Divigel

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale DIVIGEL (DIVIGEL)

Composizione:

sostanza attiva: estradiolo;

1 bustina contiene estradiolo emiidrato equivalente a 0,5 mg o 1 mg di estradiolo;

sostanze eccipienti: carbomer 974P, trietanolamina, propilenglicole, etanolo 96%, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Gel.

Principali proprietà fisico-chimiche: gel omogeneo opalescente.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati semplici di estrogeni naturali e semisintetici. Estradiolo. Codice ATC G03C A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il valerato di estradiolo, un derivato sintetico dell'17β-estradiolo, è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno umano. Compensa i livelli ridotti di estrogeni nelle donne in menopausa, alleviando così i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea che si verifica durante il periodo menopausale o dopo ovariectomia.

L'applicazione transdermica di estradiolo in associazione con l'acetato di medrossiprogesterone determina una riduzione del colesterolo totale senza modificare i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità. L'efficacia di Divigel nel correggere la riduzione della densità minerale ossea nel periodo postmenopausale è paragonabile a quella dei farmaci estrogenici per via orale.

Farmacocinetica.

Divigel è un gel di estradiolo su base alcolica.

Quando il gel viene applicato sulla pelle, l'alcol evapora rapidamente e l'estradiolo penetra attraverso la cute entrando nel circolo ematico. L'applicazione del farmaco su una superficie di 200–400 cm² (dimensione di uno o due palmi) non influenza la quantità di estradiolo assorbito. Tuttavia, se il farmaco viene applicato su una superficie più ampia, il grado di assorbimento si riduce significativamente. Una certa quantità di estradiolo viene trattenuta nel tessuto sottocutaneo, da cui penetra gradualmente nel circolo sistemico. L'applicazione transdermica consente di evitare la prima passaggio metabolico epatico. Per questo motivo, le fluttuazioni della concentrazione plasmatica di estrogeno con l'uso di Divigel sono molto meno marcate rispetto a quelle osservate con gli estrogeni per via orale.

Con l'applicazione transdermica di Divigel, le concentrazioni plasmatiche di estradiolo sono state le seguenti:

Durante il trattamento con il medicinale, il rapporto estradiolo/estrona si mantiene a un livello di 0,4-0,7, mentre con l'assunzione orale di estrogeni tale rapporto di solito scende a valori inferiori a 0,2. L'indice di biodisponibilità stabile è dell'82% rispetto a una dose orale equivalente di valerato di estradiolo.

Il metabolismo e l'escrezione di Divigel dopo applicazione transdermica sono analoghi a quelli degli estrogeni naturali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sintomi associati alla carenza di estrogeni durante la menopausa naturale o indotta.

Per la prevenzione dell'osteoporosi post-menopausale con alto rischio di frattura, quando altri farmaci per la prevenzione dell'osteoporosi sono controindicati o non adatti.

Controindicazioni.

Cancro al seno (diagnosticato, sospetto o in anamnesi).

Tumori maligni dipendenti dagli estrogeni diagnosticati o sospetti (ad esempio, cancro dell'endometrio).

Emorragie vaginali di etiologia sconosciuta.

Iperplasia dell'endometrio non trattata.

Malattie tromboemboliche venose, anche in anamnesi (trombosi venosa profonda - TVP, embolia polmonare).

Accertata ipercoagulabilità (ad esempio, carenza di proteina C, proteina S o antitrombina).

Tromboembolia arteriosa acuta, anche in anamnesi (ad esempio, angina pectoris, infarto miocardico).

Patologie epatiche acute, anche in anamnesi (finché non si normalizzano i parametri di laboratorio della funzionalità epatica).

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Porfiria.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'uso concomitante di farmaci induttori degli enzimi epatici, in particolare del citocromo P450, può accelerare il metabolismo dell'estradolo. Queste sostanze includono farmaci anticonvulsivanti (ad esempio, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e farmaci antimicrobici (ad esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir e nelfinavir, sebbene siano potenti inibitori, mostrano, al contrario, un effetto induttore quando somministrati contemporaneamente a ormoni steroidei.

Prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo degli estrogeni. Un aumento clinicamente significativo del metabolismo degli estrogeni può causare una riduzione dell'efficacia di questi ormoni e provocare alterazioni del ciclo delle emorragie mestruali.

Un aumento clinicamente rilevante del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare a una riduzione dell'effetto terapeutico e a modifiche del carattere delle emorragie vaginali.

