Divigel

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku DIVIGEL (DIVIGEL)

Skład:

substancja czynna: estradiol;

1 saszetka zawiera estradiolu hemihydrat odpowiadający 0,5 mg lub 1 mg estradiolu;

substancje pomocnicze: karbomer 974P, trietanolamina, glikol propylenowy, etanol 96 %, woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Żel.

Główne właściwości fizykochemiczne: jednolity żel o opalescencji.

Grupa farmakoterapeutyczna. Proste leki zawierające estrogeny naturalne i półsyntetyczne. Estradiol. Kod ATC G03C A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Estradiolu walerynian, który jest syntetycznym 17β-estradiolem, jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem. Kompensuje on obniżone stężenia estrogenów u kobiet w okresie menopauzy, łagodząc w ten sposób objawy menopauzy. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej, która występuje w okresie menopauzy lub po ovariectomii.

Zastosowanie doustne estradiolu w połączeniu z acetatem medroksyprogesteronu sprzyja obniżeniu poziomu całkowitego cholesterolu bez zmiany wartości cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości. Skuteczność Divigel w korygowaniu zmniejszenia gęstości tkanki kostnej w okresie postmenopauzalnym jest taka sama, jak przy zastosowaniu doustnych leków estrogenowych.

Farmakokinetyka.

Divigel to żel zawierający estradiol na podstawie alkoholu.

Po nałożeniu żelu na skórę alkohol szybko odparowuje, a estradiol przenika przez skórę, dostając się do krwiobiegu. Nałożenie leku na powierzchnię 200–400 cm² (wielkość jednej lub dwóch dłoni) nie wpływa na ilość wchłoniętego estradiolu. Jednakże, jeśli lek jest stosowany na dużej powierzchni, stopień wchłaniania znacznie się zmniejsza. Część estradiolu gromadzi się w tkance podskórnej, skąd stopniowo przenika do krwiobiegu ogólnoustrojowego. Stosowanie transdermalne pozwala uniknąć pierwszego etapu wątrobowego metabolizmu. Z tego powodu wahania stężenia estrogenów we krwi są znacznie mniejsze przy stosowaniu Divigel niż przy lekach estrogenowych podawanych doustnie.

Po transdermalnym zastosowaniu Divigel stężenia estradiolu w osoczu były następujące:

Podczas leczenia lekiem stosunek estradiolu do estryonu utrzymuje się na poziomie 0,4–0,7, podczas gdy przy doustnym przyjmowaniu estrogenów zwykle spada do wartości poniżej 0,2. Stały wskaźnik biodostępności wynosi 82% w porównaniu z równoważną doustną dawką walerynianu estradiolu.

Metabolizm i wydalanie Divigelu przy stosowaniu przezskórnej są podobne do takich naturalnych estrogenów.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Objawy związane z niedoborem estrogenów w przebiegu menopauzy naturalnej lub wywołanej sztucznie.

Profilaktyka osteoporozy pomenopauzalnej z wysokim ryzykiem złamania, gdy inne leki stosowane w celu zapobiegania osteoporozie są przeciwwskazane lub nieodpowiednie.

Przeciwwskazania.

Rak piersi (rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie).

Rozpoznane lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od estrogenów (np. rak endometrium).

Krwawienia z pochwy o nieustalonej etiologii.

Nieleczona hiperplazja endometrium.

Zespół zakrzepowo-zatorowy żył, w tym w wywiadzie (tromboza żył głębokich (TŻG), zatorowość płucna).

Stwierdzone zwiększone krzepnięcie krwi (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny).

Ostra zatorowość tętnicza, w tym w wywiadzie (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).

Ostre choroby wątroby, w tym w wywiadzie (do czasu normalizacji badań laboratoryjnych czynności wątroby).

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Porfiria.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednoczesne stosowanie leków – induktorów enzymów wątrobowych, szczególnie cytochromu P450, może przyspieszać metabolizm estradiolu. Do tych substancji należą leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki przeciwbakteryjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawirenz).

