Дивигель

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИВИГЕЛЬ (DIVIGEL)

Состав:

действующее вещество: эстрадиол;

1 пакетик содержит эстрадиола гемигидрат эквивалентно 0,5 мг или 1 мг эстрадиола;

вспомогательные вещества: карбомер 974Р, триэтаноламин, пропиленгликоль, этанол 96 %, вода очищенная.

Лекарственная форма. Гель.

Основные физико-химические свойства: однородный опалесцирующий гель.

Фармакотерапевтическая группа. Простые препараты природных и полусинтетических эстрогенов. Эстрадиол. Код АТХ G03C A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиола валерат, являющийся синтетическим 17β-эстрадиолом, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует снижение уровней эстрогенов у женщин в период менопаузы, облегчая тем самым симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, возникающую в период менопаузы или после овариэктомии.

Трансдермальное применение эстрадиола в сочетании с ацетатом медроксипрогестерона способствует снижению уровня общего холестерина без изменения показателей холестерина липопротеидов высокой плотности. Эффективность Дивигеля для коррекции снижения плотности костной ткани в постменопаузальном периоде такая же, как и при применении пероральных эстрогенных препаратов.

Фармакокинетика.

Дивигель представляет собой гель эстрадиола на спиртовой основе.

При нанесении геля на кожу спирт быстро испаряется, и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата на площадь 200–400 см² (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако, если препарат наносить на большую площадь, степень всасывания значительно снижается. Некоторое количество эстрадиола задерживается в подкожной клетчатке, откуда постепенно проникает в системный кровоток. Трансдермальное применение позволяет избежать первого прохождения через печень. По этой причине колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля выражены значительно меньше, чем при применении пероральных эстрогенов.

При трансдермальном нанесении Дивигеля концентрации эстрадиола в плазме были следующими:

Во время лечения препаратом соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0,4–0,7, тогда как при пероральном приеме эстрогенов оно обычно снижается до уровня менее 0,2. Постоянный показатель биодоступности составляет 82 % по сравнению с эквивалентной пероральной дозой эстрадиола валерата.

Метаболизм и экскреция Дивигеля при трансдермальном применении аналогичны таковым при естественных эстрогенах.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов, при естественной или искусственной менопаузе.

Для профилактики постменопаузального остеопороза с высоким риском перелома, когда другие лекарственные средства для профилактики остеопороза противопоказаны или непригодны.

Противопоказания.

Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).

Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия).

Вагинальные кровотечения неустановленной этиологии.

Гиперплазия эндометрия, не подвергавшаяся лечению.

Тромбоэмболические заболевания вен, включая анамнез (тромбоз глубоких вен (ТГВ), эмболия лёгочной артерии).

Выявленное повышенное свёртывание крови (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).

Острая артериальная тромбоэмболия, включая анамнез (например, стенокардия, инфаркт миокарда).

Острые заболевания печени, включая анамнез (до нормализации лабораторных показателей функции печени).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ.

Порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместное применение препаратов — индукторов печеночных ферментов, особенно цитохрома Р450, может ускорять метаболизм эстрадиола. К этим веществам относятся противосудорожные лекарственные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные лекарственные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, хотя и являются мощными ингибиторами, при одновременном применении со стероидными гормонами, напротив, проявляют индуцирующий эффект.

Растительные препараты, содержащие траву зверобоя продырявленного, могут усиливать метаболизм эстрогенов. Клинически значимое усиление метаболизма эстрогенов может привести к снижению эффективности указанных гормонов и вызвать изменения в характере менструальных кровотечений.

Клинически значимое усиление метаболизма эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера вагинальных кровотечений.

Особенности применения.

Опыт заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

ЗГТ следует применять только при наличии постменопаузальных симптомов, которые негативно влияют на качество жизни.

Необходимо тщательно оценивать (по крайней мере, ежегодно) соотношение риска и пользы терапии.

ЗГТ можно продолжать, пока её польза превышает риски.

Информация о побочных эффектах, связанных с заместительной гормональной терапией при преждевременной менопаузе, ограничена. Из-за низкого абсолютного риска побочных реакций у молодых женщин соотношение риска и пользы для этих женщин может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Обследование.

Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии (ЗГТ) врачу необходимо собрать полный индивидуальный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское обследование (включая органы малого таза и молочные железы) с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата.

В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования. Частота и вид методов обследования определяются для каждой пациентки индивидуально. Женщин следует информировать о том, какие изменения в молочных железах следует сообщать врачу. Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.

