Edarbyklor®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE Edarbyklor® (EDARBYCLOR®)

Skład:

Substancje czynne: azilsartan medoxomil, chlorthalidone.

Jedna tabletka zawiera 42,68 mg azylsartanu medoxomilu potasu (równoważne 40 mg azylsartanu medoxomilu) oraz 25 mg chlortalidonu;

Substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, kwas fumarowy, wodorotlenek sodu, hydroksypropyloceluloza, crospovidon, stearynian magnezu, hipromeloza 2910, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), polietylenoglikol 8000, farby szare F1.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kolorze różowym, o kształcie okrągłym, powlekane warstwą filmową, z oznaczeniem „A/C” oraz „40/25” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II i diuretyki.

Kod ATC C09D A09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek Edarbyklor® stanowi kombinację dwóch leków przeciwhypertensyjnych o uzupełniających się mechanizmach regulacji ciśnienia tętniczego: aktywnego prekursora substancji leczniczej – antagonisty receptorów angiotensyny II AT1, azylsartanu medoksyomilu oraz diuretyku tiazypodobnego – chlortalidonu.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne.

Azylsartanu medoksyomil jest aktywnym prekursorem leku doustnego, który podczas wchłaniania szybko przekształca się pod wpływem esteraz w przewodzie pokarmowym w aktywną cząsteczkę azylsartan, blokując działanie angiotensyny II poprzez selektywne blokowanie jej wiązania z receptorem AT1 w różnych tkankach. Angiotensyna II jest głównym czynnikiem presyjnym układu renina-angiotensyna, wpływającym na zwężenie naczyń, stymulację syntezy i uwalnianie aldosteronu, pobudzenie serca oraz nerkową reabsorpcję sodu.

Blokada receptora AT1 hamuje ujemne sprzężenie zwrotne angiotensyny II na wydzielanie reniny, w wyniku czego zwiększenie aktywności reniny w osoczu i poziomów krążącej angiotensyny II we krwi nie osłabia działania azylsartanu na ciśnienie krwi.

Chlortalidon wywołuje działanie moczopędne z zwiększoną ekskrecją sodu i chloru. Miejsce działania chlortalidonu to odcinek dystalny kanalików nerkowych (początkowy odcinek kanalika krętego). Działanie moczopędne chlortalidonu wynika z hamowania reabsorpcji jonów Na+Cl-, poprzez działanie antagonistyczne na kotransporter Na+Cl- w tym obszarze, co prowadzi do zwiększenia ekskrecji sodu i wody.

Wpływ na repolaryzację serca.

Przeprowadzono szczegółowe badanie odstępu QT/QTc w celu oceny potencjału azylsartanu medoksyomilu na wydłużenie odstępu QT/QTc u zdrowych podmiotów. Nie zaobserwowano objawów wydłużenia odstępu QT/QTc po podaniu azylsartanu medoksyomilu w dawce 320 mg.

Badania dotyczące wyników chorób układu sercowo-naczyniowego wykazały, że długotrwałe leczenie chlortalidonom zmniejsza ryzyko zachorowalności i śmiertelności z powodu tych chorób.

Badania dotyczące stosowania kombinacji inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II przeprowadzone wśród pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 towarzyszącą uszkodzeniom narządów docelowych oraz wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową nie wykazały istotnego pozytywnego wpływu na wyniki i śmiertelność z powodu chorób nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego, natomiast zaobserwowano zwiększony ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią.

Badanie mające na celu sprawdzenie korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptorów angiotensyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub jednym i drugim zostało wcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników.

Farmakokinetyka.

Jednoczesne stosowanie azylsartanu 80 mg i chlortalidonu 25 mg raz dziennie przez 7 dni nie wpływa na PK tych substancji u zdrowych ochotników.

Po podaniu doustnym tabletki o stałej dawce, stężenie chlortalidonu w osoczu krwi (Cmax) jest o 45 % wyższe w porównaniu z podawaniem chlortalidonu i azylsartanu jako oddzielnych tabletek. Stopień wchłaniania, określany jako pole pod krzywą (AUC), zarówno azylsartanu, jak i chlortalidonu po podaniu leku Edarbyklor® jest podobny do wchłaniania po podaniu azylsartanu i chlortalidonu jako oddzielnych leków.