Rytonawir i nelfinawir, mimo że są silnymi inhibitorami, przy jednoczesnym stosowaniu ze sterydowymi hormonami wykazują przeciwnie efekt indukcyjny.

Leki roślinne zawierające ziele dziurawca pospolitego mogą nasilać metabolizm estrogenów. Klinicznie istotne nasilenie metabolizmu estrogenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych hormonów i wywoływać zmiany w cyklu krwawień miesięcznych.

Klinicznie nasilony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia efektu oraz zmiany charakteru krwawień z pochwy.

Szczególności stosowania.

Doświadczenie z zastępczą terapią hormonalną (ZTH) u kobiet powyżej 65. roku życia jest ograniczone.

ZTH należy stosować wyłącznie w przypadku występowania objawów pomenopauzalnych, które negatywnie wpływają na jakość życia.

Należy starannie ocenić (co najmniej raz w roku) stosunek ryzyka do korzyści terapii.

ZTH można kontynuować tak długo, jak korzyści z terapii przewyższają ryzyko.

Informacje o skutkach ubocznych związanych z zastępczą terapią hormonalną wczesnej menopauzy są ograniczone. Ze względu na niskie absolutne ryzyko wystąpienia skutków ubocznych u młodych kobiet, stosunek ryzyka do korzyści u tych kobiet może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badania.

Przed rozpoczęciem lub ponownym przepisaniem zastępczej terapii hormonalnej (ZTH) lekarz musi zebrać pełny wywiad osobisty i rodzinny pacjentki oraz przeprowadzić badanie lekarskie (w tym narządów miednicy małej i gruczołów piersiowych) w celu wykrycia możliwych przeciwwskazań i zachowania odpowiedniej ostrożności przy przepisywaniu leku.

W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych. Częstotliwość i rodzaj badań ustala się indywidualnie dla każdej pacjentki. Należy poinformować kobiety, na jakie zmiany w gruczołach piersiowych należy powiadomić lekarza. Badania, w tym mammografia, należy przeprowadzać zgodnie z przyjętymi standardami i dostosować do indywidualnych potrzeb klinicznych każdej pacjentki.

Stany wymagające kontroli.

Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje, występował wcześniej i/lub nasilał się w okresie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, pacjentka powinna być pod stałą opieką lekarza. Te stany w niektórych przypadkach mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia Divigelem: mięśniak macicy (fibromioma) lub endometrioza, choroby zakrzepowo-zatorowe, jeśli występowały wcześniej lub istnieje ich zagrożenie, czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych (np. I stopień dziedziczności raka piersi), nadciśnienie tętnicze, choroby wątroby (np. adenoma wątroby), cukrzyca z zaangażowaniem lub bez zaangażowania naczyń, kamica żółciowa, migrena lub silny ból głowy, toczeń rumieniowaty układowy, hiperplazja endometrium w wywiadzie, padaczka, astma, otoskleroza, dziedziczny obrzęk Quinckego.

Przyczyny natychmiastowego zaprzestania terapii.

Terapię należy przerwać, jeśli stwierdzono przeciwwskazania lub wystąpiły następujące stany: żółtaczka lub pogorszenie funkcji wątroby, wyraźne podwyższenie ciśnienia tętniczego, nowe napady bólu głowy typu migrenowego, ciąża.

Hiperplazja endometrium i rak.

Ryzyko hiperplazji endometrium i raka wzrasta, jeśli pacjentki z zachowaną macicą otrzymują wyłącznie estrogeny przez dłuższy czas. U pacjentek stosujących estrogeny w porównaniu z tymi, którzy ich nie stosowali, obserwowano 2–12-krotne zwiększenie ryzyka raka endometrium, zależnie od długości leczenia i dawki estrogenów.

Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostawać podwyższone przez co najmniej 10 lat.

