EdarbiClor®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EDARBYCLOR®

Composición:

Principios activos: azilsartán medoxomilo, clortalidona.

Un comprimido contiene 42,68 mg de azilsartán medoxomilo potásico (equivalente a 40 mg de azilsartán medoxomilo) y 25 mg de clortalidona.

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, ácido fumárico, hidróxido de sodio, hidroxipropilcelulosa, crospovidona, estearato de magnesio, hipromelosa 2910, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), polietilenglicol 8000, tintas grises F1.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales: comprimidos de color rosa, forma redonda, recubiertos con película, con la inscripción «A/C» y «40/25» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II y diuréticos.

Código ATC: C09DA09.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El medicamento EdarbiClor® es una combinación de dos agentes antihipertensivos con mecanismos complementarios de regulación de la presión arterial: el profármaco activo azilsartán medoxomilo, antagonista de los receptores de angiotensina II tipo AT1, y el diurético tipo tiazida clortalidona.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos.

El azilsartán medoxomilo es un profármaco activo diseñado para administración oral que, durante la absorción, se convierte rápidamente mediante esterasas en el tracto gastrointestinal en la molécula activa azilsartán, el cual bloquea la acción de la angiotensina II mediante la inhibición selectiva de su unión al receptor AT1 en diversos tejidos. La angiotensina II es el principal agente vasoconstrictor del sistema renina-angiotensina, que influye en la vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal de sodio.

La bloqueo del receptor AT1 inhibe la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, por lo que el aumento de la actividad de renina en plasma y los niveles circulantes de angiotensina II no reducen el efecto del azilsartán sobre la presión arterial.

La clortalidona induce diuresis con un aumento en la excreción de sodio y cloro. Su sitio de acción es la porción distal de los túbulos renales (el segmento inicial del túbulo contorneado distal). El efecto diurético de la clortalidona se debe a la inhibición de la reabsorción de iones Na+Cl-, al oponerse al cotransportador Na+Cl- en esta región, lo que conduce a un aumento en la excreción de sodio y agua.

Efecto sobre la repolarización cardíaca.

Se realizó un estudio exhaustivo sobre el intervalo QT/QTc para evaluar el potencial del azilsartán medoxomilo de prolongar el intervalo QT/QTc en sujetos sanos. No se observaron signos de prolongación del intervalo QT/QTc tras la administración de azilsartán medoxomilo a una dosis de 320 mg.

Los estudios sobre resultados cardiovasculares han demostrado que el tratamiento prolongado con clortalidona reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad derivados de enfermedades cardiovasculares.

Los estudios que evaluaron el uso de combinaciones de inhibidores de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, o diabetes mellitus tipo 2 con signos de daño en órganos diana, así como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética, no mostraron beneficios significativos en cuanto a resultados ni mortalidad relacionada con enfermedades renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia.

Un estudio destinado a evaluar los beneficios de añadir aliskirén a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones, fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos.

Farmacocinética.

La administración concomitante de azilsartán 80 mg y clortalidona 25 mg una vez al día durante 7 días no afecta la farmacocinética de estas sustancias en voluntarios sanos.

Tras la administración oral de la tableta de dosis fija, la concentración máxima de clortalidona en plasma (Cmax) es un 45 % mayor en comparación con la administración de clortalidona y azilsartán como tabletas separadas. El grado de absorción, determinado por el área bajo la curva (AUC), tanto del azilsartán como de la clortalidona tras la administración de EdarbiClor® es similar al de la absorción tras la administración de azilsartán y clortalidona como medicamentos individuales.

El medicamento EdarbiClor® puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

A continuación se describen las propiedades farmacocinéticas de los componentes individuales del medicamento EdarbiClor® (azilsartán medoxomilo/clortalidona), según sus respectivas fichas técnicas.

Absorción.

Azilsartán medoxomilo. El azilsartán medoxomilo es un medicamento para administración oral que, durante la absorción, se convierte rápidamente mediante esterasas en el compuesto activo azilsartán.

El azilsartán medoxomilo no se detecta en plasma tras la administración oral. Según estudios in vitro, la carboximetilenbutenolidasa participa en la hidrólisis en el intestino y el hígado. Además, la hidrólisis del azilsartán medoxomilo a azilsartán ocurre también mediante esterasas del plasma.