Lek Edarbyklor® można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Poniżej opisano właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników leku Edarbyklor® (azylsartan medoksyomil/chlortalidon) zgodnie z ich krótkimi charakterystykami.

Wchłanianie.

Azylsartanu medoksyomil. Azylsartanu medoksyomil to lek doustny, który podczas wchłaniania szybko przekształca się pod wpływem esteraz w aktywną substancję – azylsartan.

Azylsartanu medoksyomil nie wykrywa się w osoczu po podaniu doustnym. Według badań in vitro, karboksymetylenobutenolidaza bierze udział w hydrolizie w jelitach i wątrobie. Ponadto hydroliza azylsartanu medoksyomilu do azylsartanu zachodzi przy udziale esteraz osocza.

Szacowana absolutna biodostępność azylsartanu medoksyomilu wynosi około 60 %. Po podaniu doustnym azylsartanu medoksyomilu, Cmax azylsartanu osiągane jest po 1,5–3 godziny. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność azylsartanu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Chlortalidon. Szacowana biodostępność chlortalidonu wynosi około 64 % w ciągu 8–12 godzin po podaniu. Przy wielokrotnym podawaniu leku w dawce 50 mg dziennie, średnie stężenie ustalone w krwi wynosi 7,2 μg/ml (21,2 μmol/l), zmierzone na końcu 24-godzinnego przedziału podawania, osiągane jest po 1–2 tygodniach.

Rozkład.

Azylsartanu medoksyomil. Objętość rozkładu azylsartanu wynosi około 16 litrów. Azylsartan intensywnie wiąże się z białkami osocza krwi (> 99 %), głównie z albuminą surowicy krwi. Wiązanie z białkami osocza krwi nie zmienia się w zakresie stężeń znacznie wyższych niż osiągane przy stosowaniu zalecanych dawek.

Chlortalidon. W krwi całkowitej chlortalidon głównie wiąże się z węglanową anhydrazą znajdującą się w erytrocytach. W osoczu około 76 % chlortalidonu wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą. Chlortalidon przenika barierę łożyskową i dostaje się do mleka matki. U kobiety, która otrzymywała 50 mg chlortalidonu dziennie przed i po porodzie, stężenie chlortalidonu w krwi całkowitej płodu wynosiło około 15 % stężenia w krwi matki. Stężenia chlortalidonu w płynie owodniowym i mleku matki wynoszą około 4 % stężenia w krwi matki.

Metabolizm.

Azylsartanu medoksyomil. Azylsartan metabolizuje się do dwóch głównych metabolitów. Główny metabolit w osoczu krwi powstaje drogą O-dealkilacji, oznaczany jako metabolit M-II, natomiast metabolit wtórny powstaje przez dekarboksylację, oznaczany jako metabolit M-I. Stężenia ekspozycji ogólnoustrojowej głównego i wtórnego metabolitu u ludzi wynoszą odpowiednio około 50 % i mniej niż 1 % azylsartanu. M-I i M-II nie wpływają na aktywność farmakologiczną azylsartanu medoksyomilu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm azylsartanu jest CYP2C9.

Chlortalidon. Metabolizm i wydalanie przez wątrobę i żółć odgrywają niewielką rolę w eliminacji. Oколо 70 % chlortalidonu wydala się z moczem i kałem w ciągu 120 godzin, głównie w postaci niezmienionej.

Wydalenie.

Azylsartanu medoksyomil. Po doustnym podaniu azylsartanu medoksyomilu znakowanego radioaktywnym izotopem 14C, około 55 % wydalało się z organizmu z kałem i około 42 % z moczem. Oколо 15 % leku wydalało się z moczem w postaci niezmienionego azylsartanu. Okres półtrwania azylsartanu w osoczu krwi wynosi około 11 godzin, a klirens nerkowy wynosi około 2,3 ml/min. Stężenie równowagowe azylsartanu osiągane jest w ciągu 5 dni, a przy wielokrotnym podawaniu leku w trybie raz dziennie nie następuje jego kumulacja w osoczu.