U kobiet z zachowaną macicą ciągła terapia kombinowana estrogenów i gestagenów lub cykliczne dodawanie gestagenów, co najmniej 12 dni w ciągu miesiąca lub przez 28 dni, zapobiega ryzyku związanemu ze wzrostem działania estrogenów.

W pierwszym miesiącu leczenia mogą występować krwawienia przebijające i wydzieliny krwiste. Jeśli krwawienia lub wydzieliny krwiste pojawiają się po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub kontynuują się po jego zakończeniu, należy zbadać przyczyny krwawienia. W razie potrzeby należy wykonać biopsję endometrium w celu wykluczenia złośliwej transformacji komórek.

Leczenie estrogenami bez dodatku gestagenów może prowadzić do stanów przedrakowych lub nowotworowych w ogniskach endometriozy. Należy zatem rozważyć stosowność dodania gestagenów podczas terapii estrogenami u pacjentek, które przeszły histerektomię z powodu endometriozy, szczególnie u pacjentek z potwierdzonymi ogniskami endometriozy.

Rak piersi.

Ryzyko rozwoju raka piersi wzrasta zarówno u pacjentek stosujących kombinację estrogenów i gestagenów, jak i u tych, które stosują wyłącznie estrogeny.

Terapia skojarzona estrogen-progestagenowa.

Badania randomizowane, placebo-kontrolowane i epidemiologiczne wykazały, że stosowanie kombinacji estrogenów i progestagenów w zastępczej terapii hormonalnej zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi. Efekt pojawia się po około 3 latach.

Monoterapia estrogenami.

U kobiet, które przeszły histerektomię, stosowanie estrogenów w zastępczej terapii hormonalnej nie prowadzi do zwiększenia ryzyka wystąpienia raka piersi.

Inne obserwacje wskazują na niewielki wzrost ryzyka rozwoju raka piersi, jednak wzrost ten jest znacznie mniejszy niż przy stosowaniu kombinacji estrogen-progestagen (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wyraźne zwiększenie ryzyka nowotworów po kilkuletnim leczeniu estrogenami. Jednak ryzyko wraca do poziomu wyjściowego po kilku (nie więcej niż pięciu) latach od zakończenia leczenia.

ZTH, szczególnie kombinacje estrogen-progestagenowe, zwiększa gęstość tkanki piersi, co może utrudnić diagnostykę radiologiczną raka piersi.

Rak jajników.

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe stosowanie (co najmniej 5–10 lat) estrogenowej ZTH wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka rozwoju raka jajników. Według wyników niektórych badań, długotrwałe stosowanie skojarzonej ZTH może wiązać się z podobnym lub nawet mniejszym ryzykiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna.

ZTH wiąże się z 1,3–3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Największe ryzyko występuje w pierwszym roku zastępczej terapii hormonalnej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentek z predyspozycją do zakrzepicy ryzyko wystąpienia zakrzepicy żyłnej jest znaczne. Ponieważ ZTH może je zwiększyć, jest ona przeciwwskazana tym pacjentkom (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ogólne czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepicy żyłnej to: przyjmowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwała immobilizacja, otyłość (BMI > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy oraz nowotwory. Nie osiągnięto konsensusu w kwestii możliwego wpływu żylaków na rozwój zakrzepicy żyłnej.

U wszystkich pacjentek przebywających leczenie chirurgiczne należy rozważyć konieczność specjalnych środków zapobiegawczych w celu zapobieżenia pooperacyjnej zakrzepicy. Jeśli pacjentka wymaga długotrwałej immobilizacji po planowanym zabiegu chirurgicznym, zaleca się zaprzestanie zastępczej terapii hormonalnej 4–6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy kontynuować do momentu przywrócenia odpowiedniej aktywności ruchowej.

