EdarbiClor®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EDARBYCLOR®

Composizione:

Principi attivi: azilsartan medoxomil, chlorthalidone.

Ogni compressa contiene azilsartan medoxomil potassico 42,68 mg (equivalente a 40 mg di azilsartan medoxomil) e clortalidone 25 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, acido fumarico, idrossido di sodio, idrossipropilcellulosa, crospovidone, magnesio stearato, ipromellosa 2910, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), polietilenglicole 8000, inchiostro grigio F1.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore rosa, forma rotonda, rivestite con film, con l'incisione «A/C» e «40/25» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dell'angiotensina II e diuretici.

Codice ATC C09D A09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale EdarbiClor® è una combinazione di due agenti antipertensivi con meccanismi complementari di regolazione della pressione arteriosa: il profarmaco attivo del principio attivo antagonista del recettore AT1 dell'angiotensina II, azilsartan medoxomil, e il diuretico tiazide-simile clortalidone.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici.

L'azilsartan medoxomil è un profarmaco attivo per uso orale che durante l'assorbimento viene rapidamente convertito dagli esterasi del tratto gastrointestinale nel principio attivo azilsartan, il quale blocca l'azione dell'angiotensina II mediante un blocco selettivo del legame con il recettore AT1 in numerosi tessuti. L'angiotensina II è l'agente pressorio principale del sistema renina-angiotensina che agisce sul restringimento dei vasi sanguigni, sulla stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, sulla stimolazione cardiaca e sul riassorbimento renale del sodio.

Il blocco del recettore AT1 inibisce la retroazione negativa dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, pertanto l'aumento dell'attività della renina nel plasma e dei livelli circolanti di angiotensina II non attenua l'effetto dell'azilsartan sulla pressione arteriosa.

Il clortalidone induce diuresi con aumentata escrezione di sodio e cloro. Il sito d'azione del clortalidone è la parte distale dei tubuli renali (primo tratto del tubulo contorto). L'effetto diuretico del clortalidone è dovuto all'inibizione del riassorbimento degli ioni Na+Cl-, agendo sul cotrasportatore Na+Cl- in questa sede, con conseguente aumento dell'escrezione di sodio e acqua.

Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca.

È stato condotto uno studio approfondito sull'intervallo QT/QTc per valutare il potenziale dell'azilsartan medoxomil di prolungare l'intervallo QT/QTc in soggetti sani. Non sono state osservate evidenze di prolungamento dell'intervallo QT/QTc con l'azilsartan medoxomil alla dose di 320 mg.

Gli studi sugli esiti cardiovascolari hanno dimostrato che un trattamento prolungato con clortalidone riduce il rischio di morbilità e mortalità dovuti a tali patologie.

Gli studi sull'uso di una combinazione di inibitore dell'ACE con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, condotti su pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari anamnestici o diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d'organo e su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica, non hanno dimostrato un effetto positivo significativo sugli esiti e sulla mortalità per malattie renali e/o cardiovascolari, mentre è stato osservato un aumento del rischio di ipercalemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Uno studio finalizzato a verificare i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista del recettore dell'angiotensina per pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie renali croniche, patologie cardiovascolari o entrambe, è stato interrotto precocemente a causa del rischio aumentato di esiti avversi.

Farmacocinetica.

La somministrazione concomitante di azilsartan 80 mg e clortalidone 25 mg una volta al giorno per 7 giorni non influenza la farmacocinetica di queste sostanze in volontari sani.

Dopo somministrazione orale della compressa con dose fissa, la concentrazione massima plasmatica (Cmax) di clortalidone è del 45 % più elevata rispetto all'assunzione di clortalidone e azilsartan come compresse separate. Il grado di assorbimento, determinato dall'area sotto la curva (AUC), sia dell'azilsartan che del clortalidone dopo assunzione di EdarbiClor® è analogo all'assorbimento con l'assunzione di azilsartan e clortalidone come farmaci separati.

Il medicinale EdarbiClor® può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Di seguito sono descritte le proprietà farmacocinetiche dei singoli componenti del medicinale EdarbiClor® (azilsartan medoxomil/clortalidone) in base alle loro schede riassuntive.

Assorbimento.

Azilsartan medoxomil. L'azilsartan medoxomil è un medicinale per uso orale che durante l'assorbimento viene rapidamente convertito dagli esterasi nel principio attivo azilsartan.