Chlortalidon. Okres półtrwania chlortalidonu w krwi całkowitej i osoczu wynosi średnio 50 godzin. Okres półtrwania po podawaniu dawek powtarzanych pozostaje niezmieniony. Większa część wchłoniętej dawki chlortalidonu wydala się z organizmu przez nerki, przy czym średni klirens nerkowy wynosi 60 ml/min.

Liniowość/nieliniowość.

Azylsartanu medoksyomil.

Proporcjonalność dawki do ekspozycji została potwierdzona dla azylsartanu w zakresie dawek azylsartanu medoksyomilu od 20 mg do 320 mg po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu.

Chlortalidon.

Dla dawek 25 mg i 50 mg wartości Cmax wynoszą średnio 1,5 μg/ml (4,4 μmol/l) i 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l) odpowiednio. Dla dawek do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost AUC.

Osobne populacje.

Pacjenci starsi.

Farmakokinetyka azylsartanu istotnie się nie różni u młodych (zakres wiekowy 18–45 lat) i starszych (zakres wiekowy 65–85 lat) pacjentów.

U starszych pacjentów wydalanie chlortalidonu przebiega wolniej niż u zdrowych młodych pacjentów, mimo że wchłanianie pozostaje takie samo. Dlatego przy leczeniu lekiem Edarbyklor® bardzo starszych osób (≥ 75 lat) zaleca się zachowanie ostrożności (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek ogólna ekspozycja azylsartanu (AUC) była zwiększona o +30 %, +25 % i +95 %. U pacjentów dializowanych z nerek w stadium końcowym nie zaobserwowano żadnego zwiększenia (+5 %). Jednak brakuje doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub z nerek w stadium końcowym (patrz sekcja „Wskazania”). Azylsartan nie jest usuwany z obiegu ogólnoustrojowego przez hemodializę.

Większa część wchłoniętej dawki chlortalidonu wydala się z organizmu przez nerki, jednak upośledzenie czynności nerek nie zmienia farmakokinetyki chlortalidonu. Czynnikiem ograniczającym szybkość wydalania chlortalidonu z krwi lub osocza jest prawdopodobnie powinowactwo leku do węglanowej anhydrazy znajdującej się w erytrocytach. Dlatego u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (eGFR ≥ 30 – < 90 ml/min/1,73 m²) nie jest wymagana korekta dawki leku.

Upośledzenie funkcji wątroby.

Pięciodniowe stosowanie azylsartanu medoksyomilu u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugh) upośledzeniem czynności wątroby prowadziło do nieznacznego zwiększenia ekspozycji azylsartanu (zwiększenie AUC 1,3–1,6-krotnie). Stosowanie azylsartanu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby nie było badane. Stosowanie chlortalidonu u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby nie było badane.

Lek Edarbyklor® ze względu na zawartość chlortalidonu jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Płeć.

Farmakokinetyka azylsartanu istotnie się nie różni u mężczyzn i kobiet. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali lek Edarbyklor®, mężczyźni mieli niższą ekspozycję (Cmax i AUC) niż kobiety (≤ 30 %). Różnice w farmakokinetyce nie są uważane za klinicznie istotne.

Korekta dawki leku w zależności od płci nie jest wymagana.

Przynależność rasowa.

Farmakokinetyka azylsartanu istotnie się nie różni u pacjentów rasy europejskiej i czarnoskórej. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali lek Edarbyklor®, nie stwierdzono wpływu przynależności rasowej na farmakokinetykę azylsartanu lub chlortalidonu.

Korekta dawki leku w zależności od przynależności rasowej nie jest wymagana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane monoterapią azylsartanem medoxomilu.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne składniki leku;
• anuria;
• oporna na leczenie hiperkalcemia, hiponatremia;
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby i nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• przewlekła hiperurykemia;
• ciąża;
• nie stosować w połączeniu z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Połączenia, których nie zaleca się stosować.