Jeśli krewni pierwszego stopnia u młodego wieku chorowali na zakrzepicę żylną, należy rozważyć stosowność wykonania badań przesiewowych na trombofilię. Przed wykonaniem badania należy poinformować pacjentkę, że badanie to ma ograniczoną przydatność (identyfikuje jedynie część zaburzeń mogących prowadzić do trombofilii). Jeśli stwierdzono zwiększoną skłonność do powstawania zakrzepów, znane są przypadki zakrzepicy u krewnych lub zaburzenie jest poważne (np. niedobór antytrombiny, białka S i/lub C lub występuje kombinacja tych stanów), stosowanie ZTH jest przeciwwskazane.

Jeśli pacjentka długotrwale przyjmuje leki przeciwkrzepliwe, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko zastępcowej terapii hormonalnej.

Leczenie należy przerwać, jeśli zakrzepica żylna rozwija się na początku terapii. Pacjentka powinna wiedzieć, przy jakich objawach zakrzepicy należy natychmiast skontaktować się z lekarzem (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca.

W badaniach randomizowanych kontrolowanych nie wykazano ochronnego działania zastępczej terapii hormonalnej (kombinacją estrogen-progestagenową lub monoterapią estrogenową) u kobiet z chorobą niedokrwienną serca ani u innych kobiet.

Terapia skojarzona estrogen-progestagenowa.

Względne ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca nieco wzrasta przy stosowaniu terapii skojarzonej estrogen-progestagenowej. Ryzyko absolutne rozwoju choroby niedokrwiennej serca zależy od wieku. Liczba przypadków choroby niedokrwiennej serca w wyniku terapii skojarzonej estrogen-progestagenowej u zdrowych kobiet bliskich menopauzie jest bardzo niska, ale rośnie z wiekiem.

Monoterapia estrogenami.

Badania kontrolowane randomizowane nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii, które stosowały wyłącznie estrogeny.

Zawał niedokrwienny mózgu.

Terapia skojarzona estrogen-progestagenowa i monoterapia estrogenami wiążą się z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka zawału niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani po menopauzie. Ponieważ ryzyko udaru silnie zależy od wieku, u kobiet stosujących ZTH całkowite ryzyko udaru zwiększa się z wiekiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Inne szczególności.

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek powinny być pod szczególną kontrolą.

Należy starannie obserwować pacjentki z hipertriglicerydemią, którym stosuje się ZTH. Znane są pojedyncze przypadki gwałtownego wzrostu stężenia trójglicerydów we krwi u tych pacjentek przy stosowaniu estrogenów, co może prowadzić do rozwoju zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do podwyższenia stężenia krążących hormonów tarczycy, mierzonego jako jod związany z białkami, stężenie T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna) lub stężenie T3 (metoda radioimmunologiczna). Wzrost stężenia T3 jest mniejszy, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG, stężenia wolnego T4 i T3 pozostają bez zmian.

Może dochodzić do wzrostu stężenia w surowicy krwi innych białek wiążących, takich jak globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG), globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do wzrostu stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenie innych białek osocza może wzrastać (substrat angiotensyny/reniny, alfa-1-trypsyna, ceruloplazmina).

Rzadko może wystąpić chloasma, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazmy w czasie ciąży. Kobiety z predyspozycją do chloazmy powinny minimalizować ekspozycję na światło słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe podczas ZTH.

ZTH nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieje szereg dowodów, że ryzyko demencji wzrasta u kobiet powyżej 65. roku życia na początku i w trakcie terapii estrogenami.

Divigel zawiera glikol propylenowy, który może podrażniać skórę.

Divigel nie jest środkiem antykoncepcyjnym, dlatego należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Potencjalne przenikanie estradiolu do organizmu dziecka

Żel zawierający estradiol może przypadkowo dostać się do organizmu dziecka poprzez kontakt z obszarem skóry, na który został naniesiony.

