартан метаболизируется до двух основных метаболитов. Основной метаболит в плазме крови образуется путём O-деалкилирования, его обозначают как метаболит М-II, тогда как вторичный метаболит образуется путём декарбоксилирования, его обозначают как метаболит М-I. Уровни системной экспозиции основного и вторичного метаболитов у человека составляют приблизительно 50 % и менее 1 % от азилсартана соответственно. М-I и М-II не влияют на фармакологическую активность азилсартана медоксомила. Основным ферментом, ответственным за метаболизм азилсартана, является CYP2C9.
Хлорталидон. Метаболизм и экскреция через печень и желчь играют незначительную роль в выведении. Приблизительно 70 % хлорталидона выводится с мочой и калом в течение 120 часов преимущественно в неизменённом виде.
Выведение.
Азилсартану медоксомил. После перорального применения азилсартана медоксомила, меченного радиоактивным изотопом 14С, приблизительно 55 % выводилось из организма с калом и приблизительно 42 % — с мочой. Приблизительно 15 % препарата выводилось с мочой в виде неизменённого азилсартана. Период полувыведения азилсартана из плазмы крови составляет около 11 часов, а почечный клиренс равен приблизительно 2,3 мл/мин. Равновесная концентрация азилсартана достигается в течение 5 дней, и при многократном применении препарата по схеме один раз в день его кумуляции в плазме не происходит.
Хлорталидон. Период полувыведения хлорталидона из цельной крови и плазмы составляет в среднем 50 часов. Период полувыведения после приёма повторных доз остаётся неизменным. Большая часть абсорбированной дозы хлорталидона выводится из организма почками, при этом средний почечный клиренс составляет 60 мл/мин.
Линейность/нелинейность.
Азилсартану медоксомил.
Пропорциональность дозы экспозиции была установлена для азилсартана в диапазоне доз азилсартана медоксомила от 20 мг до 320 мг после однократного или многократного приёма.
Хлорталидон.
Для доз 25 мг и 50 мг значения Cmax составляют в среднем 1,5 мкг/мл (4,4 мкмоль/л) и 3,2 мкг/мл (9,4 мкмоль/л) соответственно. Для доз до 100 мг наблюдается пропорциональное увеличение AUC.
Особые популяции.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика азилсартана достоверно не отличается у молодых (возрастной диапазон 18–45 лет) и пожилых (возрастной диапазон 65–85 лет) пациентов.
У пожилых пациентов выведение хлорталидона происходит медленнее, чем у здоровых молодых пациентов, хотя абсорбция остаётся такой же. Поэтому при лечении препаратом ЭдарбиКлор® очень пожилых людей (≥ 75 лет) рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек.
У пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью общая экспозиция азилсартана (AUC) была увеличена на +30 %, +25 % и +95 % соответственно. У пациентов, находящихся на диализе с терминальной стадией почечной недостаточности, увеличения (+5 %) не наблюдалось. Однако клинический опыт применения препарата пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует (см. раздел «Показания»). Азилсартан не выводится из системного кровообращения при помощи гемодиализа.
Большая часть абсорбированной дозы хлорталидона выводится из организма почками, однако нарушение функции почек не изменяет фармакокинетику хлорталидона. Фактором, ограничивающим скорость выведения хлорталидона из крови или плазмы, вероятно, является сродство препарата к карбоангидразам, содержащимся в эритроцитах. Таким образом, для пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности (СКФ ≥ 30 – < 90 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени.
Применение азилсартана медоксомила в течение 5 дней у пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью приводило к незначительному увеличению экспозиции азилсартана (увеличение AUC в 1,3–1,6 раза). Применение азилсартана пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью не изучалось. Применение хлорталидона пациентам с печеночной недостаточностью не изучалось.
Препарат ЭдарбиКлор® в связи с содержанием хлорталидона противопоказан к применению пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пол.
Фармакокинетика азилсартана существенно не отличается у мужчин и женщин. В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с артериальной гипертензией, получавших препарат ЭдарбиКлор®, у мужчин была ниже экспозиция (Cmax и AUC), чем у женщин (≤ 30 %). Отличия в фармакокинетике не считаются клинически значимыми.
Коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.
Расовая принадлежность.
Фармакокинетика азилсартана существенно не отличается у пациентов европеоидной и негроидной расы. В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с артериальной гипертензией, получавших препарат ЭдарбиКлор®, не выявлено влияния расовой принадлежности на фармакокинетику азилсартана или хлорталидона.
Коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение артериальной гипертензии у взрослых, у которых артериальное давление не контролируется адекватно монотерапией азилсартаном медоксомилом.
Противопоказания.
- Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата;
- анурия;
- резистентная к терапии гиперкальциемия, гипонатриемия;
- тяжелые нарушения функции печени и почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
- симптоматическая гиперурикемия;
- беременность;
- не применять в сочетании с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Комбинации, которые не рекомендуется применять.
Литий. При одновременном применении лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II сообщалось об увеличении концентрации лития в сыворотке крови и развитии признаков его токсичности. Необходимо проводить мониторинг уровня лития в сыворотке крови при одновременном применении этих препаратов. Под действием диуретиков, например хлорталидона, снижается почечный клиренс лития, что повышает его токсичность. При применении препарата ЭдарбиКлор® рекомендуется мониторинг уровня лития в организме.
В связи с отсутствием опыта одновременного применения препарата ЭдарбиКлор® и лития данная комбинация не рекомендуется. Если применение такой комбинации окажется необходимым, следует рассмотреть возможность контроля уровня лития в сыворотке крови.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении.
Нестероидные противовоспалительные препараты, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сут) и неселективные НПВП. У пожилых пациентов, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, и антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая азилсартан, может привести к ухудшению функции почек, в том числе к развитию острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется адекватная гидратация и контроль функции почек в начале лечения.
При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с НПВП (селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сут) и неселективными НПВП) возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата ЭдарбиКлор®.
Добавки калия, заменители соли, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повышать уровень калия. С учетом опыта применения других лекарственных средств, влияющих на РААС, применение препарата ЭдарбиКлор® с добавками калия, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин), может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови у пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»).
Дигиталис. Одновременное применение дигиталиса может усугубить неблагоприятные последствия гипокалиемии (см. раздел «Особенности применения»).
Дополнительная информация.
Препарат ЭдарбиКлор ®.
Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой возникновения побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Фармакокинетика азилсартана медоксомила и хлорталидона не изменяется при одновременном применении.
Исследования взаимодействия препарата ЭдарбиКлор® с другими лекарственными средствами не проводились, хотя были проведены исследования взаимодействия азилсартана медоксомила и хлорталидона с другими лекарственными средствами.
Азилсартану медоксомил. В исследованиях при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидами, хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином, пиоглитазоном и варфарином не наблюдалось каких-либо клинически значимых лекарственных взаимодействий.
Азилсартану медоксомил является активным пролекарством, которое быстро гидролизуется эстеразами до активной молекулы азилсартана в желудочно-кишечном тракте и/или во время всасывания препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Исследования in vitro продемонстрировали, что взаимодействия, основанные на ингибировании эстеразы, маловероятны.
Хлорталидон. Диуретики потенцируют действие производных кураре и антигипертензивных средств (например, гуанетидина, метилдопы, бета-блокаторов, вазодилататоров, ингибиторов АПФ и АРА).
Гипокалиемический эффект хлорталидона может усиливаться кортикостероидами, АКТГ, β2-агонистами, амфотерицином и карбеноксолоном.
Аллопуринол. Одновременное применение хлорталидона может увеличить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Амантадин. Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных эффектов, вызванных амантадином.
Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) могут повышать биодоступность хлорталидона за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.
Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин). Может потребоваться коррекция дозы антидиабетических лекарственных средств.
Соли кальция. Фармакологические эффекты как солей кальция, так и витамина D могут усиливаться до клинически значимых уровней при одновременном применении с хлорталидоном.
Циклоспорин. Одновременное лечение циклоспорином может увеличить риск развития гиперурикемии и осложнений подагрического типа.
Холестирамин. Всасывание хлорталидона нарушается в присутствии ионообменных смол. Можно ожидать снижения фармакологического эффекта.