Caratteristiche di impiego.

L'esperienza con la terapia ormonale sostitutiva (TOS) nel trattamento di donne di età pari o superiore a 65 anni è limitata.

La TOS deve essere utilizzata solo in presenza di sintomi postmenopausici che influiscono negativamente sulla qualità della vita.

Il rapporto rischio/beneficio della terapia deve essere attentamente valutato (almeno annualmente).

La TOS può essere proseguita finché i benefici superano i rischi.

Le informazioni sugli effetti avversi associati alla terapia ormonale sostitutiva in caso di menopausa precoce sono limitate. A causa del basso rischio assoluto di reazioni avverse nelle donne giovani, il rapporto rischio/beneficio in queste pazienti può essere più favorevole rispetto alle donne di età avanzata.

Controlli.

Prima dell'inizio o della ripresa della terapia ormonale sostitutiva (TOS), il medico deve raccogliere un'anamnesi completa personale e familiare della paziente e deve effettuare un esame medico (inclusi organi pelvici e ghiandole mammarie) al fine di identificare eventuali controindicazioni e adottare le necessarie precauzioni nell'assunzione del farmaco.

Durante il trattamento, si raccomandano controlli periodici. Frequenza e tipo di esami devono essere determinati singolarmente per ogni paziente. Le donne devono essere informate sui cambiamenti nelle ghiandole mammarie che devono essere segnalati al medico. Gli esami, compresa la mammografia, devono essere effettuati secondo le linee guida stabilite e adattati alle esigenze cliniche individuali di ogni paziente.

Condizioni che richiedono controllo.

Se una delle condizioni elencate di seguito è presente, è stata presente in precedenza e/o si è aggravata durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, la paziente deve essere tenuta sotto stretta sorveglianza medica. Queste condizioni possono in alcuni casi recidivare o aggravarsi durante il trattamento con Divigel: mioma (fibromioma) uterino o endometriosi, malattie tromboemboliche se presenti in passato o con rischio di insorgenza, fattori di rischio per tumori dipendenti dagli estrogeni (ad esempio, familiarità di primo grado per carcinoma mammario), ipertensione arteriosa, malattie epatiche (ad esempio, adenoma epatico), diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare, calcolosi biliare, emicrania o cefalea intensa, lupus eritematoso sistemico, iperplasia endometriale in anamnesi, epilessia, asma, otosclerosi, angioedema ereditario di Quincke.

Motivi di interruzione immediata della terapia.

La terapia deve essere interrotta se vengono riscontrate controindicazioni o se insorgono le seguenti condizioni: ittero o peggioramento della funzionalità epatica, marcato aumento della pressione arteriosa, nuovi episodi di cefalea emicranica, gravidanza.

Iperplasia e carcinoma endometriale.

Il rischio di iperplasia endometriale e di cancro aumenta se le pazienti con utero integro vengono trattate solo con estrogeni per un periodo prolungato. Sono stati riportati un aumento del rischio di cancro all'endometrio da 2 a 12 volte, in base alla durata del trattamento e alla dose di estrogeni, nei pazienti che assumevano estrogeni rispetto a quelli che non li assumevano.

Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

Nelle donne con utero integro, una terapia combinata continua con estrogeni e progestinici o un'aggiunta ciclica di progestinici, per almeno 12 giorni al mese o per 28 giorni, previene il rischio associato all'aumento degli estrogeni.

Durante il primo mese di trattamento possono verificarsi sanguinamenti da rottura e secrezioni ematiche. Se sanguinamenti o secrezioni ematiche si manifestano dopo un certo periodo dall'inizio del trattamento o persistono dopo l'interruzione della terapia, le cause devono essere indagate. Se necessario, deve essere effettuata una biopsia dell'endometrio per escludere una trasformazione maligna delle cellule.

Il trattamento con estrogeni senza aggiunta di progestinici può portare a modificazioni precancerose o maligne nei focolai di endometriosi. Pertanto, si deve considerare l'opportunità di aggiungere un progestinico durante la terapia con estrogeni per le pazienti sottoposte a isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di focolai di endometriosi documentati.

Carcinoma mammario.

Il rischio di sviluppare carcinoma mammario aumenta sia nelle pazienti che assumono una combinazione di estrogeni e progestinici, sia in quelle che assumono solo estrogeni.

Terapia combinata estrogeno-progestinica.