Lit. Podczas jednoczesnego stosowania litu i antagonistów receptora angiotensyny II obserwowano zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi oraz wystąpienie objawów jego toksyczności. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować poziom litu w surowicy krwi. Diuretyki, takie jak chlortalidon, zmniejszają klirens nerkowy litu, co zwiększa jego toksyczność. W trakcie stosowania leku Edarbyklor® zaleca się monitorowanie poziomu litu w organizmie.

Ze względu na brak doświadczeń z jednoczesnym stosowaniem leku Edarbyklor® i litu, ta kombinacja nie jest zalecana. Jeżeli konieczne okaże się zastosowanie takiej kombinacji, należy rozważyć możliwość kontroli stężenia litu w surowicy krwi.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu.

Niesterydowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2), kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) oraz nieselectywne NLPZ. U pacjentów starszych, pacjentów z hipowolemią (w tym pacjentów przyjmujących diuretyki) oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jednoczesne stosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym selektywnych inhibitorów COX-2, oraz antagonistów receptora angiotensyny II, w tym azylsartanu, może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, w tym do rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego zaleca się odpowiednie nawodnienie oraz kontrolę funkcji nerek na początku leczenia.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ (selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (> 3 g/dobę) oraz nieselectywnymi NLPZ) możliwe jest osłabienie efektu przeciwciśnieniowego leku Edarbyklor®.

Dodatki potasu, substytuty soli zawierające potas oraz inne substancje mogące podnosić poziom potasu. Biorąc pod uwagę doświadczenia z zastosowania innych leków oddziałujących na układ RAA, stosowanie leku Edarbyklor® w połączeniu z dodatkami potasu, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami mogącymi podnosić poziom potasu (np. heparyną) może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyfostatyna. Jednoczesne stosowanie cyfostatyny może nasilać niekorzystne skutki hipokaliemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dodatkowe informacje.

Edarbyklor ®.

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w przypadku stosowania łączonego inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego środka oddziałującego na układ RAA (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka azylsartanu medoxomilu i chlortalidonu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu.

Badania interakcji leku Edarbyklor® z innymi lekami nie były prowadzone, choć przeprowadzono badania interakcji azylsartanu medoxomilu i chlortalidonu z innymi lekami.

Azylsartan medoxomil. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji lekowych podczas jednoczesnego stosowania azylsartanu medoxomilu lub azylsartanu z amlodypiną, lekami przeciwwstrętnymi, chlortalidonom, digoksyną, flukenazolem, gliubyrydą, ketookenazolem, metformyną, pioglitazonem oraz warfaryną.

Azylsartan medoxomil jest aktywnym lekiem prolek, który szybko ulega hydrolizie przez esterazy do aktywnej cząsteczki azylsartanu w przewodzie pokarmowym i/lub podczas wchłaniania leku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Badania in vitro wykazały, że interakcje oparte na inhibicji esteraz są mało prawdopodobne.

Chlortalidon. Diuretyki wzmacniają działanie pochodnych kurary i leków przeciwciśnieniowych (np. guanetydyny, metyldopy, beta-blokerów, wazodylataktorów, antagonistów wapnia, inhibitorów ACE i ARA).

Efekt hipokaliemiczny chlortalidonu może być nasilany przez kortykosteroidy, ACTH, agonisty β2, amfoterycynę B i karbenoksolon.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie chlortalidonu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amantadyna. Chlortalidon może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Leki przeciwbólowe (np. atropina, biperydyna) mogą zwiększać biodostępność chlortalidonu poprzez zmniejszenie ruchomości przewodu pokarmowego i spowolnienie opróżniania żołądka.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina). Może być konieczna korekta dawki leków przeciwcukrzycowych.

Sole wapnia. Efekty farmakologiczne soli wapnia i witaminy D mogą być nasilone do klinicznie istotnych poziomów podczas jednoczesnego stosowania z chlortalidonom.

Cyklosporyna. Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko rozwoju hiperurykemii i powikłań typu podagrycznego.

Kolestyramina. Wchłanianie chlortalidonu jest zaburzone w obecności żywic wymiennych anionów. Można oczekiwać zmniejszenia efektu farmakologicznego.