La biodisponibilidad absoluta calculada del azilsartán medoxomilo es de aproximadamente el 60 %. Tras la administración oral de azilsartán medoxomilo, la Cmax de azilsartán se alcanza entre 1,5 y 3 horas. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del azilsartán (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Clortalidona. La biodisponibilidad calculada de la clortalidona es de aproximadamente el 64 % entre 8 y 12 horas tras la administración. Tras la administración repetida del medicamento a una dosis de 50 mg al día, la concentración media en estado estacionario en sangre es de 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l), medida al final del intervalo de 24 horas, alcanzándose tras 1-2 semanas.

Distribución.

Azilsartán medoxomilo. El volumen de distribución del azilsartán es de aproximadamente 16 litros. El azilsartán se une intensamente (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina sérica. La unión a proteínas plasmáticas no cambia en un rango de concentraciones significativamente superiores a las alcanzadas con las dosis recomendadas.

Clortalidona. En sangre total, la clortalidona se une principalmente a la anhidrasa carbónica presente en los eritrocitos. En plasma, aproximadamente el 76 % de la clortalidona se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La clortalidona atraviesa la barrera placentaria y pasa a la leche materna. Si una mujer recibe 50 mg de clortalidona diariamente antes y después del parto, el nivel de clortalidona en sangre total del feto es aproximadamente el 15 % del nivel en sangre materna. Las concentraciones de clortalidona en líquido amniótico y en leche materna son aproximadamente el 4 % de la concentración en sangre materna.

Metabolismo.

Azilsartán medoxomilo. El azilsartán se metaboliza en dos metabolitos principales. El metabolito principal en plasma se forma mediante desalquilación O, denominado metabolito M-II, mientras que el metabolito secundario se forma por descarboxilación, denominado metabolito M-I. Los niveles de exposición sistémica del metabolito principal y secundario en humanos son aproximadamente el 50 % y menos del 1 % del azilsartán, respectivamente. Los metabolitos M-I y M-II no influyen en la actividad farmacológica del azilsartán medoxomilo. La enzima principal responsable del metabolismo del azilsartán es CYP2C9.

Clortalidona. El metabolismo y la excreción hepática y biliar desempeñan un papel insignificante en la eliminación. Aproximadamente el 70 % de la clortalidona se excreta en orina y heces durante 120 horas, principalmente sin cambios.

Eliminación.

Azilsartán medoxomilo. Tras la administración oral de azilsartán medoxomilo marcado con isótopo radiactivo 14C, aproximadamente el 55 % se excreta por heces y el 42 % por orina. Aproximadamente el 15 % del fármaco se excreta por orina como azilsartán sin cambios. El periodo de semieliminación del azilsartán en plasma es de aproximadamente 11 horas, y el aclaramiento renal es de aproximadamente 2,3 ml/min. La concentración en estado de equilibrio del azilsartán se alcanza en 5 días, y no se produce acumulación en plasma tras la administración repetida una vez al día.

Clortalidona. El periodo de semieliminación de la clortalidona en sangre total y plasma es de aproximadamente 50 horas. El periodo de semieliminación tras dosis repetidas permanece sin cambios. La mayor parte de la dosis absorbida de clortalidona se elimina por los riñones, con un aclaramiento renal medio de 60 ml/min.

Linealidad/no linealidad.

Azilsartán medoxomilo.

Se ha establecido proporcionalidad entre dosis y exposición para el azilsartán en un rango de dosis de azilsartán medoxomilo de 20 mg a 320 mg tras dosis únicas o múltiples.

Clortalidona.

Para dosis de 25 mg y 50 mg, los valores de Cmax son en promedio 1,5 µg/ml (4,4 µmol/l) y 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l), respectivamente. Para dosis hasta 100 mg se observa un aumento proporcional de la AUC.

Poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada.

La farmacocinética del azilsartán no difiere significativamente entre pacientes jóvenes (rango de edad 18-45 años) y ancianos (rango de edad 65-85 años).

En pacientes ancianos, la eliminación de la clortalidona es más lenta que en pacientes jóvenes sanos, aunque la absorción permanece igual. Por lo tanto, se recomienda precaución al tratar con EdarbiClor® a personas muy ancianas (≥ 75 años) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la exposición total al azilsartán (AUC) aumentó en +30 %, +25 % y +95 %, respectivamente. No se observó aumento alguno (+5 %) en pacientes en diálisis con insuficiencia renal en estadio terminal. Sin embargo, no existe experiencia clínica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²) o en estadio terminal (véase la sección «Indicaciones»). El azilsartán no se elimina del sistema circulatorio mediante hemodiálisis.