Studi randomizzati, controllati con placebo ed epidemiologici hanno dimostrato che l'uso di una combinazione di estrogeni e progestinici nella terapia ormonale sostitutiva aumenta il rischio di sviluppare carcinoma mammario. L'effetto si manifesta dopo circa 3 anni.

Monoterapia con estrogeni.

Nelle donne sottoposte a isterectomia, l'uso di estrogeni nella terapia ormonale sostitutiva non comporta un aumento del rischio di insorgenza di carcinoma mammario.

Altri studi osservazionali mostrano un lieve aumento del rischio di sviluppare carcinoma mammario, ma questo aumento è molto inferiore rispetto a quello osservato con l'uso di una combinazione estrogeno-progestinica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Un aumento evidente del rischio di malattie tumorali si verifica con un trattamento prolungato con estrogeni. Tuttavia, il rischio ritorna al livello iniziale entro alcuni (non più di cinque) anni dall'interruzione del trattamento.

La TOS, in particolare le combinazioni estrogeno-progestiniche, aumenta la densità del tessuto mammario, il che può compromettere la diagnosi radiologica del carcinoma mammario.

Carcinoma ovarico.

Il carcinoma ovarico è molto meno frequente rispetto al carcinoma mammario. Un uso prolungato (almeno 5-10 anni) della TOS a base di estrogeni è stato associato a un lieve aumento del rischio di sviluppare carcinoma ovarico. Secondo alcuni studi, un uso prolungato della TOS combinata potrebbe essere associato a un rischio analogo o addirittura inferiore (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa.

La TOS è associata a un aumento da 1,3 a 3 volte del rischio di tromboembolia venosa, ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La malattia è più probabile nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nelle pazienti con predisposizione alla trombosi, il rischio di tromboembolia venosa è significativo. Poiché la TOS può aumentarlo, è controindicata in queste pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

I fattori di rischio generali per lo sviluppo di tromboembolia venosa includono l'assunzione di estrogeni, l'età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-partum, lupus eritematoso sistemico e cancro. Non è stato raggiunto un consenso riguardo al possibile ruolo delle vene varicose nello sviluppo di tromboembolia venosa.

Per tutti i pazienti sottoposti a interventi chirurgici, si deve valutare la necessità di misure profilattiche specifiche per prevenire la tromboembolia postoperatoria. Se una paziente deve essere immobilizzata per un periodo prolungato dopo un intervento programmato, si raccomanda di interrompere la terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento non deve essere ripreso fino al ripristino di un'adeguata attività motoria.

Se parenti di primo grado della donna hanno avuto tromboembolia venosa in giovane età, si deve considerare l'opportunità di effettuare uno screening per trombofilia. Prima di ciò, la donna deve essere informata che tale esame ha un valore informativo limitato (identifica solo una parte dei disturbi che possono portare a trombofilia). Se viene riscontrata una maggiore predisposizione alla formazione di trombi, se sono noti casi di trombosi in famiglia o se il disturbo riscontrato è grave (ad esempio, deficit di antitrombina, proteina S e/o C o una combinazione di questi stati), la TOS è controindicata.

Se la paziente assume anticoagulanti da lungo tempo, si devono attentamente valutare i vantaggi e i rischi della terapia ormonale sostitutiva.

Il trattamento deve essere interrotto se si sviluppa tromboembolia venosa all'inizio della terapia. La paziente deve essere informata sui sintomi di tromboembolia a cui deve rivolgersi immediatamente al medico (ad esempio, gonfiore doloroso alla gamba, dolore improvviso al torace, difficoltà respiratorie).

Malattia coronarica.

Negli studi randomizzati controllati non è stato riscontrato un effetto protettivo della terapia ormonale sostitutiva con combinazione estrogeno-progestinica o con monoterapia a base di estrogeni nelle donne con malattia coronarica o in altre donne.

Terapia combinata estrogeno-progestinica.

Il rischio relativo di sviluppare malattia coronarica aumenta leggermente con l'uso della terapia combinata estrogeno-progestinica. Il rischio assoluto dipende dall'età. Il numero di casi di malattia coronarica derivanti dalla terapia combinata estrogeno-progestinica in donne sane vicine alla menopausa è molto basso, ma aumenta con l'età.

Monoterapia con estrogeni.

Gli studi randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne dopo isterectomia che assumevano solo estrogeni.

Ictus ischemico.