W okresie po rejestrowym zgłaszano przypadki powiększenia piersi u dziewcząt w okresie przedpłciowym, przedwczesnego dojrzewania płciowego i ginekomastii u chłopców w okresie przedpłciowym po przypadkowym wtórnym narażeniu na żel zawierający estradiol.
W większości przypadków stan normalizował się po zaprzestaniu narażenia na estradiol.

Pacjentów należy poinstruować o konieczności:

• nie dopuszczania kontaktu innych osób, szczególnie dzieci, z odkrytymi obszarami skóry i w razie potrzeby zakrywania miejsca aplikacji odzieżą. W przypadku kontaktu miejsca aplikacji leku ze skórą dziecka należy jak najszybciej umyć ją wodą z mydłem;
• skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia u dziecka, które mogło przypadkowo zostać narażone na żel zawierający estradiol, objawów i symptomów, takich jak powiększenie piersi lub inne zmiany płciowe.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie Divigel w czasie ciąży lub karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka zajadnie w czasie terapii, leczenie Divigelem należy natychmiast przerwać.

Według wyników większości badań epidemiologicznych przypadkowe stosowanie estrogenów w czasie ciąży nie wykazuje działania teratogennego ani fetotoksycznego.

Sposób wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów silnikowych lub innych maszyn.

Lek nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów silnikowych lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Divigel to żel do stosowania przezskórnie, przeznaczony do długoterminowego lub cyklicznego leczenia. Typowa dawka początkowa to 1 g żelu dziennie, co odpowiada 1 mg estradiolu. Długość stosowania i dawki dobiera lekarz indywidualnie dla każdej pacjentki (w zależności od stanu klinicznego); po 2–3 cyklach dawkę można dostosować: od 0,5 g do 1,5 g żelu dziennie, co odpowiada 0,5–1,5 mg estradiolu dziennie.

U pacjentek z zachowaną macicą Divigel należy łączyć z terapią progestagenami w cyklu miesięcznym, stosując np. acetat medroksyprogesteronu, noretynodron, acetat noretynodronu lub dydrogesteron przez co najmniej 12–14 dni.

Progestageny nie są zalecane kobietom, które przeszły histerektomię, o ile nie stwierdzono endometriozy.

Pacjentki, które wcześniej nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) lub przechodzą na Divigel po długotrwałym leczeniu kombinowanym, mogą rozpocząć terapię Divigelem w dowolnym dniu. Pacjentki przechodzące na Divigel z bezprzerwnej hormonalnej terapii zastępczej mogą rozpocząć leczenie Divigelem bezpośrednio po zakończeniu ostatniego cyklu leczenia.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych należy stosować najniższą skuteczną dawkę, a długość terapii powinna być jak najkrótsza.

Jeśli pacjentka zapomni nałożyć żelu w odpowiednim czasie, należy kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami od następnego dnia.

Przy nieregularnym stosowaniu leku mogą wystąpić krwawienia przypominające miesiączkę.

Sposób stosowania.

Divigel należy nakładać na czystą, suchą skórę.

Dawkę Divigelu stosuje się raz dziennie na skórę ud lub dolnej części tułowia, regularnie zmieniając miejsce aplikacji. Powierzchnia aplikacji powinna mieć wielkość 1–2 dłoni. Divigelu nie należy nakładać na gruczoły piersiowe, twarz, narządy płciowe ani obszary skóry podrażnionej. Po nałożeniu leku należy odczekać kilka minut, aż żel wyschnie. Miejsca aplikacji nie należy myć przez godzinę po nałożeniu. Należy unikać przypadkowego dostania się Divigelu do oczu. Ręce należy natychmiast umyć po nałożeniu żelu.

Pacjentki należy poinformować, że dzieci nie powinny mieć kontaktu z obszarem ciała, na który nałożono żel zawierający estradiol (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dzieci. Leku nie stosuje się u dzieci.

Przedawkowanie.

Badania ostrej toksyczności nie wskazują na ryzyko ostrych działań niepożądanych po zastosowaniu dawki wielokrotnie przekraczającej zalecaną.