Leki cytotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może zmniejszać wydalanie nerkowe leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Diazoksyd. Efekt hiperglikemiczny diazoksydu może być nasilony przez chlortalidon.

Szczególne środki ostrożności.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez stosowanie łączonego inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli podwójna blokada jest uznawana za absolutnie niezbędną, leczenie to powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu czynności nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerczycą cukrzycową.

Aktywowany układ renina-angiotensyna-aldosteron.

U pacjentów, u których napięcie naczyń i czynność nerek zależy głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z niewydolnością serca w przebiegu choroby serca w zespole niewydolności krążenia lub z chorobą nerek, w tym z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych), leczenie lekami oddziałującymi na ten układ, takimi jak inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II, wiązało się z wystąpieniem ostrej hipotensji, azotemii, oligurii i rzadziej – ostrej niewydolności nerek. Nie można wykluczyć możliwości takich efektów podczas stosowania leku Edarbyklor®.

Ocena stanu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i aktywowanym RAAS powinna obejmować okresowe oceny czynności nerek i poziomu elektrolitów.

Zbyt silne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub niedokrwienną chorobą mózgu może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Zaburzenia czynności nerek.

Chlortalidon, składnik leku Edarbyklor®, nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana korekta dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają monitorowania pod kątem pogorszenia czynności nerek poprzez okresowe oznaczanie stężenia kreatyniny i elektrolitów w surowicy. Prawdopodobieństwo wystąpienia nieprawidłowo wysokich wartości kreatyniny w surowicy jest większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U tych pacjentów dawkę leku Edarbyklor® należy starannie dobrać oraz monitorować ciśnienie tętnicze i parametry czynności nerek. Czynność nerek może się pogarszać u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej.

Chlortalidon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może on wywołać azotemię. Jeśli stanie się widoczna postępująca niewydolność nerek, należy rozważyć konieczność odstawienia lub przerwania terapii moczopętnej.

Przeszczepienie nerki.

Obecnie brak doświadczenia w stosowaniu leku Edarbyklor® u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki.

Zaburzenia czynności wątroby.

Chlortalidon, składnik leku Edarbyklor®, nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doświadczenie w stosowaniu leku Edarbyklor® u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone; jednak na podstawie danych z badań farmakokinetycznych nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem wątroby. Niewielkie zmiany w równowadze płynów i elektrolitów wywołane przez moczopędne tiazydowe mogą spowodować śpiączkę wątrobowa. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Hipotensja u pacjentów z niedoborem objętości płynów i/lub wyczerpaniem soli.

U pacjentów z możliwym niedoborem objętości wewnątrznaczyniowej lub wyczerpaniem soli (np. u pacjentów z wymiotami, biegunką lub stosujących wysokie dawki moczopędnych) leczenie lekiem Edarbyklor® należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Edarbyklor® należy skorygować niedobór objętości płynów i/lub wyczerpanie soli.

Pierwotny hiperaldosteronizm.

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na terapię lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego lek Edarbyklor® nie jest zalecany u tych chorych.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej.

U pacjentów otrzymujących terapię moczopędną należy okresowo oznaczać poziom elektrolitów w surowicy.

Tiazydy mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiperkalcemię, hiponatremię i alkaloza hipochloremiczną). Objawami wczesnymi zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargia, senność, niepokój, bóle mięśni lub skurcze, zmęczenie mięśni, hipotensja, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak nudności lub wymioty (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Edarbyklor® należy skorygować równowagę wodno-elektrolitową.

Hipokaliemia.

Hipokaliemia to efekt niepożądany zależny od dawki, który może się rozwinąć podczas monoterapii chlortalidonem. Wykazano, że jednoczesne stosowanie z azylsartanem medoksylolem zmniejsza hipokaliemię związaną z chlortalidonem. Jednoczesne stosowanie digitalis może nasilić niekorzystne skutki hipokaliemii. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Edarbyklor® należy skorygować hipokaliemię.

Hiperkaliemia.