La mayor parte de la dosis absorbida de clortalidona se elimina por los riñones, sin embargo, la alteración de la función renal no modifica la farmacocinética de la clortalidona. El factor que limita probablemente la velocidad de eliminación de la clortalidona de la sangre o plasma es su afinidad por las anhidrasas carbónicas presentes en los eritrocitos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG ≥ 30 ‒ < 90 ml/min/1,73 m²).

Alteraciones de la función hepática.

La administración de azilsartán medoxomilo durante 5 días en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) o moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) provocó un aumento leve en la exposición al azilsartán (aumento de la AUC de 1,3 a 1,6 veces). No se ha estudiado la administración de azilsartán en pacientes con insuficiencia hepática grave. Tampoco se ha estudiado la administración de clortalidona en pacientes con insuficiencia hepática.

El medicamento EdarbiClor®, debido al contenido de clortalidona, está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sexo.

La farmacocinética del azilsartán no difiere significativamente entre hombres y mujeres. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con hipertensión arterial tratados con EdarbiClor®, los hombres mostraron una exposición menor (Cmax y AUC) que las mujeres (≤ 30 %). Las diferencias en farmacocinética no se consideran clínicamente relevantes.

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el sexo.

Pertenencia racial.

La farmacocinética del azilsartán no difiere significativamente entre pacientes de raza caucásica y afrodescendiente. En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con hipertensión arterial tratados con EdarbiClor®, no se observó influencia de la raza sobre la farmacocinética del azilsartán o la clortalidona.

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según la pertenencia racial.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial en adultos en los que la presión arterial no se controla adecuadamente con monoterapia de azilsartán medoxomilo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a otros componentes del medicamento;
• anuria;
• hipercalcemia resistente al tratamiento, hiponatremia;
• alteraciones graves de la función hepática y renal (clearance de creatinina < 30 ml/min);
• hipouricemia sintomática;
• embarazo;
• no utilizar junto con medicamentos que contengan aliskirina en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones que no se recomiendan.

Litio. Se han notificado aumentos en la concentración de litio en suero sanguíneo y aparición de signos de toxicidad cuando se administra simultáneamente con antagonistas del receptor de angiotensina II. Es necesario realizar un monitoreo de los niveles de litio en suero sanguíneo cuando se administren conjuntamente estos medicamentos. Los diuréticos, como el clortalidona, reducen el clearance renal del litio, lo que aumenta su toxicidad. Durante el tratamiento con EdarbiClor®, se recomienda monitorear el nivel de litio en el organismo.

Debido a la falta de experiencia con la administración simultánea de EdarbiClor® y litio, esta combinación no se recomienda. Si fuera necesario utilizar esta combinación, se debe considerar la posibilidad de controlar los niveles de litio en suero sanguíneo.

Se debe tener precaución al administrar conjuntamente.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2), ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos. En pacientes de edad avanzada, pacientes con hipovolemia (incluidos aquellos que reciben diuréticos) y pacientes con alteración de la función renal, la administración concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos inhibidores selectivos de COX-2, y antagonistas del receptor de angiotensina II, incluido azilsartán, puede provocar deterioro de la función renal, incluido el desarrollo de insuficiencia renal aguda, y aumento de los niveles séricos de potasio. Por lo tanto, se recomienda una adecuada hidratación y control de la función renal al inicio del tratamiento.

La administración concomitante de antagonistas del receptor de angiotensina II con AINE (inhibidores selectivos de COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos) puede debilitar el efecto antihipertensivo de EdarbiClor®.

Suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio y otras sustancias que pueden aumentar los niveles de potasio. Considerando la experiencia con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la administración de EdarbiClor® junto con suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio o con otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio en pacientes con hipertensión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Digoxina. La administración concomitante de digoxina puede agravar las consecuencias adversas de la hipokalemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Información adicional.

EdarbiClor ®.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskirina, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos, tales como hipotensión, hiperaldosteronemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La farmacocinética de azilsartán medoxomilo y clortalidona no se modifica con la administración concomitante.

No se han realizado estudios de interacción de EdarbiClor® con otros medicamentos, aunque sí se han llevado a cabo estudios de interacción de azilsartán medoxomilo y clortalidona con otros medicamentos.