L'azilsartan medoxomil non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale. Secondo studi in vitro, la carbossimetilenbutenolidasi è coinvolta nell'idrolisi nell'intestino e nel fegato. Inoltre, l'idrolisi dell'azilsartan medoxomil ad azilsartan avviene con il coinvolgimento delle esterasi del plasma.

La biodisponibilità assoluta calcolata dell'azilsartan medoxomil è di circa il 60 %. Dopo somministrazione orale di azilsartan medoxomil, la Cmax di azilsartan viene raggiunta in 1,5–3 ore. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'azilsartan (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Clortalidone. La biodisponibilità calcolata del clortalidone è di circa il 64 % entro 8–12 ore dopo l'assunzione. Con un trattamento ripetuto alla dose di 50 mg al giorno, la concentrazione media plasmatica allo stato stazionario di 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l), misurata alla fine dell'intervallo di 24 ore, viene raggiunta dopo 1–2 settimane.

Distribuzione.

Azilsartan medoxomil. Il volume di distribuzione dell'azilsartan è di circa 16 litri. L'azilsartan si lega intensamente (> 99 %) alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina sierica. Il legame alle proteine plasmatiche non cambia nell'intervallo di concentrazioni molto superiori a quelle raggiunte con le dosi raccomandate.

Clortalidone. Nel sangue intero, il clortalidone si lega principalmente all'anidrasi carbonica presente negli eritrociti. Nel plasma, circa il 76 % del clortalidone è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il clortalidone attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno. Se una donna assume 50 mg di clortalidone al giorno prima e dopo il parto, il livello di clortalidone nel sangue intero del feto è di circa il 15 % di quello nel sangue materno. Le concentrazioni di clortalidone nel liquido amniotico e nel latte materno sono pari a circa il 4 % della concentrazione nel sangue materno.

Metabolismo.

Azilsartan medoxomil. L'azilsartan viene metabolizzato in due metaboliti principali. Il metabolita principale nel plasma è prodotto tramite O-dealchilazione, indicato come metabolita M-II, mentre il metabolita secondario è prodotto tramite decarbossilazione, indicato come metabolita M-I. I livelli di esposizione sistemica del metabolita principale e secondario nell'uomo sono rispettivamente di circa il 50 % e meno dell'1 % rispetto all'azilsartan. M-I e M-II non influenzano l'attività farmacologica dell'azilsartan medoxomil. L'enzima principale responsabile del metabolismo dell'azilsartan è il CYP2C9.

Clortalidone. Il metabolismo e l'escrezione epatica e biliare svolgono un ruolo trascurabile nell'eliminazione. Circa il 70 % del clortalidone viene eliminato nelle urine e nelle feci entro 120 ore, principalmente in forma invariata.

Eliminazione.

Azilsartan medoxomil. Dopo somministrazione orale di azilsartan medoxomil marcato con isotopo radioattivo 14C, circa il 55 % viene eliminato con le feci e circa il 42 % con le urine. Circa il 15 % del farmaco viene eliminato nelle urine in forma invariata. L'emivita di eliminazione dell'azilsartan dal plasma è di circa 11 ore e la clearance renale è di circa 2,3 ml/min. La concentrazione allo stato stazionario dell'azilsartan viene raggiunta entro 5 giorni e non si verifica accumulo plasmatico con somministrazione ripetuta una volta al giorno.

Clortalidone. L'emivita di eliminazione del clortalidone dal sangue intero e dal plasma è mediamente di 50 ore. L'emivita dopo somministrazione ripetuta rimane invariata. La maggior parte della dose assorbita di clortalidone viene eliminata dai reni, con una clearance renale media di 60 ml/min.

Linearità/non linearità.

Azilsartan medoxomil.

La proporzionalità dose-esposizione è stata dimostrata per l'azilsartan nell'intervallo di dosi di azilsartan medoxomil da 20 mg a 320 mg dopo somministrazione singola o ripetuta.

Clortalidone.

Per le dosi di 25 mg e 50 mg, i valori di Cmax sono mediamente di 1,5 µg/ml (4,4 µmol/l) e 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l) rispettivamente. Per dosi fino a 100 mg si osserva un aumento proporzionale dell'AUC.

Popolazioni particolari.

Pazienti anziani.