U niektórych kobiet może wystąpić nudności, ból głowy, wymioty, krwawienie odstawowe.

Zgodnie z kilkoma doniesieniami, u dzieci, które przyjęły doustne środki antykoncepcyjne o wysokiej dawce estrogenów, nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych.

Leczenie objawowe.

Przy stosowaniu przezskórnej formy przedawkowanie estradiolu jest mało prawdopodobne. Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie objawowe. Żel należy spłukać.

Efekty uboczne.

W pierwszych kilku miesiącach leczenia możliwe są krwawienia przebijające i wydzieliny krwiste, wrażliwość lub zwiększenie piersi. Objawy te są zazwyczaj przejściowe i zanikają w trakcie leczenia.

Dane podane poniżej pochodzą z badań klinicznych oraz okresu po rejestracji. Reakcje niepożądane mogą wystąpić u około 76 % pacjentów. Reakcjami niepożądanymi zanotowanymi u ponad 10 % pacjentów podczas badań klinicznych były reakcje w miejscu aplikacji oraz ból piersi.

Częstość występowania reakcji niepożądanych sklasyfikowano następująco: często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Reakcje niepożądane występujące przy stosowaniu estradiolu drogą transdermalną.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy).

Rzadko: łagodne guzy piersi i endometrium.

Częstość nieznana: mięsień.

Zaburzenia układu odpornościowego.

Rzadko: reakcje nadwrażliwości.

Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania.

Często: obrzęk, przyrost masy ciała, spadek masy ciała.

Rzadko: podwyższony apetyt.

Częstość nieznana: hipercholesterolemia¹.

Zaburzenia psychiczne.

Często: depresja, pobudzenie nerwowe, senność.

Rzadko: zmiany libidum i nastroju, niepokój, bezsenność, apatia, niestabilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji uwagi.

Częstość nieznana: euforia¹, pobudzenie¹.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy, zawroty głowy.

Rzadko: migrena, parestezje.

Częstość nieznana: drżenie¹.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Bardzo rzadko: nietolerancja soczewek kontaktowych.

Częstość nieznana: suchość oczu¹.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Często: uderzenia gorąca.

Rzadko: przyspieszone tętno.

Bardzo rzadko: podwyższone ciśnienie krwi, zatorowość żylna (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy), zatorowość płucna².

Częstość nieznana: zaburzenia krążenia mózgowego, powierzchowny zapalenie żył¹, purpura¹.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Częstość nieznana: duszność¹, katar¹.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności, wymioty, bóle brzucha, wzdęcia.

Rzadko: zaparcia.

Częstość nieznana: ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja¹, biegunka¹, objawy rektalne¹.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Bardzo rzadko: zaburzenia funkcji wątroby i odpływu żółci.

Częstość nieznana: żółtaczka cholesteryczna.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Rzadko: trądzik, łysienie, suchość skóry, rumień węzłowy, pokrzywka.

Bardzo rzadko: wysypka.

Częstość nieznana: kontaktowe zapalenie skóry, egzema, zmiany płytki paznokcia¹, zmiany węzłowe skóry¹, hirsutyzm¹.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: objawy stawowe, skurcze mięśni.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego.

Rzadko: zwiększenie częstotliwości parcień i oddawania moczu.

Częstość nieznana: nietrzymanie moczu¹, zapalenie pęcherza¹, odbarwienie moczu¹, hematuria¹.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i piersi.

Często: wrażliwość/ból/napięcie piersi, krwawienia przebijające lub wydzieliny krwiste, wydzieliny pochwy, objawy pochwy/warg sromowych, zaburzenia menstruacyjne.

Rzadko: zwiększenie piersi, podwyższona wrażliwość piersi, hiperplazja endometrium.

Bardzo rzadko: bolesne miesiączkowanie, zespół przedmiesiączkowy.

Częstość nieznana: objawy macicy¹.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu aplikacji.