La terapia combinata estrogeno-progestinica e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento di 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l'età o dopo la menopausa. Poiché il rischio di ictus dipende fortemente dall'età, nelle donne trattate con TOS il rischio generale di ictus aumenta con l'età (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Altre caratteristiche.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, le pazienti con alterata funzionalità cardiaca o renale devono essere tenute sotto stretto controllo.

Si deve osservare con attenzione le pazienti con ipertrigliceridemia sottoposte a TOS. Sono stati riportati alcuni casi di marcato aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi con l'uso di estrogeni in queste pazienti, che può portare allo sviluppo di pancreatite.

Gli estrogeni aumentano il livello di globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), portando a un aumento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei misurati tramite iodio legato alle proteine, concentrazione di T4 (metodo cromatografico o radioimmunologico) o concentrazione di T3 (metodo radioimmunologico). L'aumento del livello di T3 è ridotto, riflettendo l'aumento del livello di TBG; le concentrazioni di T4 e T3 liberi cambiano.

Possono aumentare le concentrazioni nel siero di altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando a un aumento della concentrazione circolante di corticosteroidi e ormoni steroidei sessuali rispettivamente. Le concentrazioni di ormone libero o biologicamente attivo rimangono invariate. Possono aumentare anche le concentrazioni di altre proteine plasmatiche (substrato dell'angiotensina/renina, alfa-1-tripsina, ceruloplasmina).

Raramente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma durante la gravidanza. Le donne con predisposizione al cloasma devono limitare al minimo l'esposizione alla luce solare o alle radiazioni ultraviolette durante la TOS.

La TOS non migliora le funzioni cognitive. Esistono diverse evidenze che indicano un aumento del rischio di demenza nelle donne di età pari o superiore a 65 anni all'inizio e durante il trattamento con estrogeni.

Divigel contiene propilenglicole, che può causare irritazione cutanea.

Divigel non è un contraccettivo; pertanto, devono essere utilizzati adeguati metodi contraccettivi.

Potenziale esposizione all'estradolo nei bambini

Il gel contenente estradiolo può accidentalmente entrare nell'organismo di un bambino attraverso il contatto con l'area cutanea su cui è stato applicato.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di aumento delle mammelle in ragazze prepuberi, maturazione sessuale precoce e ginecomastia in ragazzi prepuberi a seguito di esposizione accidentale al gel contenente estradiolo.
Nella maggior parte dei casi, la situazione si è normalizzata dopo l'interruzione dell'esposizione all'estradolo.

I pazienti devono essere istruiti sulla necessità di:

• evitare il contatto di altre persone, specialmente bambini, con le aree cutanee esposte e, se necessario, coprire l'area di applicazione con vestiti. In caso di contatto tra l'area di applicazione del farmaco e la pelle di un bambino, la pelle deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone;
• consultare un medico se un bambino, potenzialmente esposto al gel contenente estradiolo, manifesta segni e sintomi come aumento delle mammelle o altri cambiamenti sessuali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di Divigel durante la gravidanza o l'allattamento al seno non è indicato. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante la terapia, il trattamento con Divigel deve essere immediatamente interrotto.

Secondo i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici, l'assunzione accidentale di estrogeni durante la gravidanza non ha effetti teratogeni o fetotossici.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale non influenza la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Divigel è un gel per applicazione transdermica indicato per un trattamento a lungo termine o ciclico. La dose abituale iniziale è di 1 g di gel al giorno, corrispondente a 1 mg di estradiolo. La durata del trattamento e le dosi sono stabilite dal medico in base alle caratteristiche individuali della paziente (a seconda delle condizioni cliniche); dopo 2-3 cicli, la dose può essere aggiustata da 0,5 g a 1,5 g di gel al giorno, corrispondenti a 0,5–1,5 mg di estradiolo al giorno.

Per le pazienti con utero integro, Divigel deve essere associato a una terapia con progestinici con un intervallo di 1 mese, ad esempio acetato di medrossiprogesterone, noretindrone, acetato di noretindrone o didrogesterone, per almeno 12–14 giorni.

I progestinici non sono raccomandati per le donne sottoposte a isterectomia, a meno che non sia stato diagnosticato endometriosi.

Le pazienti che non hanno precedentemente assunto terapia ormonale sostitutiva (HRT) o che passano a Divigel dopo un trattamento combinato prolungato, possono iniziare il trattamento con Divigel in qualsiasi giorno. Le pazienti che passano a Divigel da una terapia ormonale sostitutiva continua possono iniziare il trattamento con Divigel immediatamente dopo l’ultimo ciclo terapeutico.