La farmacocinetica dell'azilsartan non differisce significativamente tra giovani (fascia d'età 18-45 anni) e anziani (fascia d'età 65–85 anni).

Negli anziani, l'eliminazione del clortalidone avviene più lentamente rispetto ai giovani sani, sebbene l'assorbimento rimanga invariato. Pertanto, nel trattamento con EdarbiClor® si raccomanda cautela nei soggetti molto anziani (≥ 75 anni) (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Compromissione renale.

In pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, l'esposizione totale all'azilsartan (AUC) è aumentata rispettivamente del +30 %, +25 % e +95 %. Nessun aumento (+5 %) è stato osservato in pazienti dializzati con insufficienza renale allo stadio terminale. Tuttavia, l'esperienza clinica con il medicinale in pazienti con insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) o allo stadio terminale è assente (vedi sezione «Indicazioni»). L'azilsartan non viene eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

La maggior parte della dose assorbita di clortalidone viene eliminata dai reni, tuttavia la compromissione renale non altera la farmacocinetica del clortalidone. Il fattore che limita probabilmente la velocità di eliminazione del clortalidone dal sangue o dal plasma è l'affinità del farmaco per le anidrasi carboniche presenti negli eritrociti. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (GFR ≥ 30 ‒ < 90 ml/min/1,73 m2) non è necessario un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica.

L'assunzione di azilsartan medoxomil per 5 giorni in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) ha determinato un lieve aumento dell'esposizione all'azilsartan (incremento dell'AUC da 1,3 a 1,6 volte). L'uso di azilsartan in pazienti con insufficienza epatica grave non è stato studiato. L'uso di clortalidone in pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato.

Il medicinale EdarbiClor® è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica a causa del contenuto di clortalidone (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sesso.

La farmacocinetica dell'azilsartan non differisce sostanzialmente tra uomini e donne. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipertensione arteriosa che assumevano EdarbiClor®, gli uomini avevano un'esposizione inferiore (Cmax e AUC) rispetto alle donne (≤ 30 %). Le differenze farmacocinetiche non sono considerate clinicamente rilevanti.

Non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso.

Appartenenza razziale.

La farmacocinetica dell'azilsartan non differisce sostanzialmente tra pazienti di razza caucasica e afrodiscendente. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipertensione arteriosa che assumevano EdarbiClor®, non è stato osservato alcun effetto dell'appartenenza razziale sulla farmacocinetica dell'azilsartan o del clortalidone.

Non è necessario un aggiustamento della dose in base all'appartenenza razziale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con monoterapia a base di azilsartan medoxomil.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• anuria;
• ipercalcemia resistente al trattamento, iponatriemia;
• gravi disturbi della funzione epatica e renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• iperuricemia sintomatica;
• gravidanza;
• non utilizzare in associazione con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzione renale (FGC < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate.

Litio. Sono stati riportati aumenti della concentrazione plasmatica del litio e manifestazioni di tossicità quando il litio viene somministrato contemporaneamente ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II. È necessario monitorare i livelli plasmatici di litio quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente. I diuretici, come il clortalidone, riducono il clearance renale del litio, aumentandone la tossicità. Nell'uso del medicinale EdarbiClor® si raccomanda il monitoraggio del livello di litio nell'organismo.

A causa della mancanza di esperienza nell'uso contemporaneo di EdarbiClor® e litio, questa combinazione non è raccomandata. Se l'uso di tale combinazione dovesse risultare necessario, si dovrà considerare la possibilità di monitorare il livello di litio nel plasma.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2), acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi. In pazienti anziani, in pazienti con ipovolemia (inclusi pazienti in trattamento con diuretici) e in pazienti con compromissione della funzione renale, l'uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, e antagonisti del recettore dell'angiotensina II, tra cui azilsartan, può portare a un peggioramento della funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, e ad un aumento dei livelli di potassio nel plasma. Pertanto si raccomanda un'adeguata idratazione e un monitoraggio della funzione renale all'inizio del trattamento.

L'associazione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II con FANS (inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi) può determinare un attenuazione dell'effetto antipertensivo di EdarbiClor®.

Integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare il livello di potassio. Considerata l'esperienza con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), l'uso di EdarbiClor® con integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il livello di potassio (ad esempio eparina) può portare ad un aumento dei livelli di potassio nel plasma in pazienti con ipertensione arteriosa (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Digossina. L'uso concomitante di digossina può aggravare gli effetti avversi dell'ipokaliemia (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Informazioni aggiuntive.

EdarbiClor ®.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che una doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l'associazione di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore incidenza di effetti avversi, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

La farmacocinetica di azilsartan medoxomil e clortalidone non viene modificata dall'uso concomitante.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione di EdarbiClor® con altri medicinali, sebbene siano stati effettuati studi sull'interazione di azilsartan medoxomil e clortalidone con altri medicinali.

Azilsartan medoxomil. Negli studi di interazione condotti con azilsartan medoxomil o azilsartan in associazione con amlodipina, antiacidi, clortalidone, digossina, fluconazolo, gliburide, ketoconazolo, metformina, pioglitazone e warfarin, non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

L'azilsartan medoxomil è un profarmaco attivo che viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi nel tratto gastrointestinale e/o durante l'assorbimento del farmaco al principio attivo azilsartan (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Studi in vitro hanno dimostrato che interazioni basate sull'inibizione delle esterasi sono improbabili.

Clortalidone. I diuretici potenziano l'effetto di derivati della curara e di agenti antipertensivi (ad esempio guanetidina, metildopa, beta-bloccanti, vasodilatatori, antagonisti del calcio, inibitori dell'ACE e ARA).

L'effetto ipokalemizzante del clortalidone può essere potenziato da corticosteroidi, ACTH, agonisti β2, anfotericina e carbenoxolone.

Allopurinolo. L'uso concomitante di clortalidone può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Amantadina. Il clortalidone può aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall'amantadina.

Agenti anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità del clortalidone riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

Medicinali antidiabetici (farmaci orali e insulina). Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei medicinali antidiabetici.

Sali di calcio. Gli effetti farmacologici sia dei sali di calcio che della vitamina D possono essere aumentati a livelli clinicamente significativi con l'uso concomitante di clortalidone.

Ciclosporina. Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicanze di tipo gotta.

Colestiramina. L'assorbimento del clortalidone è alterato in presenza di resine a scambio anionico. Si può prevedere una riduzione dell'effetto farmacologico.

Agenti citotossici. L'uso concomitante può ridurre l'escrezione renale di agenti citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Diazossido. L'effetto iperglicemizzante del diazossido può essere potenziato dal clortalidone.

Caratteristiche d'uso.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se il duplice blocco è considerato assolutamente necessario, tale terapia deve essere condotta esclusivamente sotto stretta supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Sistema renina-angiotensina-aldosterone attivato.

In pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio in pazienti con scompenso cardiaco congestizio o con malattia renale, inclusa stenosi bilaterale delle arterie renali), il trattamento con farmaci che agiscono su questo sistema, come inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria e, più raramente, insufficienza renale acuta. Non si può escludere la possibilità di effetti simili con l'uso del medicinale EdarbiClor®.

La valutazione dei pazienti con ipertensione arteriosa e RAAS attivato deve includere una periodica valutazione della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti.

Un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa in pazienti con cardiomiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica può portare a infarto del miocardio o ictus.

Alterazioni della funzionalità renale.

La clortalidone, componente di EdarbiClor®, non deve essere utilizzata in caso di insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min/1,73 m²) (vedere la sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con alterazioni renali lievi o moderate non è necessario alcun aggiustamento posologico.

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale richiedono un monitoraggio per il peggioramento della funzionalità renale mediante controlli periodici dei livelli di creatinina ed elettroliti nel siero. La probabilità di segnalazioni di valori di creatinina nel siero anormalmente elevati è maggiore in questi pazienti. Per questi pazienti, la dose di EdarbiClor® deve essere titolata con attenzione e devono essere monitorati la pressione arteriosa e i parametri di funzionalità renale. La funzionalità renale può peggiorare nei pazienti con stenosi dell'arteria renale.

La clortalidone deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, poiché può indurre azotemia. Se diventa evidente un'insufficienza renale progressiva, si deve considerare la necessità di interrompere o sospendere la terapia diuretica.

Trapianto renale.