Ze względu na antagonizm składnika leku Edarbyklor® – azylsartanu medoksylolem – wobec receptorów angiotensyny II może rozwinąć się hiperkaliemia. Choć klinicznie istotna hiperkaliemia nie była rejestrowana podczas stosowania leku Edarbyklor®, czynniki ryzyka rozwoju hiperkaliemii obejmują niewydolność nerek i/lub serca oraz cukrzycę. Leków moczopędnych zatrzymujących potas, suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas należy stosować ostrożnie jednocześnie z lekiem Edarbyklor® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna.

Wykazano, że tiazydy powodują hiponatremię. Leku Edarbyklor® nie należy stosować pacjentom z oporną hiponatremią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Niedobór chlorków zazwyczaj przebiega w łagodnej formie i zazwyczaj nie wymaga leczenia.

Hiperkalcemia.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń gospodarki wapniowej. Wyrażona hiperkalcemia może wskazywać na utajoną nadczynność przytarczyc. Przed przeprowadzeniem badań funkcji gruczołów przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazynów. Leku Edarbyklor® nie należy stosować pacjentom z hiperkalcemią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Hipomagnezemia.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa.

Tak jak w przypadku innych leków powodujących wazodilatację lub niedobór objętości płynów, szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub z przerostową kardiomiopatią obturacyjną.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne.

Terapia tiazynami może pogorszyć tolerancję glukozy, w związku z czym może być konieczna korekta dawki insuliny lub terapii przeciwcukrzycowej. Podczas terapii tiazynami może ujawnić się utajona cukrzyca. Z terapią tiazynowymi moczopędnymi wiązano podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów.

Hyperurykemia.

U niektórych pacjentów przyjmujących chlortalidon lub inne moczopędne tiazydowe może rozwinąć się hiperurykemia lub ujawnić się jawna dżuma. Leku Edarbyklor® nie należy stosować pacjentom z objawami hiperurykemii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ciąża.

Leku Edarbyklor® nie należy stosować w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii antagonistami receptora angiotensyny II nie jest konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przekwalifikowane na alternatywne metody leczenia przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Moczopędnych nie należy stosować do leczenia obrzęków lub nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Lit.

Tak jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, nie zaleca się stosowania litu w połączeniu z lekiem Edarbyklor® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wypływ choroidei, ostre krótkowzroczność i wtórna pierwotnie zamknięta jaskra.

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu z choroidei z defektem pola widzenia, przemijającego krótkowzroczności i ostrej pierwotnie zamkniętej jaskry. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości widzenia lub ból w oku i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieuleczona ostra pierwotnie zamknięta jaskra może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej pierwotnie zamkniętej jaskry mogą być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Angioedema jelitowe.

Zgłaszano przypadki angioedemu jelitowego u pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu antagonistów receptora angiotensyny II. Jeśli rozpoznano angioedem jelitowe, należy przerwać przyjmowanie leku Edarbyklor® i rozpocząć odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpienia objawów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Leku Edarbyklor® nie należy stosować w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania leku Edarbyklor® w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Azylsartanu medoksyomil.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po narażeniu na inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w I trymestrze ciąży nie są przekonujące; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Pomimo braku kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II, podobne ryzyko może istnieć również dla tej klasy leków. Jeśli kontynuacja terapii antagonistami receptorów angiotensyny II nie jest uważana za niezbędną, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy przejść na alternatywne metody leczenia przeciwhypertensyjne o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży, leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Wiadomo, że narażenie na antyagonisty receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży powoduje u ludzi toksyczność płodową (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia).

W przypadku narażenia na antyagonisty receptorów angiotensyny II począwszy od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania funkcji nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały antyagonisty receptorów angiotensyny II, powinny być dokładnie przebadane pod kątem hipotensji (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Chlortalidon.

Diuretyków nie należy stosować w leczeniu obrzęków ani nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży, ponieważ ich stosowanie może być związane z hipowolemia, zwiększoną lepkością krwi i obniżeniem perfuzji łożyska. Udowodniono, że diuretyki takie jak chlortalidon przenikają przez barierę łożyskową i pojawiają się we krwi pępowinowej. Zarejestrowano doniesienia o zahamowaniu funkcji szpiku kostnego u płodu, trombocytopenii, żółtaczce u płodu i noworodka związanej ze stosowaniem diuretyków podobnych do tiazydów.