Состояния, требующие контроля.

Если у пациентки присутствует любое из нижеперечисленных состояний, ранее возникало и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормональной терапии, она должна находиться под постоянным наблюдением врача. Эти состояния в некоторых случаях могут рецидивировать или обостряться во время лечения Дивигелем: лейомиома (фибромиома) матки или эндометриоз, тромбоэмболические заболевания, если они были в прошлом, или их угроза, факторы риска эстрогензависимых опухолей (например, I степень наследственности рака молочной железы), артериальная гипертензия, заболевания печени (например, аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения, желчнокаменная болезнь, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, астма, отосклероз, наследственный отек Квинке.

Причины немедленного прекращения терапии.

Терапия должна быть прекращена, если выявлены противопоказания, а также при возникновении следующих состояний: желтуха или ухудшение функции печени, выраженное повышение артериального давления, новые приступы мигренеподобной головной боли, беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

Риск гиперплазии эндометрия и рака увеличивается, если пациентки с интактной маткой получают только эстрогены в течение длительного времени. Сообщалось о 2–12-кратном увеличении риска рака эндометрия в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов у пациенток, применяющих эстрогены, по сравнению с теми, кто их не применял.

После прекращения лечения риск может оставаться повышенным по крайней мере в течение 10 лет.

У женщин с интактной маткой непрерывная комбинированная терапия эстрогенами и гестагенами или циклическое добавление прогестагена, по крайней мере, 12 дней в течение одного месяца или в течение 28 дней, предотвращает риск, связанный с увеличением эстрогенов.

В течение первого месяца лечения могут возникать прорывные кровотечения и кровянистые выделения. Если кровотечение или кровянистые выделения появляются спустя некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, причины кровотечения должны быть изучены. При необходимости следует провести биопсию эндометрия для исключения злокачественной трансформации клеток.

Лечение эстрогенами без добавления прогестагена может привести к предраковым или злокачественным изменениям в очагах эндометриоза. Таким образом, необходимо рассмотреть целесообразность добавления прогестагена во время терапии эстрогенами для пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу эндометриоза, особенно для пациенток с выявленными очагами эндометриоза.

Рак молочных желез.

Риск развития рака молочной железы повышается как у пациенток, применяющих комбинацию эстрогена и гестагена, так и у тех, кто применяет только эстрогены.

Эстроген-прогестагенная комбинированная терапия.

Рандомизированные, плацебо-контролируемые и эпидемиологические исследования показали, что применение комбинации эстрогена и прогестагена для заместительной гормональной терапии повышает риск развития рака молочной железы. Эффект проявляется примерно через 3 года.

Монотерапия эстрогенами.

У женщин, перенесших гистерэктомию, применение эстрогенов для заместительной гормональной терапии не приводит к повышению риска возникновения рака молочной железы.

Другие наблюдения показывают незначительное увеличение риска развития рака молочной железы, однако это увеличение значительно меньше, чем при применении эстроген-прогестагенной комбинации (см. раздел «Побочные реакции»).

Очевидное увеличение риска онкологических заболеваний при многолетней терапии эстрогенами. Однако риск возвращается к исходному уровню через несколько (не более пяти) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, особенно эстроген-прогестагенные комбинации, увеличивает плотность тканей молочной железы, что может привести к ухудшению радиологической диагностики рака молочной железы.

Рак яичников.

Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительное применение (по крайней мере, 5–10 лет) эстрогенной ЗГТ было связано с небольшим увеличением риска развития рака яичников. По данным некоторых исследований, длительное применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или даже меньшим риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия.

ЗГТ связана с 1,3–3-кратным увеличением риска развития венозной тромбоэмболии, например, тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие заболевания наиболее вероятно в первый год заместительной гормональной терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациенток с предрасположенностью к тромбозам риск развития венозной тромбоэмболии является значительным. Поскольку ЗГТ может его увеличить, она противопоказана таким пациенткам (см. раздел «Противопоказания»).

Общие факторы риска развития венозной тромбоэмболии включают приём эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, длительную иммобилизацию, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), беременность/послеродовой период, системную красную волчанку и рак. Не достигнуто консенсуса по вопросу о возможной роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии.

Для всех хирургических пациенток должна быть рассмотрена необходимость специальных профилактических мер для предотвращения послеоперационной тромбоэмболии. Если пациентку необходимо иммобилизовать на длительное время после плановой операции, рекомендуется прекратить заместительную гормональную терапию за 4–6 недель до оперативного вмешательства. Лечение не следует возобновлять до восстановления должной двигательной активности.