Attualmente non esiste esperienza sull'uso di EdarbiClor® in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

La clortalidone, componente di EdarbiClor®, non deve essere utilizzata in caso di insufficienza epatica grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'esperienza sull'uso di EdarbiClor® in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata; tuttavia, secondo i dati degli studi di farmacocinetica, nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento posologico. Piccole alterazioni nell'equilibrio idrico ed elettrolitico indotte dai diuretici tiazidici possono provocare coma epatico. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio accurato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Ipotensione in pazienti con deficit di volume e/o deplezione salina.

L'inizio del trattamento con EdarbiClor® in pazienti con possibile deficit del volume intravascolare o deplezione salina (ad esempio pazienti con vomito, diarrea o in terapia con alte dosi di diuretici) deve avvenire sotto stretto controllo medico (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima di iniziare il trattamento con EdarbiClor®, è necessario correggere il deficit di volume e/o la deplezione salina.

Iperaldosteronismo primario.

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono alla terapia con farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di EdarbiClor® non è raccomandato in questi pazienti.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico.

Nei pazienti in trattamento con diuretici, è necessario determinare periodicamente i livelli di elettroliti nel siero.

Le tiazidi possono causare alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (inclusa ipokaliemia, ipercalcemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni premonitori di alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico includono secchezza della bocca, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento con EdarbiClor®, è necessario correggere l'equilibrio idroelettrolitico.

Ipokaliemia.

L'ipokaliemia è un effetto indesiderato dose-dipendente che può svilupparsi durante la monoterapia con clortalidone. È stato dimostrato che l'associazione con azilsartan medoxomil riduce l'ipokaliemia associata alla clortalidone. L'uso concomitante di digossina può aggravare le conseguenze avverse dell'ipokaliemia. Prima di iniziare il trattamento con EdarbiClor®, è necessario correggere l'ipokaliemia.

Ipokaliemia.

A causa dell'antagonismo del componente di EdarbiClor®, azilsartan medoxomil, nei confronti dei recettori dell'angiotensina II, può svilupparsi iperkaliemia. Sebbene non sia stata registrata iperkaliemia clinicamente significativa con l'uso di EdarbiClor®, i fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale e/o cardiaca e diabete mellito. I diuretici risparmiatori di potassio, gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio devono essere somministrati con cautela in associazione con EdarbiClor® (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ipocalcemia e alcalosi ipoclorémica.

È stato dimostrato che le tiazidi causano iponatriemia. EdarbiClor® non deve essere somministrato a pazienti con iponatriemia refrattaria (vedere la sezione «Controindicazioni»). La carenza di cloruri di solito è lieve e generalmente non richiede trattamento.

Ipocalcemia.

Le tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento episodico e lieve del livello di calcio nel siero in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia marcata può indicare un iperparatiroidismo occulto. Prima di eseguire test sulla funzionalità delle paratiroidi, si deve sospendere l'uso delle tiazidi. EdarbiClor® non deve essere somministrato a pazienti con ipercalcemia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Ipermagnesiemia.

È stato dimostrato che le tiazidi aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Come per l'uso di altri farmaci che causano vasodilatazione o deplezione di volume, particolare cautela è richiesta nei pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Effetti metabolici ed endocrini.

La terapia con tiazidi può peggiorare la tolleranza al glucosio, rendendo necessario un aggiustamento della dose di insulina o una terapia antidiabetica. Durante il trattamento con tiazidi può manifestarsi un diabete mellito latente. Sono stati riportati aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi in seguito alla terapia con diuretici tiazidici.

Iperuricemia.

In alcuni pazienti che assumono clortalidone o altri diuretici tiazidici può svilupparsi iperuricemia o manifestarsi una gotta conclamata. EdarbiClor® non deve essere somministrato a pazienti con sintomi di iperuricemia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Gravidanza.

EdarbiClor® non deve essere somministrato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se non è necessario continuare la terapia con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a terapie antipertensive alternative con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. In caso di rilevamento di gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

I diuretici non devono essere utilizzati per il trattamento dell'edema o dell'ipertensione arteriosa durante la gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Litio.

Come per altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, la combinazione di litio con EdarbiClor® non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso.

I medicinali contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione più rapida possibile del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Angioedema intestinale.

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'assunzione di EdarbiClor® deve essere interrotta e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza.

EdarbiClor® non deve essere somministrato durante la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Non vi sono dati clinici sull'uso del medicinale EdarbiClor® in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva.