Nel trattamento dei sintomi post-menopausali, si deve utilizzare la dose più bassa efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Se la paziente dimentica di applicare il gel in tempo, deve continuare il trattamento come di consueto il giorno successivo.

L’applicazione irregolare del medicinale può causare sanguinamenti uterini simili a mestruazioni.

Modalità di somministrazione.

Divigel deve essere applicato sulla cute pulita e asciutta.

La dose di Divigel deve essere applicata una volta al giorno sulla pelle delle cosce o della parte inferiore del tronco, cambiando regolarmente l’area di applicazione. L’area di applicazione deve essere grande all’incirca da 1 a 2 palmi. Divigel non deve essere applicato sulle mammelle, sul viso, sui genitali né su aree di cute irritata. Dopo l’applicazione, attendere alcuni minuti affinché il gel si asciughi completamente. L’area trattata non deve essere lavata per almeno un’ora. È necessario evitare il contatto accidentale di Divigel con gli occhi. Le mani devono essere lavate immediatamente dopo l’applicazione del gel.

I pazienti devono essere informati che i bambini non devono entrare in contatto con l’area del corpo su cui è stato applicato il gel contenente estradiolo (vedere la sezione «Speciali avvertenze nell’uso»).

Popolazione pediatrica. Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

Gli studi sulla tossicità acuta non indicano rischi di reazioni avverse acute dopo somministrazione di dosi molteplici rispetto a quelle raccomandate.

In alcune donne possono manifestarsi nausea, cefalea, vomito e sanguinamento da sospensione.

Secondo alcune segnalazioni, non sono stati osservati effetti collaterali gravi nei bambini che hanno assunto contraccettivi orali contenenti alte dosi di estrogeni.

Il trattamento è sintomatico.

Nell’applicazione transdermica, lo svradosaggio di estradiolo è improbabile. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico. Il gel deve essere rimosso lavando la zona interessata.

Effetti indesiderati.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti da breakthrough e secrezioni ematiche, sensibilità o aumento del seno. Tali sintomi sono generalmente transitori e tendono a scomparire durante il trattamento.

I dati riportati di seguito sono stati ottenuti durante studi clinici e nel periodo post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati possono manifestarsi in circa il 76% dei pazienti. Gli effetti indesiderati osservati in più del 10% dei pazienti durante gli studi clinici sono stati reazioni nel sito di applicazione e dolore al seno.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati osservati con l’applicazione transdermica di estradiolo.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi).

Non comune: tumori benigni del seno e dell’endometrio.

Frequenza non nota: mioma.

Disturbi del sistema immunitario.

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Frequenza non nota: peggioramento dell’angioedema ereditario.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: edema, aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo.

Non comune: aumento dell’appetito.

Frequenza non nota: ipercolesterolemia¹.

Disturbi psichici.

Comune: depressione, nervosismo, sonnolenza.

Non comune: alterazioni del libido e dell’umore, ansia, insonnia, apatia, labilità emotiva, difficoltà di concentrazione.

Frequenza non nota: euforia¹, eccitazione¹.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune: cefalea, capogiri.

Non comune: emicrania, parestesie.

Frequenza non nota: tremore¹.

Disturbi della vista.

Non comune: disturbi visivi.

Raro: intolleranza alle lenti a contatto.

Frequenza non nota: secchezza oculare¹.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare.

Comune: vampate di calore.

Non comune: palpitazioni.

Raro: aumento della pressione arteriosa, tromboembolia venosa (ad esempio trombosi venosa profonda degli arti inferiori o trombosi venosa pelvica), embolia polmonare².

Frequenza non nota: alterazioni della circolazione cerebrale, flebite superficiale¹, porpora¹.

Disturbi del sistema respiratorio, toracici e mediastinici.

Frequenza non nota: dispnea¹, rinite¹.

Disturbi gastrointestinali.

Comune: nausea, vomito, coliche addominali, meteorismo.

Non comune: stitichezza.

Frequenza non nota: dolore addominale, distensione addominale, dispepsia¹, diarrea¹, sintomi rettali¹.

Disturbi del sistema epatobiliare.

Raro: alterazioni della funzionalità epatica e del flusso biliare.

Frequenza non nota: ittero colestatico.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non comune: acne, alopecia, secchezza cutanea, eritema nodoso, orticaria.

Raro: eruzioni cutanee.