Если у родственников женщины первой степени родства в молодом возрасте были случаи венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть целесообразность проведения скринингового исследования на тромбофилию. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность (выявляется только часть нарушений, которые могут привести к тромбофилии). Если установлена повышенная склонность к образованию тромбов, известны случаи тромбоза у родственников или выявленное нарушение является серьёзным (например, дефицит антитромбина, протеина S и/или C или присутствует комбинация указанных состояний), проведение ЗГТ противопоказано.

Если пациентка длительное время принимает антикоагулянты, следует тщательно взвесить преимущества и риски заместительной гормональной терапии.

Лечение должно быть прекращено, если венозная тромбоэмболия развивается в начале терапии. Пациентка должна знать, при возникновении каких симптомов тромбоэмболии следует немедленно обратиться к врачу (например, болезненный отёк ноги, внезапная боль в груди, затруднённое дыхание).

Ишемическая болезнь сердца.

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не было выявлено защитного эффекта заместительной гормональной терапии эстроген-прогестагенной комбинацией или монотерапией эстрогенами у женщин с ишемической болезнью сердца или у других женщин.

Эстроген-прогестагенная комбинированная терапия.

Относительный риск развития ишемической болезни сердца немного повышается при применении эстроген-прогестагенной комбинированной терапии. Абсолютный риск развития ишемической болезни сердца зависит от возраста. Количество случаев ишемической болезни сердца в результате эстроген-прогестагенной комбинированной терапии у здоровых женщин, близких к менопаузе, очень мало, но с возрастом увеличивается.

Монотерапия эстрогенами.

Рандомизированные контролируемые испытания не выявили повышенного риска развития ишемической болезни сердца у женщин после гистерэктомии, которые применяли только эстрогены.

Ишемический инсульт.

Эстроген-прогестагенная комбинированная терапия и монотерапия эстрогенами связаны с 1,5-кратным увеличением риска ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или после менопаузы. Поскольку риск инсульта значительно зависит от возраста, у женщин, которым применяют ЗГТ, общий риск инсульта с возрастом возрастает (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие особенности.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особым контролем.

Следует тщательно наблюдать за пациентками с гипертриглицеридемией, которым применяют ЗГТ. Известно несколько случаев резкого повышения уровня триглицеридов в плазме крови при применении эстрогенов таким пациенткам, что может привести к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью связанного с белком йода, концентрации Т4 (колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3 (радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня Т3 снижается, что отражает повышенный уровень ТСГ, концентрации свободных Т4 и Т3 изменяются.

Могут повышаться концентрации в сыворотке крови и других связывающих белков, например, кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других белков плазмы может повышаться (субстрат ангиотензина/реннина, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Редко может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы во время беременности. Женщинам со склонностью к хлоазме следует свести к минимуму воздействие солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существует ряд доказательств, что риск развития деменции увеличивается у женщин в возрасте от 65 лет в начале и в течение терапии эстрогенами.

Дивигель содержит пропиленгликоль, который может раздражать кожу.

Дивигель не является контрацептивом, поэтому необходимо применять соответствующие средства контрацепции.

Потенциальное попадание эстрадиола в организм ребенка

Гель, содержащий эстрадиол, может случайно попасть в организм ребенка через контакт с участком кожи, на который его наносили.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях увеличения груди у девочек препубертатного возраста, преждевременного полового созревания и гинекомастии у мальчиков препубертатного возраста после непреднамеренного вторичного воздействия геля, содержащего эстрадиол.
В большинстве случаев состояние нормализовалось после прекращения воздействия эстрадиола.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости:

• не допускать контакта других лиц, особенно детей, с открытыми участками кожи и при необходимости накрывать место нанесения одеждой. В случае контакта места нанесения препарата с кожей ребенка необходимо как можно быстрее промыть её водой с мылом;
• проконсультироваться с врачом в случае появления у ребенка, который мог случайно подвергнуться воздействию геля, содержащего эстрадиол, признаков и симптомов, таких как увеличение груди или другие половые изменения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Применение Дивигеля в период беременности или грудного вскармливания не показано. Если пациентка забеременела во время терапии, лечение Дивигелем следует немедленно прекратить.