Azilsartán medoxomilo. En estudios clínicos, no se observaron interacciones medicamentosas clínicamente relevantes al administrar conjuntamente azilsartán medoxomilo o azilsartán con amlodipino, antiácidos, clortalidona, digoxina, fluconazol, gliburida, ketoconazol, metformina, pioglitazona o warfarina.

El azilsartán medoxomilo es un profármaco activo que se hidroliza rápidamente mediante esterasas a la molécula activa azilsartán en el tracto gastrointestinal y/o durante la absorción del fármaco (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Los estudios in vitro han demostrado que las interacciones basadas en la inhibición de esterasas son poco probables.

Clortalidona. Los diuréticos potencian el efecto de los derivados de curare y de los medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores, antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II).

El efecto hipokalemizante de la clortalidona puede potenciarse con corticosteroides, ACTH, agonistas β2, anfotericina y carbenoxolona.

Allopurinol. La administración concomitante de clortalidona puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Amantadina. La clortalidona puede aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de la clortalidona al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

Medicamentos antidiabéticos (vía oral e insulina). Puede ser necesaria una ajuste de la dosis de los medicamentos antidiabéticos.

Sales de calcio. Los efectos farmacológicos tanto de las sales de calcio como de la vitamina D pueden aumentar hasta niveles clínicamente significativos con la administración concomitante de clortalidona.

Ciclosporina. El tratamiento simultáneo con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hipouricemia y complicaciones de tipo gotoso.

Colestiramina. La absorción de clortalidona se ve alterada en presencia de resinas de intercambio aniónico. Se puede esperar una disminución del efecto farmacológico.

Agentes citotóxicos. La administración concomitante puede reducir la excreción renal de agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.

Diazóxido. El efecto hiperglucémico del diazóxido puede verse potenciado por la clortalidona.

Características de uso.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Si se considera absolutamente necesario un bloqueo dual, dicho tratamiento debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los electrolitos y la presión arterial. No se deben administrar inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II de forma concomitante a pacientes con nefropatía diabética.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona activado.

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad renal, incluyendo estenosis bilateral de las arterias renales), el tratamiento con medicamentos que actúan sobre este sistema, como los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de la angiotensina II, se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria y, más raramente, con insuficiencia renal aguda. No puede descartarse la posibilidad de efectos similares con el uso del medicamento EdarbiClor®.

La evaluación de pacientes con hipertensión arterial y SRAA activado debe incluir evaluaciones periódicas de la función renal y niveles de electrolitos.

Una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiomiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Alteraciones de la función renal.

La clortalidona, componente del medicamento EdarbiClor®, no debe administrarse en caso de insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Contraindicaciones»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

Los pacientes con alteraciones de la función renal requieren vigilancia del deterioro de esta función mediante controles periódicos de creatinina y electrolitos en suero. La probabilidad de informes sobre niveles anormalmente elevados de creatinina en suero es mayor en pacientes con alteraciones de la función renal. En estos pacientes, la dosis de EdarbiClor® debe ajustarse cuidadosamente, y debe controlarse la presión arterial y los parámetros de función renal. La función renal puede deteriorarse en pacientes con estenosis de la arteria renal.

La clortalidona debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal, ya que puede provocar azotemia. Si se hace evidente una insuficiencia renal progresiva, debe considerarse la necesidad de suspender o interrumpir la terapia diurética.

Trasplante renal.

Actualmente no existe experiencia en el uso de EdarbiClor® en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal.

Alteraciones de la función hepática.

La clortalidona, componente del medicamento EdarbiClor®, no debe administrarse en caso de insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Existe una experiencia limitada con EdarbiClor® en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada; sin embargo, según los datos de estudios farmacocinéticos, no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes. Pequeños cambios en el equilibrio hídrico y electrolítico provocados por diuréticos tiazídicos pueden desencadenar coma hepático. Por tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Hipotensión en pacientes con déficit de volumen y/o depleción salina.

En pacientes con posible déficit de volumen intravascular o depleción salina (por ejemplo, pacientes con vómitos, diarrea o que toman dosis altas de diuréticos), el tratamiento con EdarbiClor® debe iniciarse bajo estricta supervisión médica (véase la sección «Posología y forma de administración»). Antes de iniciar el tratamiento con EdarbiClor®, debe corregirse cualquier déficit de volumen y/o depleción salina.