Azilsartan medoxomil.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione ad inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Nonostante l'assenza di dati epidemiologici controllati sul rischio dell'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, rischi analoghi potrebbero sussistere anche per questa classe di medicinali. Se la prosecuzione della terapia con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza si dovrebbe passare a trattamenti antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza ben stabilito durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'esposizione ad antagonisti dei recettori dell'angiotensina II durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) nell'uomo.

Se l'esposizione ad antagonisti dei recettori dell'angiotensina II si è verificata a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un'ecografia per valutare la funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto antagonisti dei recettori dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per l'ipotensione (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Clortalidone.

I diuretici non devono essere utilizzati per il trattamento dell'edema o dell'ipertensione arteriosa durante la gravidanza, poiché il loro impiego può essere associato a ipovolemia, aumento della viscosità del sangue e ridotta perfusione placentare. È stato dimostrato che diuretici come il clortalidone attraversano la barriera placentare e si ritrovano nel sangue del cordone ombelicale. Sono stati riportati casi di soppressione della funzionalità del midollo osseo fetale, trombocitopenia, ittero fetale e neonatale associati all'uso di diuretici tiazidici.

Allattamento al seno.

Non vi sono informazioni sull'uso di EdarbiClor® o di azilsartan medoxomil durante l'allattamento al seno. Tuttavia, il clortalidone passa nel latte materno e pertanto non è raccomandato l'uso di EdarbiClor® durante l'allattamento. Durante l'allattamento al seno, si dovrebbe preferire trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, specialmente se si allatta un neonato o un bambino prematuro.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto di EdarbiClor® sulla fertilità umana. Gli studi preclinici hanno dimostrato che l'azilsartan medoxomil non influisce sulla fertilità maschile o femminile nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Data la farmacodinamica del medicinale EdarbiClor®, si prevede che l'effetto del farmaco sulla capacità di reazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari sia trascurabile. Tuttavia, quando si utilizza qualsiasi medicinale antipertensivo, si deve tenere in considerazione la possibile comparsa di capogiri o stanchezza eccessiva.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale EdarbiClor® è destinato all'assunzione orale; le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

La posologia raccomandata negli adulti è di 1 compressa (40/12,5 mg) una volta al giorno. L'effetto antipertensivo si manifesta principalmente entro 1-2 settimane di trattamento. Dopo 2-4 settimane di terapia, se necessario, la dose può essere aumentata fino a 40/25 mg al fine di raggiungere il livello obiettivo di pressione arteriosa.

Gruppi di pazienti particolari.

Alterazione della funzionalità renale.

Il clortalidone contenuto nel medicinale EdarbiClor® non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale grave (FGR < 30 ml/min/1,73 m2) e anuria (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Non esistono dati sull'uso di EdarbiClor® in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale. Nei pazienti con insufficienza renale lieve (FGR stimata 60-90 ml/min/1,73 m2) o moderata (FGR stimata 30-60 ml/min/1,73 m2) non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il clortalidone contenuto nel medicinale EdarbiClor® non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo «Controindicazioni»). L'esperienza con EdarbiClor® in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata; tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale di EdarbiClor®.

I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Piccole variazioni nell'equilibrio idrico ed elettrolitico indotte dai diuretici tiazidici possono indurre coma epatico. Si raccomanda un attento monitoraggio.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento posologico di EdarbiClor®; tuttavia, si raccomanda cautela e un attento monitoraggio nei pazienti di età superiore ai 75 anni, che possono presentare un rischio aumentato di effetti indesiderati.

Deplezione del volume intravascolare.

EdarbiClor® deve essere iniziato solo dopo il ripristino del volume adeguato e sotto stretto controllo medico in pazienti con deplezione del volume intravascolare o salino (ad esempio pazienti con vomito, diarrea o in trattamento con alte dosi di diuretici) (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Una reazione ipotensiva transitoria dovuta alla deplezione del volume non impedisce il proseguimento del trattamento, che generalmente può essere continuato senza difficoltà dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa e del volume ematico.

Scompenso cardiaco.

Si raccomanda cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa e scompenso cardiaco congestizio, poiché non esistono dati sull'uso di EdarbiClor® in questa popolazione.

Pazienti di razza non caucasica.