По результатам большинства эпидемиологических исследований, случайное применение эстрогена во время беременности не имеет тератогенного или фетотоксического эффекта.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Дивигель — это гель для трансдермального применения, предназначенный для длительного или циклического лечения. Обычная начальная доза составляет 1 г геля в сутки, что соответствует 1 мг эстрадиола. Длительность применения и дозы подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей пациентки (в зависимости от клинического состояния; после 2–3 циклов дозу можно корректировать: от 0,5 г до 1,5 г геля в сутки, что соответствует 0,5–1,5 мг эстрадиола в сутки).

Пациенткам с интактной маткой Дивигель необходимо комбинировать с терапией прогестагенами с интервалом в 1 месяц, применяя, например, ацетат медроксипрогестерона, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона или дидрогестерон в течение не менее 12–14 дней.

Прогестагены не рекомендованы женщинам, перенесшим гистерэктомию, если у них не был диагностирован эндометриоз.

Пациентки, которые ранее не применяли заместительную гормональную терапию (ЗГТ), или переходящие на Дивигель после длительной комбинированной терапии, могут начать лечение Дивигелем в любой день. Пациентки, переходящие на Дивигель с непрерывной заместительной гормональной терапии, могут начать лечение Дивигелем после окончания последнего лечебного цикла.

При лечении постменопаузальных симптомов следует применять наименьшую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче.

Если пациентка забыла вовремя нанести гель, следует продолжить лечение, как обычно, на следующий день.

При нерегулярном применении препарата могут возникнуть маточные кровотечения, напоминающие менструации.

Способ применения.

Дивигель следует наносить на чистую сухую кожу.

Дозу Дивигеля наносить 1 раз в сутки на кожу бедер или нижней части туловища, регулярно меняя место нанесения. Площадь нанесения по размеру — 1–2 ладони. Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, гениталии, а также на участки кожи с раздражением. После нанесения препарата необходимо подождать несколько минут, пока гель не подсохнет. Место нанесения не следует мыть в течение одного часа. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Необходимо тщательно вымыть руки сразу после нанесения геля.

Пациентам следует сообщить, что дети не должны контактировать с участком тела, на который наносили гель, содержащий эстрадиол (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Препарат детям не применять.

Передозировка.

Исследования острой токсичности не указывают на риск острых побочных реакций после применения дозы, в несколько раз превышающей рекомендованную.

У некоторых женщин может возникать тошнота, головная боль, рвота, кровотечение отмены.

Согласно нескольким сообщениям, серьезных побочных эффектов не наблюдалось у детей, которые случайно приняли пероральные контрацептивы с высокой дозой эстрогенов.

Лечение — симптоматическое.

При трансдермальном применении передозировка эстрадиола маловероятна. Специфического антидота не существует. Лечение — симптоматическое. Гель следует смыть.

Побочные реакции.

В течение первых нескольких месяцев лечения возможны прорывные кровотечения и кровянистые выделения, чувствительность или увеличение молочных желез. Эти симптомы обычно носят кратковременный характер и исчезают в ходе лечения.

Данные, приведённые ниже, получены при проведении клинических испытаний и в пострегистрационный период. Побочные реакции могут возникать примерно у 76 % пациентов. Побочными реакциями, которые были зарегистрированы у более чем 10 % пациентов во время клинических исследований, были реакции в месте нанесения и боль в молочных железах.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Побочные реакции, возникающие при трансдермальном применении эстрадиола.

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы).

Нечасто: доброкачественные опухоли молочной железы и эндометрия.

Частота неизвестна: миома.

Нарушения со стороны иммунной системы.

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Частота неизвестна: обострение наследственного ангионевротического отёка.

Нарушения метаболизма и питания.

Часто: отёк, увеличение массы тела, снижение массы тела.

Нечасто: повышение аппетита.

Частота неизвестна: гиперхолестеринемия¹.

Психические расстройства.

Часто: депрессия, нервозность, сонливость.

Нечасто: изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания.

Частота неизвестна: эйфория¹, возбуждение¹.

Нарушения со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: мигрень, парестезии.

Частота неизвестна: тремор¹.

Нарушения со стороны органа зрения.

Нечасто: нарушение зрения.

Редко: непереносимость контактных линз.

Частота неизвестна: сухость глаз¹.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: приливы.

Нечасто: учащённое сердцебиение.

Редко: повышение артериального давления, тромбоэмболия вен (например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей или тромбоз вен таза), лёгочная эмболия².

Частота неизвестна: нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебит¹, пурпура¹.