Hiperaldosteronismo primario.

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de EdarbiClor® en estos pacientes.

Alteraciones del equilibrio electrolítico.

En pacientes que reciben tratamiento con diuréticos, se debe determinar periódicamente el nivel de electrolitos en suero.

Los tiazídicos pueden provocar alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico (incluyendo hipokalemia, hipercalcemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Las señales de advertencia de alteraciones hidroelectrolíticas incluyen sequedad bucal, sed, astenia, debilidad, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas o vómitos (véase la sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento con EdarbiClor®, debe corregirse el equilibrio hidroelectrolítico.

Hipokalemia.

La hipokalemia es una reacción adversa dependiente de la dosis que puede desarrollarse durante la monoterapia con clortalidona. Se ha demostrado que la administración concomitante con azilsartán medoxomilo reduce la hipokalemia asociada con la clortalidona. La administración concomitante de digoxina puede agravar las consecuencias adversas de la hipokalemia. Antes de iniciar el tratamiento con EdarbiClor®, debe corregirse la hipokalemia.

Hiperkalemia.

Debido al antagonismo del componente azilsartán medoxomilo del medicamento EdarbiClor® sobre los receptores de angiotensina II, puede desarrollarse hiperkalemia. Aunque no se ha registrado hiperkalemia clínicamente significativa con EdarbiClor®, los factores de riesgo para el desarrollo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal y/o cardíaca, así como diabetes mellitus. Los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos salinos ricos en potasio deben administrarse con precaución junto con EdarbiClor® (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Hiponatremia y alcalosis hipoclorémica.

Se ha demostrado que los tiazídicos provocan hiponatremia. No debe administrarse EdarbiClor® a pacientes con hiponatremia refractaria (véase la sección «Contraindicaciones»). La deficiencia de cloruros suele ser leve y generalmente no requiere tratamiento.

Hipercalcemia.

Los tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento episódico y leve del nivel de calcio en suero en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia marcada puede indicar un hipoparatiroidismo encubierto. Antes de realizar pruebas de función de la glándula paratiroidea, debe suspenderse el uso de tiazídicos. No debe administrarse EdarbiClor® a pacientes con hipercalcemia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Hipomagnesemia.

Se ha demostrado que los tiazídicos aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Como con otros medicamentos que provocan vasodilatación o déficit de volumen, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Efectos metabólicos y endocrinos.

El tratamiento con tiazídicos puede empeorar la tolerancia a la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o la terapia antidiabética. Durante el tratamiento con tiazídicos puede manifestarse diabetes mellitus latente. Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos.

Hiperuricemia.

En algunos pacientes que reciben clortalidona u otros diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hiperuricemia o manifestarse gota evidente. No debe administrarse EdarbiClor® a pacientes con síntomas de hiperuricemia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Embarazo.

No debe administrarse EdarbiClor® durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

No debe iniciarse el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II durante el embarazo. Si no es necesario continuar con el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiarse a métodos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se detecta un embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No deben administrarse diuréticos para el tratamiento de edemas o hipertensión arterial durante el embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Litio.

Como con otros antagonistas del receptor de la angiotensina II, no se recomienda la combinación de litio con EdarbiClor® (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que conduce a exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular, y generalmente aparecen en cuestión de horas o semanas tras iniciar el tratamiento.

El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario recurrir a tratamientos médicos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Edema angioneurótico intestinal.

Se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal en pacientes tratados con antagonistas del receptor de la angiotensina II (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II. Si se diagnostica edema angioneurótico intestinal, debe suspenderse el uso de EdarbiClor® y comenzar un monitoreo adecuado hasta la resolución completa de los síntomas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No debe administrarse EdarbiClor® durante el embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

No existen datos clínicos sobre el uso de EdarbiClor® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Azilsartán medoxomilo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. A pesar de la falta de datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo del uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II, podrían existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Si no se considera necesario continuar el tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II, se recomienda que las pacientes que planean quedarse embarazadas sean cambiadas a tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

Se sabe que la exposición a antagonistas de los receptores de angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre de embarazo provoca toxicidad fetal (disfunción renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

Si ha habido exposición a antagonistas de los receptores de angiotensina II a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar ecografías para evaluar la función renal y el desarrollo craneal del feto.