Często: podrażnienie, swędzenie w miejscu aplikacji, ból, hiperhidroza.

Rzadko: zmęczenie.

Częstość nieznana: odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy¹, osłabienie¹, hipertermia¹, objawy grypopodobne¹, niedobór samopoczucia¹.

¹Pojedyncze doniesienia. Ze względu na niewielką liczbę osób uczestniczących w badaniach (n = 611), na podstawie uzyskanych wyników nie można zakwalifikować tych reakcji niepożądanych jako rzadkich lub bardzo rzadkich.

² Zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Inne reakcje niepożądane występujące przy skojarzonej terapii estrogenem i progestagenem:

Zależne od estrogenów nowotwory łagodne i złośliwe, np. raka endometrium.

Rozwój zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.

Zaburzenia funkcji pęcherzyka żółciowego.

Pojedyncze przypadki chloazy, wielopostaciowej rumieniowca.

Rozwój demencji po 65. roku życia (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ryzyko rozwoju raka piersi.

Ryzyko rozwoju raka piersi wzrasta u kobiet stosujących kombinację estrogenów i progestagenów przez ponad pięć lat. Ryzyko jest znacznie mniejsze u kobiet stosujących monoterapię estrogenową niż u tych, które stosują kombinację estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości leczenia (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ryzyko rozwoju raka endometrium.

Pacjentki z zachowanym macicą w okresie menopauzy.

Ryzyko rozwoju raka endometrium u kobiet z zachowanym macicą, które nie stosują HRT, wynosi 5 : 1000.

Monoterapia estrogenami nie jest zalecana w HRT u kobiet z zachowanym macicą, ponieważ zwiększa ryzyko raka endometrium (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgodnie z danymi epidemiologicznymi, wzrost ryzyka rozwoju raka endometrium zależy od długości trwania monoterapii estrogenami i dawki estrogenów i wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do terapii estrogenami przez co najmniej 12 dni w każdym cyklu zapobiega zwiększeniu tego ryzyka.

Zgodnie z badaniami MWS („Badanie Miliona Kobiet”), stosowanie skojarzonego HRT (cyklicznego lub ciągłego) przez 5 lat nie zwiększa ryzyka rozwoju raka endometrium [(względne ryzyko 1,0 (95 % CI 0,8–1,2))].

Ryzyko rozwoju raka jajników.

Stosowanie HRT w monoterapii lub w połączeniu z progestagenami wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka rozwoju raka jajników.

Zgodnie z badaniami, w ciągu 5 lat HRT u kobiet w wieku od 50 do 54 lat zanotowano około 1 przypadek raka jajników na 2000 pacjentek stosujących HRT oraz 2 przypadki raka jajników na 2000 pacjentek nie stosujących HRT.

Ryzyko rozwoju zatorowości żylnych.

HRT wiąże się z 1,3–3-krotnym wzrostem ryzyka rozwoju zakrzepicy żylnych, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Rozwój choroby jest najbardziej prawdopodobny w pierwszym roku HRT.

Ryzyko rozwoju choroby wieńcowej.

Ryzyko rozwoju choroby wieńcowej nieco wzrasta u pacjentek powyżej 60. roku życia stosujących HRT.

Ryzyko rozwoju udaru niedokrwiennego.

Względne ryzyko udaru niedokrwiennego wzrasta 1,5-krotnie u pacjentek stosujących zarówno monoterapię estrogenami, jak i skojarzoną terapię estrogen-progestagen. Ryzyko udaru krwotocznego podczas HRT nie wzrasta.

Względne ryzyko nie zależy od wieku ani długości leczenia, jednak ryzyko absolutne oczywiście zależy od wieku, dlatego ogólne ryzyko rozwoju udaru z wiekiem wzrasta u pacjentek stosujących HRT (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż +25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 0,5 g lub 1 g żelu w saszetkach; po 28 saszetek w tece kartonowej.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent. Orion Corporation.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.