Цитотоксические средства. Одновременное применение может снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивное действие.
Диазоксид. Гипергликемический эффект диазоксида может усиливаться хлорталидоном.
Особенности применения.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, такую терапию следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Активированная ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая двусторонний стеноз почечных артерий), лечение препаратами, влияющими на эту систему, такими как ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II, может быть связано с острым снижением артериального давления, азотемией, олигурией и реже — с острой почечной недостаточностью. Возможность подобных эффектов не может быть исключена при применении препарата ЭдарбиКлор®.
Оценка состояния пациентов с артериальной гипертензией с активированной РААС должна включать периодическую оценку функции почек и уровня электролитов.
Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
Нарушения функции почек.
Хлорталлидон, входящий в состав препарата ЭдарбиКлор®, не следует применять при тяжелой почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек нуждаются в наблюдении за возможным ухудшением функции почек путем периодического контроля уровня креатинина и электролитов в сыворотке крови. Вероятность сообщений о необычно высоких показателях креатинина в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек выше. Для этих пациентов дозу препарата ЭдарбиКлор® следует тщательно титровать и контролировать артериальное давление и параметры функции почек. Функция почек может ухудшаться у пациентов со стенозом почечной артерии.
Хлорталлидон следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, поскольку хлорталлидон может провоцировать азотемию. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной, следует рассмотреть необходимость отмены или прекращения диуретической терапии.
Трансплантация почки.
На сегодняшний день опыт применения препарата ЭдарбиКлор® у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.
Нарушения функции печени.
Хлорталлидон, входящий в состав препарата ЭдарбиКлор®, не следует применять при тяжелой печеночной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»).
Опыт применения препарата ЭдарбиКлор® у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью ограничен; однако, по данным фармакокинетических исследований, пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется. Незначительные изменения водно-электролитного баланса, вызванные тиазидными диуретиками, могут спровоцировать печеную кому. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Гипотензия у пациентов с дефицитом объема жидкости и/или дефицитом соли.
Пациентам с возможным дефицитом внутрипросветного объема или дефицитом соли (например, пациентам с рвотой, диареей или принимающим высокие дозы диуретиков) применение препарата ЭдарбиКлор® следует начинать под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом лечения препаратом ЭдарбиКлор® необходимо скорректировать дефицит объема жидкости и/или дефицит соли.
Первичный гиперальдостеронизм.
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на терапию антигипертензивными препаратами, действующими через ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата ЭдарбиКлор® таким пациентам не рекомендуется.
Нарушения электролитного баланса.
У пациентов, получающих терапию диуретиками, следует периодически определять уровень электролитов сыворотки крови.
Тиазиды могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (включая гипокалиемию, гиперкальциемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Предвестниками нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, астения, вялость, сонливость, беспокойство, боли в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота или рвота (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения препаратом ЭдарбиКлор® необходимо скорректировать водно-электролитный баланс.
Гипокалиемия.
Гипокалиемия — это зависимая от дозы побочная реакция, которая может развиться при монотерапии хлорталлидоном. Доказано, что одновременное применение с азилсартаном медоксомилом уменьшает связанную с хлорталлидоном гипокалиемию. Одновременное применение дигиталиса может усугубить неблагоприятные последствия гипокалиемии. Перед началом лечения препаратом ЭдарбиКлор® необходимо скорректировать гипокалиемию.
Гиперкалиемия.
Вследствие антагонизма компонента препарата ЭдарбиКлор® — азилсартана медоксомила — к рецепторам ангиотензина II может развиться гиперкалиемия. Хотя клинически значимая гиперкалиемия не была зарегистрирована при применении препарата ЭдарбиКлор®, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную и/или сердечную недостаточность, а также сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, добавки калия или калийсодержащие заменители соли следует осторожно назначать одновременно с препаратом ЭдарбиКлор® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз.
Доказано, что тиазиды вызывают гипонатриемию. Препарат ЭдарбиКлор® не следует применять пациентам с рефрактерной гипонатриемией (см. раздел «Противопоказания»). Дефицит хлоридов, как правило, протекает в легкой форме и обычно не требует лечения.
Гиперкальциемия.
Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений кальциевого обмена. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Перед проведением тестов на функцию паращитовидной железы следует прекратить применение тиазидов. Препарат ЭдарбиКлор® не следует применять пациентам с гиперкальциемией (см. раздел «Противопоказания»).
Гипомагниемия.
Доказано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
Как и при применении других препаратов, вызывающих вазодилатацию или дефицит объема жидкости, особая осторожность показана пациентам со стенозом аортального или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Метаболические и эндокринные эффекты.
Терапия тиазидами может ухудшить толерантность к глюкозе, поэтому может потребоваться коррекция дозы инсулина или антидиабетической терапии. Во время терапии тиазидами может проявиться латентный сахарный диабет. Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией тиазидными диуретиками.
Гиперурикемия.
У некоторых пациентов, получающих хлорталлидон или другие тиазидные диуретики, может развиться гиперурикемия или манифестация явной подагры. Препарат ЭдарбиКлор® не следует применять пациентам с симптомами гиперурикемии (см. раздел «Противопоказания»).
Беременность.
Препарат ЭдарбиКлор® не следует применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не является необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативные антигипертензивные методы лечения, имеющие установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При выявлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Диуретики не следует применять для лечения отеков или артериальной гипертензии во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Литий.
Как и в отношении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, комбинация лития и препарата ЭдарбиКлор® не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома.
Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата.
Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — как можно скорейшее прекращение применения лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется применение медикаментозных или хирургических методов лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.
Ангионевротический отек кишечника.
Сообщалось о кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован кишечный ангионевротический отек, прием препарата ЭдарбиКлор® следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Препарат ЭдарбиКлор® не следует применять во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
| Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется в течение I триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано во II и III триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Тиазиды противопоказаны во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). |
Отсутствуют клинические данные по применению препарата ЭдарбиКлор® у беременных. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Азилсартану медоксомил.
Эпидемиологические данные о риске тератогенности после воздействия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в I триместре беременности не являются убедительными; однако небольшое повышение риска исключать нельзя. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о риске применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, аналогичные риски могут существовать и для этого класса лекарственных средств. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные методы лечения, имеющие установленный профиль безопасности при применении во время беременности. При выявлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.
Известно, что воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
Если воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II имело место начиная со II триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового исследования функции почек и черепа.
Новорождённые, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны быть тщательно обследованы на предмет гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Хлорталидон.
Диуретики не следует применять для лечения отёков или артериальной гипертензии во время беременности, поскольку их применение может быть связано с гиповолемией, повышенной вязкостью крови и снижением перфузии плаценты. Доказано, что диуретики, такие как хлорталидон, проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Зарегистрированы сообщения о подавлении функции костного мозга плода, тромбоцитопении, желтухе плода и новорождённого, связанных с применением тиазидоподобных диуретиков.
Грудное вскармливание.
Отсутствует информация о применении препарата ЭдарбиКлор® или азилсартану медоксомила во время грудного вскармливания. Однако хлорталидон проникает в грудное молоко, и поэтому не рекомендуется применять препарат ЭдарбиКлор® во время грудного вскармливания. Во время грудного вскармливания предпочтение следует отдавать альтернативным методам лечения с более чётко установленными профилями безопасности, особенно при кормлении новорождённого или недоношенного ребёнка.
Фертильность.
Данные о влиянии препарата ЭдарбиКлор® на фертильность человека отсутствуют. Доклинические исследования продемонстрировали, что азилсартану медоксомил не влияет на мужскую или женскую фертильность у крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
С учётом фармакодинамических свойств препарата ЭдарбиКлор® ожидается, что влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами будет незначительным. Однако при применении любого антигипертензивного препарата следует учитывать возможность возникновения головокружения или повышенной утомляемости.
Способ применения и дозы.
Препарат ЭдарбиКлор® предназначен для перорального применения, таблетки можно принимать независимо от приема пищи.
Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 1 таблетку (40/12,5 мг) 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект проявляется преимущественно в течение 1–2 недель лечения. Через 2–4 недели лечения дозу при необходимости можно увеличить до 40/25 мг с целью достижения целевого уровня артериального давления.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек.