Karmienie piersią.

Brak informacji o stosowaniu leku Edarbyklor® lub azylsartanu medoksyomilu w czasie karmienia piersią. Jednakże chlortalidon przenika do mleka matki i dlatego nie zaleca się stosowania leku Edarbyklor® w czasie karmienia piersią. W czasie karmienia piersią należy preferować alternatywne metody leczenia o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, szczególnie przy karmieniu noworodka lub przedwczesnego niemowlęcia.

Plodność.

Brak danych dotyczących wpływu leku Edarbyklor® na płodność człowieka. Badania przedkliniczne wykazały, że azylsartanu medoksyomil nie wpływa na męską ani żeńską płodność szczurów.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Ze względu na właściwości farmakodynamiczne leku Edarbyklor®, oczekuje się, że wpływ leku na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługiwaniem innych maszyn będzie niewielki. Jednak przy stosowaniu każdego leku przeciwhypertensyjnego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zwiększonego zmęczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Preparat Edarbyklor® przeznaczony jest do doustnego stosowania, tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku.

Zalecana dawka początkowa dla dorosłych to 1 tabletka (40/12,5 mg) 1 raz dziennie. Efekt przeciwciśnieniowy pojawia się głównie w ciągu 1–2 tygodni leczenia. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę w razie potrzeby można zwiększyć do 40/25 mg w celu osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego.

Grupy specjalne pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek.

Chlortalidon, składnik preparatu Edarbyklor®, nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) oraz z anurią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Brak doświadczenia w stosowaniu preparatu Edarbyklor® u pacjentów po niedawnej przeszczepie nerki. U pacjentów z łagodnym (oszacowane eGFR 60–90 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanym (oszacowane eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²) stopniem niewydolności nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Chlortalidon, składnik preparatu Edarbyklor®, nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ograniczone doświadczenie dotyczy stosowania preparatu Edarbyklor® u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby; jednak u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest wymagana korekta dawki początkowej preparatu Edarbyklor®.

Tiazydy należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niewielkie zmiany w bilansie płynów i elektrolitów organizmu wywołane przez tiazydowe diuretyki mogą spowodować śpiączkę wątrobowa. Zaleca się staranne monitorowanie.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki preparatu Edarbyklor®; należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować pacjentów w wieku podeszłym (ponad 75 lat), którzy mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Wyczerpanie objętości płynów wewnątrznaczyniowych.

U pacjentów z wyczerpaniem objętości płynów wewnątrznaczyniowych lub soli (np. u pacjentów z wymiotami, biegunką lub stosujących wysokie dawki diuretyków) stosowanie preparatu Edarbyklor® należy rozpoczynać tylko pod ścisłym nadzorem medycznym po przywróceniu odpowiedniej objętości (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przejściowa reakcja hipotensyjna spowodowana wyczerpaniem objętości nie przeszkadza w dalszym leczeniu pacjentów, które zazwyczaj może być kontynuowane bez większych trudności po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego i objętości krwi.

Niewydolność serca.

Należy zachować ostrożność w stosunku do pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przewlekłą niewydolnością serca, ponieważ brak doświadczenia w stosowaniu preparatu Edarbyklor® u tych pacjentów.

Pacjenci o rasie nieczarnej.

U pacjentów o rasie nieczarnej, u których zazwyczaj występuje nadciśnienie „o niskim poziomie reniny” i osłabiona odpowiedź na blokery układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), nie jest wymagana korekta dawki. Wpływ na ciśnienie tętnicze i profil bezpieczeństwa preparatu Edarbyklor® u pacjentów o rasie nieczarnej i przedstawicieli innych ras jest podobny.

Dzieci. Preparatu Edarbyklor® nie należy stosować dzieciom, ponieważ brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone.