Los recién nacidos cuyas madres han tomado antagonistas de los receptores de angiotensina II deben ser examinados cuidadosamente en busca de hipotensión (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Clortalidona.

Los diuréticos no deben usarse para tratar edemas o hipertensión arterial durante el embarazo, ya que su uso puede asociarse con hipovolemia, aumento de la viscosidad sanguínea y disminución de la perfusión placentaria. Se ha demostrado que diuréticos como la clortalidona atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. Se han notificado casos de supresión de la función de la médula ósea fetal, trombocitopenia, y ictericia fetal y neonatal asociados con el uso de diuréticos tiazídicos.

Lactancia.

No existe información sobre el uso de EdarbiClor® o azilsartán medoxomilo durante la lactancia. Sin embargo, la clortalidona atraviesa la barrera placentaria y aparece en la leche materna, por lo que no se recomienda el uso de EdarbiClor® durante la lactancia. Durante la lactancia, se debe priorizar el uso de tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente si se amamanta a un recién nacido o a un bebé prematuro.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto de EdarbiClor® en la fertilidad humana. Los estudios preclínicos han demostrado que el azilsartán medoxomilo no afecta la fertilidad masculina ni femenina en ratas.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar máquinas.

Debido a las propiedades farmacodinámicas de EdarbiClor®, se espera que su efecto sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar máquinas sea insignificante. Sin embargo, al usar cualquier medicamento antihipertensivo, debe considerarse la posibilidad de que ocurran mareos o fatiga excesiva.

Vía de administración y dosis.

El medicamento EdarbiClor® está indicado para administración oral. Las tabletas se pueden tomar con o sin alimentos.

La dosis recomendada inicial para adultos es de 1 tableta (40/12,5 mg) una vez al día. El efecto antihipertensivo se manifiesta principalmente durante las primeras 1-2 semanas de tratamiento. Después de 2-4 semanas de tratamiento, si es necesario, la dosis puede aumentarse a 40/25 mg con el fin de alcanzar el nivel objetivo de presión arterial.

Grupos especiales de pacientes.

Alteración de la función renal.

La clortalidona, componente de EdarbiClor®, no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²) ni con anuria (ver sección «Contraindicaciones»). No existe experiencia en el uso de EdarbiClor® en pacientes con trasplante renal reciente. Para pacientes con insuficiencia renal leve (TFG calculada entre 60-90 ml/min/1,73 m²) o moderada (TFG calculada entre 30-60 ml/min/1,73 m²), no se requiere ajuste de la dosis del medicamento.

Alteración de la función hepática.

La clortalidona, componente de EdarbiClor®, no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»). Existe una experiencia limitada con el uso de EdarbiClor® en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada; sin embargo, no se requiere ajuste de la dosis inicial de EdarbiClor® en estos pacientes.

Los diuréticos tiazídicos deben administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Pequeños cambios en el equilibrio de líquidos y electrolitos provocados por diuréticos tiazídicos pueden desencadenar coma hepático. Se recomienda un monitoreo cuidadoso.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis de EdarbiClor® en pacientes de edad avanzada; sin embargo, debe actuar con precaución y realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes mayores (más de 75 años), quienes pueden tener un mayor riesgo de presentar reacciones adversas.

Depleción del volumen intravascular.

En pacientes con depleción del volumen intravascular o de sodio (por ejemplo, pacientes con vómitos, diarrea o que toman dosis altas de diuréticos), el tratamiento con EdarbiClor® debe iniciarse bajo estricta supervisión médica solo después de la recuperación adecuada del volumen (ver sección «Precauciones de uso»).

Una reacción hipotensora transitoria debida a la depleción de volumen no impide el tratamiento continuo, que generalmente puede proseguir sin dificultades especiales una vez que se ha estabilizado la presión arterial y el volumen sanguíneo.

Insuficiencia cardíaca.

Debe tenerse precaución con pacientes que padecen hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca congestiva, ya que no existe experiencia en el uso de EdarbiClor® en este grupo de pacientes.

Pacientes de raza no caucásica.

En pacientes de raza no caucásica, que generalmente se caracterizan por tener hipertensión de «bajo renina» y una respuesta reducida a los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), no se requiere ajuste de dosis. El efecto sobre la presión arterial y el perfil de seguridad de EdarbiClor® en pacientes de raza no caucásica es comparable al de otros grupos raciales.