Хлорталидон, входящий в состав препарата ЭдарбиКлор®, не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и анурией (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата ЭдарбиКлор® пациентам с недавней трансплантацией почки отсутствует. У пациентов с легкой (рассчитанная СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) и умеренной (рассчитанная СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени.
Хлорталидон, входящий в состав препарата ЭдарбиКлор®, не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата ЭдарбиКлор® у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью ограничен; однако пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция начальной дозы препарата ЭдарбиКлор® не требуется.
Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Незначительные изменения в балансе жидкости и электролитов, вызванные тиазидными диуретиками, могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется тщательный мониторинг.
Пациенты пожилого возраста.
Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата ЭдарбиКлор® не требуется; следует проявлять осторожность и тщательно наблюдать за пациентами пожилого возраста (старше 75 лет), которые могут иметь повышенный риск развития нежелательных явлений.
Истощение внутрисосудистого объема жидкости.
Пациентам с истощением внутрисосудистого объема жидкости или соли (например, пациентам, у которых наблюдается рвота, диарея или которые принимают высокие дозы диуретиков) применение препарата ЭдарбиКлор® следует начинать под тщательным медицинским наблюдением только после восстановления соответствующего объема (см. раздел «Особенности применения»).
Транзиторная гипотензивная реакция, обусловленная истощением объема, не препятствует дальнейшему лечению пациентов, которое обычно может быть продолжено без особых трудностей после стабилизации артериального давления и объема крови.
Сердечная недостаточность.
Следует проявлять осторожность у пациентов с артериальной гипертензией и застойной сердечной недостаточностью, поскольку опыт применения препарата ЭдарбиКлор® у таких пациентов отсутствует.
Пациенты негроидной расы.
Пациентам негроидной расы, которые обычно характеризуются как гипертоники «с низким уровнем ренина» с ослабленной реакцией на блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), коррекция дозы не требуется. Влияние на артериальное давление и профиль безопасности препарата ЭдарбиКлор® у пациентов негроидной расы и представителей других рас аналогичны.
Дети. Препарат ЭдарбиКлор® не назначают детям, поскольку отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения у детей (в возрасте до 18 лет).
Передозировка.
Имеются ограниченные данные о передозировке препарата.
Азилсартан медоксомил. С учетом фармакологических эффектов, основным проявлением передозировки азилсартана медоксомила, вероятно, будет симптоматическая гипотензия и головокружение. В ходе контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев азилсартан медоксомил в дозах до 320 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней переносился хорошо. При передозировке необходимо проводить поддерживающую терапию с учетом клинического состояния пациента. Азилсартан не выводится при помощи диализа.
Хлорталидон. К симптомам острой передозировки относятся: тошнота, слабость, головокружение и нарушение электролитного баланса. Специфический антидот к препарату отсутствует. Рекомендуется промывание желудка с последующей поддерживающей терапией. При необходимости к этой терапии можно добавить раствор декстрозы и натрия хлорида с калием, который следует вводить внутривенно с осторожностью.
Побочные реакции.
В таблице 1 нежелательные реакции представлены по категориям «система-орган-класс» и по частоте возникновения и рассматриваются как, по крайней мере, возможно связанные с лечением. Частота определяется в соответствии с приведенными ниже критериями.
Очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).
Таблица 1
| Класс систем и органов |
Частота |
Побочные реакции |
| Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем |
Нечасто |
Анемия |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Повышение уровня мочевой кислоты в крови, гиперурикемия |
| Нечасто |
Гипокалиемия, повышение уровня калия в крови, гипонатриемия, снижение уровня натрия в крови, подагра |
|
| Расстройства со стороны нервной системы |
Часто |
Головокружение, постуральное головокружение |
| Нечасто |
Обморок, парестезия |
|
| Расстройства со стороны сосудистой системы |
Часто |
Гипотензия |
| Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто Нечасто |
Диарея, тошнота Рвота |
| Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей |
Нечасто |
Высыпания, зуд |
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Часто Неизвестно |
Мышечные спазмы Артралгия |
| Общие расстройства и поражения в месте введения препарата |
Часто |
Утомляемость |
| Лабораторные исследования |
Очень часто |
Повышенный уровень креатинина в крови |
| Часто |
Повышенный уровень мочевины в крови |
|
| Нечасто |
Повышенный уровень глюкозы в крови |
Дополнительная информация об отдельных компонентах.