Azylsartan medoksomil. Z uwagi na właściwości farmakologiczne, głównym objawem przedawkowania azylsartanu medoksomilu będzie prawdopodobnie hipotensja objawowa i zawroty głowy. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników azylsartan medoksomil stosowany w dawkach do 320 mg 1 raz dziennie przez 7 dni był dobrze tolerowany. W przypadku przedawkowania należy prowadzić terapię wspierającą, dostosowaną do stanu klinicznego pacjenta. Azylsartan nie jest usuwany przez dializę.

Chlortalidon. Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, osłabienie, zawroty głowy oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej. Nie istnieje specyficzny antydotum. Zalecane jest przepłukanie żołądka, a następnie terapia wspierająca. W razie potrzeby do terapii można dodać roztwór dekstrozy i chlorku sodu z potasem, który należy podawać dożylnie z ostrożnością.

Niepożądane działania.

W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane uznane za przynajmniej możliwe do powiązania z leczeniem, pogrupowane według kategorii „układ-organ-klasa” i częstości. Częstość określono zgodnie z poniższymi kryteriami.

Bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach.

Efekty uboczne, które znane są w przypadku stosowania każdego składnika oddzielnie, ale nie obserwowano ich w badaniach klinicznych, mogą występować podczas leczenia lekiem Edarbyklor®.

Azylsartan medoksyomil.

Oprócz działań niepożądanych wymienionych powyżej dla leku Edarbyklor®, zaobserwowano następujące działania niepożądane związane z azylsartanem medoksyomilem: obrzęki obwodowe, migrenę oraz podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi, które wystąpiły rzadko.

Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano zaburzenia funkcji nerek. Ciężki obrzęk naczynioruchowy może występować rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Chlortalidon.

Oprócz działań niepożądanych wymienionych powyżej dla leku Edarbyklor®, zaobserwowano działania niepożądane związane z chlortalidone (patrz tabela 2).

Tabela 2

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Zaburzenia funkcji nerek i niewydolność nerek odnotowano jako rzadkie działania niepożądane w połączeniu ze wzrostem stężenia kreatyniny we krwi; większość tych przypadków była odwracalna podczas leczenia lub po zaprzestaniu stosowania leku Edarbyklor®, a żaden z nich nie wymagał przeprowadzenia dializy.

Tak jak w przypadku stosowania innych ARA, rzadko może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Zgłaszano przypadki obrzęku jelit po stosowaniu antagonistów receptorów angiotensyny II (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Badania laboratoryjne.

Kreatynina surowicy krwi.

Wzrost stężenia kreatyniny we krwi jest znanym efektem farmakologicznym leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), takich jak antagoniści receptorów angiotensyny II i inhibitory ACE, oraz jest związany ze stopniem obniżenia ciśnienia tętniczego. Leczenie lekiem Edarbyklor® powodowało częstsze wzrosty stężenia kreatyniny we krwi w porównaniu z azylsartanem medoksyliolem i chlortalidonom. Wzrosty stężenia kreatyniny były zazwyczaj przejściowe, niemające charakteru postępującego, odwracalne i związane z bardziej znaczącym obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Kwas moczowy.

Stosowanie leku Edarbyklor® wiązało się ze wzrostem stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi, co jest zgodne z znanymi efektami farmakologicznymi diuretyków. Wzrost stężenia kwasu moczowego zależy od dawki chlortalidonu, jednak doniesienia o manifestacji podagu były rzadkie we wszystkich grupach leczenia, nawet w długoterminowych badaniach.

Hemoglobina i hematokryt.

Stosowanie leku Edarbyklor® wiązało się z niewielkim spadkiem hematokrytu, stężenia hemoglobiny oraz liczby erytrocytów, co jest zgodne z znanymi efektami farmakologicznymi inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Okres po wprowadzeniu na rynek. Obserwowano następujące działania niepożądane: nudności, omdlenia, utrata przytomności, wysypka, świąd, obrzęk naczynioruchowy. Ponieważ dane dotyczące tych reakcji dotyczą grupy pacjentów o nieokreślonej liczbie, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstości ani ustalić związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze; 1 lub 2 blisterów w pudełku kartonowym.

Warunki dopuszczenia do obrotu. Na receptę.

Producent. Takeda Ireland Ltd, Irlandia / Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.
Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.