Pacientes pediátricos. EdarbiClor® no se administra a niños, ya que no existen datos sobre la seguridad y eficacia de su uso en menores de 18 años.

Sobredosis.

Existen datos limitados sobre la sobredosis con este medicamento.

Azilsartán medoxomilo. Debido a sus efectos farmacológicos, la manifestación principal de una sobredosis con azilsartán medoxomilo probablemente sea hipotensión sintomática y mareo. En estudios clínicos controlados con voluntarios sanos, el azilsartán medoxomilo administrado en dosis de hasta 320 mg una vez al día durante 7 días fue bien tolerado. En caso de sobredosis, se debe proporcionar terapia de soporte basada en el estado clínico del paciente. El azilsartán no se elimina mediante diálisis.

Clortalidona. Los síntomas de sobredosis aguda incluyen náuseas, debilidad, mareo y alteraciones del equilibrio electrolítico. No existe un antídoto específico. Se recomienda lavado gástrico seguido de terapia de soporte. Si es necesario, puede añadirse a este tratamiento una solución intravenosa de dextrosa y cloruro de sodio con potasio, que debe administrarse con precaución.

Reacciones adversas.

En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas, clasificadas por categorías de «sistema-organo-clase» y según su frecuencia, consideradas como posiblemente relacionadas con el tratamiento al menos. La frecuencia se define según los criterios indicados a continuación.

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Información adicional sobre componentes individuales.

Las reacciones adversas que se sabe que ocurren con el uso de cada componente por separado, pero que no se han observado en estudios clínicos, podrían presentarse durante el tratamiento con el medicamento EdarbiClor®.

Azilsartán medoxomilo.

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente para el medicamento EdarbiClor®, se han registrado las siguientes reacciones adversas para el azilsartán medoxomilo: edemas periféricos, migraña y aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre, las cuales se han notificado como poco frecuentes.

Durante los ensayos clínicos, se han notificado raramente alteraciones en la función renal. Puede presentarse angioedema grave raramente (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000).

Clortalidona.

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente para el medicamento EdarbiClor®, se han registrado reacciones adversas con el uso de clortalidona (ver Tabla 2).

Tabla 2

Descripción de reacciones adversas individuales.

Alteraciones de la función renal e insuficiencia renal se han notificado como reacciones adversas poco frecuentes en combinación con elevación de la creatinina en sangre; la mayoría de estos casos fueron reversibles durante el tratamiento o tras la interrupción del medicamento EdarbiClor® y ninguno requirió diálisis.

Como con otros ARA, puede presentarse raramente angioedema grave (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000).

Se han notificado casos de angioedema intestinal tras la administración de antagonistas de los receptores de angiotensina II (ver sección «Instrucciones de uso»).

Pruebas de laboratorio.

Creatinina sérica.

El aumento del nivel de creatinina en sangre es un efecto farmacológico conocido de los antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los inhibidores de la ECA, y está relacionado con el grado de reducción de la presión arterial. El tratamiento con EdarbiClor® provocó una mayor frecuencia de elevación de los niveles séricos de creatinina en comparación con el tratamiento con azilsartán medoxomilo y clortalidona. Los aumentos de creatinina fueron generalmente transitorios, no progresivos y reversibles, y se asociaron con una reducción más pronunciada de la presión arterial.

Ácido úrico.

La administración de EdarbiClor® se asoció con un aumento del nivel de ácido úrico en suero, lo cual concuerda con los efectos farmacológicos conocidos de los diuréticos. El aumento del ácido úrico depende de la dosis de clortalidona, aunque los informes de manifestación de gota en los diferentes grupos de tratamiento fueron poco frecuentes, incluso en estudios a largo plazo.

Hemoglobina y hematocrito.

La administración de EdarbiClor® se asoció con una ligera disminución del hematocrito, del nivel de hemoglobina y del recuento de eritrocitos, lo cual concuerda con los efectos farmacológicos conocidos de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Periodo poscomercialización. Se han observado las siguientes reacciones adversas: náuseas, mareo, pérdida de conciencia, erupciones cutáneas, prurito y angioedema. Dado que los datos sobre estas reacciones proceden de un grupo de pacientes de tamaño indefinido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal definitiva con la administración del medicamento.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos por blíster; 1 o 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Takeda Ireland Ltd, Irlanda / Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad empresarial.
Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.