Nei pazienti di razza non caucasica, generalmente caratterizzati da ipertensione a basso livello di renina e con risposta ridotta ai farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), non è necessario alcun aggiustamento posologico. L'effetto sulla pressione arteriosa e il profilo di sicurezza di EdarbiClor® nei pazienti di razza non caucasica è paragonabile a quello osservato in altre popolazioni razziali.

Popolazione pediatrica. EdarbiClor® non deve essere somministrato ai bambini, poiché non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia nei soggetti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio sono limitati.

Azilsartan medoxomil. A causa degli effetti farmacologici, la manifestazione principale del sovradosaggio con azilsartan medoxomil è probabilmente ipotensione sintomatica e vertigini. Negli studi clinici controllati su volontari sani, l'azilsartan medoxomil somministrato fino a 320 mg una volta al giorno per 7 giorni è stato ben tollerato. In caso di sovradosaggio, si deve attuare una terapia di supporto in base alle condizioni cliniche del paziente. L'azilsartan non è eliminato mediante emodialisi.

Clortalidone. I sintomi di un sovradosaggio acuto comprendono nausea, debolezza, vertigini e alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda lavanda gastrica seguita da terapia di supporto. Se necessario, alla terapia può essere aggiunta una soluzione endovenosa di destrosio e cloruro di sodio con potassio, da somministrare con cautela.

Effetti indesiderati

Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento, classificate per categorie di classi di sistema-organo e per frequenza. La frequenza è definita secondo i criteri riportati di seguito:

Molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti.

Reazioni avverse note per ciascun componente somministrato singolarmente, ma non osservate negli studi clinici, possono verificarsi durante il trattamento con EdarbiClor®.

Azilsartan medoxomil.

Oltre alle reazioni avverse sopra indicate per il medicinale EdarbiClor®, sono state osservate le seguenti reazioni avverse per l'azilsartan medoxomil: edema periferico, emicrania e aumento del livello ematico della creatinfosfocinasi, riportate come non comuni.

Durante gli studi clinici sono state segnalate raramente alterazioni della funzione renale. Un angioedema grave può verificarsi raramente (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000).

Clortalidone.

Oltre alle reazioni avverse sopra indicate per il medicinale EdarbiClor®, sono state osservate reazioni avverse con il clortalidone (vedi tab. 2).

Tabella 2

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Sono state segnalate alterazioni della funzione renale e insufficienza renale come reazioni avverse non comuni in associazione con l'aumento della creatinina ematica; la maggior parte di questi casi si è dimostrata reversibile durante il trattamento o dopo l'interruzione del farmaco EdarbiClor® e nessuno ha richiesto un trattamento dialitico.

Come con altri ARA, raramente può verificarsi un angioedema grave (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale dopo l'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Esami di laboratorio.

Creatinina nel siero.

L'aumento della creatinina ematica è un effetto farmacologico noto degli antagonisti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), come gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e gli inibitori dell'ACE, ed è correlato al grado di riduzione della pressione arteriosa. Il trattamento con EdarbiClor® ha determinato un aumento più frequente dei livelli di creatinina ematica rispetto all'assunzione di azilsartan medoxomil o clortalidone. Gli aumenti dei livelli di creatinina sono stati generalmente transitori, non progressivi e reversibili, e sono stati associati a una riduzione più marcata della pressione arteriosa.

Acido urico.

L'uso di EdarbiClor® è stato associato ad un aumento dell'acido urico nel siero, in linea con gli effetti farmacologici noti dei diuretici. L'aumento dell'acido urico è dose-dipendente rispetto al clortalidone, anche se le segnalazioni di manifestazione di gotta nei diversi gruppi di trattamento sono state rare, anche negli studi a lungo termine.

Emoglobina ed ematocrito.

L'uso di EdarbiClor® è stato associato a una lieve riduzione dell'emoglobina, dell'ematocrito e del numero di eritrociti, in accordo con gli effetti farmacologici noti degli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Periodo post-commercializzazione. Sono state osservate le seguenti reazioni avverse: nausea, capogiri, perdita di coscienza, eruzioni cutanee, prurito, angioedema. Poiché i dati su queste reazioni provengono da un gruppo di pazienti di dimensioni indefinite, non è sempre possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale certo con l'uso del farmaco.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini!

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Takeda Ireland Ltd, Irlanda / Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Irlanda / Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.