Побочные реакции, которые, как известно, возникают при применении каждого компонента по отдельности, но не наблюдались в клинических исследованиях, могут возникать во время лечения препаратом ЭдарбиКлор®.
Азилсартану медоксомил.
Помимо побочных реакций, указанных выше для препарата ЭдарбиКлор®, такие побочные реакции, как периферические отеки, мигрень и повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, были зарегистрированы при применении азилсартана медоксомила и классифицированы как нечастые.
Во время клинических испытаний редко сообщалось о нарушениях функции почек. Тяжелый ангионевротический отек может возникать редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).
Хлорталидон.
Помимо побочных реакций, указанных выше для препарата ЭдарбиКлор®, при применении хлорталидона были зарегистрированы следующие побочные реакции (см. табл. 2).
Таблица 2
| Класс систем и органов |
Частота |
Побочные реакции |
| Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем |
Редко |
Тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто |
Повышение уровня липидов в крови |
| Часто |
Гипомагниемия |
|
| Редко |
Гиперкальциемия, глюкозурия, ухудшение метаболического состояния при сахарном диабете |
|
| Очень редко |
Гипохлоремический алкалоз |
|
| Расстройства со стороны нервной системы |
Редко |
Головная боль |
| Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы |
Часто |
Ортостатическая гипотензия |
| Редко |
Сердечная аритмия |
|
| Расстройства со стороны органов зрения |
Частота неизвестна |
Хориоидальный выпот |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Редко |
Идиосинкратический отек легких |
| Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто |
Потеря аппетита, незначительные желудочно-кишечные расстройства |
| Редко |
Запор, боль в желудке |
|
| Очень редко |
Панкреатит |
|
| Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей |
Редко |
Внутрипеченочный холестаз или желтуха |
| Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Крапивница |
| Редко |
Фотосенсибилизация, кожный васкулит |
|
| Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей |
Редко |
Аллергический интерстициальный нефрит |
| Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Часто |
Импотенция |
Описание отдельных побочных реакций.
Нарушения функции почек и почечная недостаточность регистрировались как нечастые побочные реакции в сочетании с повышением креатинина крови; большинство этих случаев были обратимыми либо во время лечения, либо после прекращения применения препарата ЭдарбиКлор®, и ни один из них не потребовал проведения диализа.
Как и при применении других АРА, редко может возникать тяжелый ангионевротический отек (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).
Сообщалось о случаях кишечного ангионевротического отека после применения антагонистов рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Особенности применения»).
Лабораторные исследования.
Креатинин сыворотки крови.
Повышение уровня креатинина в крови является известным фармакологическим эффектом антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ, и связано со степенью снижения артериального давления. Лечение препаратом ЭдарбиКлор® приводило к более высокой частоте повышения уровня креатинина в крови по сравнению с приемом азилсартана медоксомила и хлорталидона. Повышение уровней креатинина, как правило, были транзиторными или непрогрессирующими и обратимыми и ассоциировались с более выраженным снижением артериального давления.
Мочевая кислота.
Применение препарата ЭдарбиКлор® было связано с повышением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, что соответствует известным фармакологическим эффектам диуретиков. Повышение уровня мочевой кислоты зависело от дозы хлорталидона, хотя сообщения о манифестации подагры в различных группах лечения были нечастыми, даже в долгосрочных исследованиях.
Гемоглобин и гематокрит.
Применение препарата ЭдарбиКлор® ассоциировалось с небольшим снижением гематокрита, уровня гемоглобина и количества эритроцитов, что соответствует известным фармакологическим эффектам ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Постмаркетинговый период. Наблюдались такие нежелательные реакции: тошнота, обморок, потеря сознания, сыпь, зуд, ангионевротический отек. Поскольку данные о реакциях относятся к группе пациентов неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Упаковка. По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Такеда Ирландия Лтд, Ирландия / Takeda Ireland Ltd, Ireland.
Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Брей Бизнес Парк, Килруддери, Ко. Уиклоу, Ирландия / Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.