Frequenza non nota: dermatite da contatto, eczema, alterazioni dell’unghia¹, lesioni cutanee nodulari¹, irsutismo¹.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non comune: sintomi articolari, crampi muscolari.

Disturbi renali e urinari.

Non comune: aumento della frequenza degli stimoli urinari e della minzione.

Frequenza non nota: incontinenza urinaria¹, cistite¹, alterazione del colore delle urine¹, ematuria¹.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Comune: sensibilità/dolore/tensione al seno, sanguinamenti da breakthrough o secrezioni ematiche, secrezioni vaginali, sintomi vulvari/vaginali, disturbi mestruali.

Non comune: aumento delle ghiandole mammarie, ipersensibilità delle ghiandole mammarie, iperplasia endometriale.

Raro: dolori mestruali, sindrome premestruale.

Frequenza non nota: sintomi uterini¹.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: irritazione, prurito nel sito di applicazione, dolore, iperidrosi.

Non comune: affaticamento.

Frequenza non nota: alterazioni degli esami di laboratorio¹, astenia¹, ipertermia¹, sintomi influenzali¹, malessere¹.

¹Segnalazioni isolate. Considerando il numero limitato di persone coinvolte negli studi (n = 611), sulla base dei risultati ottenuti non è possibile classificare tali effetti indesiderati come non comuni o rari.

² Vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali».

Altri effetti indesiderati osservati con la terapia combinata estrogeno-progestinica:

Neoplasie benigne e maligne dipendenti dagli estrogeni, ad esempio cancro dell’endometrio.

Sviluppo di infarto miocardico e ictus.

Disturbi della funzionalità della cistifellea.

Casi isolati di cloasma, eritema multiforme.

Sviluppo di demenza dopo i 65 anni (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Rischio di sviluppare cancro al seno.

Il rischio di sviluppare cancro al seno aumenta nelle donne che hanno assunto una combinazione di estrogeno e progestinico per più di cinque anni. Tale rischio è significativamente inferiore nelle donne trattate con terapia estrogenica monoterapica rispetto a quelle trattate con terapia combinata estrogeno-progestinica. Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Rischio di sviluppare cancro all’endometrio.

Pazienti in post-menopausa con utero integro.

Il rischio di sviluppare cancro all’endometrio nelle donne con utero integro che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT) è di 5 su 1000.

La monoterapia con estrogeni non è raccomandata per l’HRT nelle donne con utero integro poiché aumenta il rischio di cancro all’endometrio (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Secondo studi epidemiologici, l’aumento del rischio di cancro all’endometrio dipende dalla durata della monoterapia con estrogeni e dalla dose di estrogeno, e varia da 5 a 55 casi aggiuntivi ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

L’aggiunta di un progestinico alla terapia con estrogeni per almeno 12 giorni ogni ciclo previene tale aumento di rischio.

Secondo lo studio MWS (Million Women Study), l’uso di HRT combinata (ciclica o continua) per 5 anni non aumenta il rischio di sviluppare cancro all’endometrio [(rischio relativo 1,0 (intervallo di confidenza 95% 0,8–1,2))].

Rischio di sviluppare cancro ovarico.

L’uso di HRT, sia in monoterapia che in combinazione con progestinici, è associato a un lieve aumento del rischio di sviluppare cancro ovarico.

Secondo studi, su 5 anni di HRT, si osserva circa 1 caso di cancro ovarico ogni 2000 pazienti trattate con HRT e 2 casi ogni 2000 pazienti non trattate con HRT.

Rischio di sviluppare tromboembolia venosa.

L’HRT è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare) da 1,3 a 3 volte. Il rischio è maggiore durante il primo anno di HRT.

Rischio di sviluppare malattia coronarica.

Il rischio di sviluppare malattia coronarica aumenta leggermente nelle pazienti di età superiore ai 60 anni che assumono HRT.

Rischio di sviluppare ictus ischemico.

Il rischio relativo di ictus ischemico aumenta di 1,5 volte nelle pazienti che assumono sia monoterapia con estrogeni che terapia combinata estrogeno-progestinica. Il rischio di ictus emorragico durante l’HRT non aumenta.

Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata del trattamento, ma il rischio assoluto dipende chiaramente dall’età, pertanto il rischio complessivo di ictus aumenta con l’età nelle pazienti in trattamento con HRT (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a +25 °C, in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 0,5 g o 1 g di gel in bustine; 28 bustine in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e luogo di attività.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.