Нарушения со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Частота неизвестна: затруднённое дыхание¹, насморк¹.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, рвота, желудочные колики, метеоризм.

Нечасто: запор.

Частота неизвестна: боль в животе, вздутие живота, диспепсия¹, диарея¹, ректальные симптомы¹.

Нарушения со стороны печеночной и желчевыводящей системы.

Редко: нарушение функции печени и оттока желчи.

Частота неизвестна: холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто: акне, облысение, сухость кожи, узловатая эритема, крапивница.

Редко: сыпь.

Частота неизвестна: контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластины¹, узловатые изменения кожи¹, гирсутизм¹.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: суставные симптомы, мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы.

Нечасто: увеличение частоты позывов и частоты мочеиспускания.

Частота неизвестна: недержание мочи¹, цистит¹, обесцвечивание мочи¹, гематурия¹.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: чувствительность/боль/напряжение в молочных железах, прорывные кровотечения или кровянистые выделения, вагинальные выделения, вульварные/вагинальные симптомы, нарушения менструального цикла.

Нечасто: увеличение молочных желез, повышенная чувствительность молочных желез, гиперплазия эндометрия.

Редко: болезненные менструации, предменструальный синдром.

Частота неизвестна: маточные симптомы¹.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: раздражение, зуд в месте нанесения, боль, гипергидроз.

Нечасто: усталость.

Частота неизвестна: отклонение лабораторных показателей от нормы¹, астения¹, гипертермия¹, гриппоподобные симптомы¹, недомогание¹.

¹ Отдельные сообщения. Учитывая небольшое количество людей, участвовавших в исследованиях (n = 611), на основании полученных результатов указанные побочные реакции нельзя классифицировать как возникающие нечасто или редко.

² См. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Другие побочные реакции, возникающие при эстроген-прогестагенной комбинированной терапии:

Эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные опухоли, например рак эндометрия.

Развитие инфаркта миокарда и инсульта.

Нарушения функции желчного пузыря.

Единичные случаи хлоазмы, многоформной эритемы.

Развитие деменции у женщин в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития рака молочной железы.

Риск развития рака молочной железы повышается у женщин, которые применяли комбинацию эстрогена и прогестагена более пяти лет. Риск значительно ниже у женщин, которые применяли монотерапию эстрогенами, по сравнению с теми, кто применял эстроген-прогестагенную комбинацию. Степень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития рака эндометрия.

Пациентки с интактной маткой в постменопаузе.

Риск развития рака эндометрия у женщин с интактной маткой, которые не применяют ЗГТ, составляет 5 : 1000.

Монотерапия эстрогенами не рекомендуется для ЗГТ женщинам с интактной маткой, поскольку повышается риск рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»).

По результатам эпидемиологических исследований, увеличение риска развития рака эндометрия зависит от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена и составляет от 5 до 55 дополнительных случаев на 1 тысячу женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагенов к терапии эстрогенами в течение как минимум 12 дней каждого цикла предотвращает увеличение этого риска.

Согласно исследованиям MWS («Исследование миллиона женщин»), применение комбинированной ЗГТ (циклической или непрерывной) в течение 5 лет не увеличивает риск развития рака эндометрия [(относительный риск 1,0 (95 % ДИ 0,8–1,2))].

Риск развития рака яичников.

Применение ЗГТ при монотерапии или в комбинации с прогестагенами ассоциировано с незначительным увеличением риска развития рака яичников.

Согласно исследованиям, за 5 лет ЗГТ у женщин в возрасте от 50 до 54 лет зарегистрировано приблизительно 1 случай рака яичников на 2000 пациенток, получавших ЗГТ, и 2 случая рака яичников на 2000 пациенток, не получавших ЗГТ.

Риск развития венозной эмболии.

ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или лёгочной эмболии. Развитие заболевания наиболее вероятно в первый год ЗГТ.

Риск развития ишемической болезни сердца.

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, которые применяют ЗГТ.

Риск развития ишемического инсульта.

Относительный риск ишемического инсульта возрастает в 1,5 раза у пациенток, которые применяют как монотерапию эстрогенами, так и эстроген-прогестагенную комбинированную терапию. Риск геморрагического инсульта в ходе ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности лечения, однако сам риск, очевидно, зависит от возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток, которые применяют ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше +25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 0,5 г или 1 г геля в пакетике; по 28 пакетиков в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн / Orion Corporation.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Орионинтье 1, 02200 Эспоо, Финляндия / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.